可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)：機(jī)理、應(yīng)用與展望一、引言1.1研究背景與意義在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，氟原子獨(dú)特的性質(zhì)使其在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等多個領(lǐng)域扮演著舉足輕重的角色。將氟原子引入藥物分子中，往往能顯著改變藥物的理化性質(zhì)和生物活性。由于氟原子的電負(fù)性極高，僅次于氧原子，其原子半徑與氫原子相近，這使得含氟藥物具有獨(dú)特的性質(zhì)。例如，碳-氟鍵是有機(jī)化學(xué)中已知最強(qiáng)的化學(xué)鍵之一，它不僅鍵長短，而且高度極化，這使得含氟藥物具有更好的代謝穩(wěn)定性，能夠抵抗體內(nèi)各種酶的降解，延長藥物在體內(nèi)的作用時間。氟原子的引入還能增強(qiáng)藥物分子的脂溶性，使其更容易穿透生物膜，提高藥物的生物利用度。氟原子對藥物分子的pKa值也有顯著影響，進(jìn)而調(diào)節(jié)藥物分子在不同生理環(huán)境下的解離狀態(tài)，影響藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。在眾多含氟基團(tuán)中，二氟甲基（-CF?H）由于其特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，近年來在藥物研發(fā)中受到了越來越多的關(guān)注。二氟甲基可以被視為羥基（-OH）和巰基（-SH）的生物電子等排體，在藥物分子中引入二氟甲基，能夠在不顯著改變分子立體構(gòu)型的前提下，極大地改變分子的電子性質(zhì)，從而賦予藥物獨(dú)特的生物活性。許多含有二氟甲基的藥物分子展現(xiàn)出了優(yōu)異的生物活性和選擇性，在治療多種疾病方面具有巨大的潛力。在抗腫瘤藥物研發(fā)中，部分含有二氟甲基的化合物能夠更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，且對正常細(xì)胞的毒性較低；在抗病毒藥物領(lǐng)域，一些含二氟甲基的藥物對特定病毒具有更強(qiáng)的抑制作用，能更有效地治療病毒感染性疾病。因此，開發(fā)高效、綠色的二氟甲基化反應(yīng)方法，對于藥物研發(fā)以及有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展都具有極其重要的意義。傳統(tǒng)的二氟甲基化反應(yīng)往往存在一些局限性，如需要使用昂貴且有毒的過渡金屬催化劑、反應(yīng)條件苛刻（高溫、高壓等）、反應(yīng)選擇性差以及產(chǎn)生大量環(huán)境不友好的副產(chǎn)物等。這些問題不僅限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍，還增加了生產(chǎn)成本和環(huán)境負(fù)擔(dān)。隨著綠色化學(xué)理念的深入人心，開發(fā)溫和、高效、環(huán)境友好的合成方法成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?？梢姽庹T導(dǎo)的反應(yīng)作為一種綠色合成策略，近年來得到了廣泛的關(guān)注和研究?？梢姽庾鳛橐环N清潔、可再生的能源，具有能量較低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。在可見光誘導(dǎo)的反應(yīng)中，光催化劑吸收可見光后被激發(fā)到激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的光催化劑可以通過單電子轉(zhuǎn)移、能量轉(zhuǎn)移或氫原子轉(zhuǎn)移等過程，引發(fā)各種化學(xué)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子的官能團(tuán)化。將可見光誘導(dǎo)的策略應(yīng)用于二氟甲基化反應(yīng)，有望克服傳統(tǒng)方法的缺點(diǎn)，為二氟甲基化反應(yīng)提供一種更加綠色、高效的合成途徑。本研究致力于探索可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)，旨在開發(fā)一種新穎、高效且環(huán)境友好的二氟甲基化方法。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化和反應(yīng)機(jī)理的深入研究，期望能夠?qū)崿F(xiàn)多種底物的二氟甲基化，為含二氟甲基化合物的合成提供新的策略和方法，推動相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。同時，本研究也將為進(jìn)一步拓展可見光誘導(dǎo)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用提供理論依據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。1.2可見光誘導(dǎo)反應(yīng)概述可見光誘導(dǎo)反應(yīng)是近年來有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，它利用可見光作為能量來源，激發(fā)光催化劑產(chǎn)生活性物種，進(jìn)而引發(fā)各種化學(xué)反應(yīng)。這種反應(yīng)模式具有諸多獨(dú)特的優(yōu)勢，使其在有機(jī)合成中展現(xiàn)出巨大的潛力。從反應(yīng)原理來看，可見光誘導(dǎo)反應(yīng)的核心是光催化劑對可見光的吸收和能量傳遞。常見的光催化劑包括過渡金屬配合物（如銥、釕配合物）和有機(jī)染料（如羅丹明B、曙紅Y等）。當(dāng)光催化劑吸收可見光后，其電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，形成具有較高能量的激發(fā)態(tài)光催化劑。激發(fā)態(tài)光催化劑具有很強(qiáng)的氧化或還原能力，可以通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）、能量轉(zhuǎn)移（EnT）或氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）等過程，與底物分子發(fā)生相互作用，生成反應(yīng)活性中間體，如自由基、離子等。這些活性中間體進(jìn)一步參與后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)底物分子的官能團(tuán)化、環(huán)化、偶聯(lián)等轉(zhuǎn)化。在可見光誘導(dǎo)的烯烴環(huán)化反應(yīng)中，激發(fā)態(tài)的光催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移過程，將電子轉(zhuǎn)移給烯烴底物，形成烯烴自由基陽離子中間體。該中間體進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，生成環(huán)狀產(chǎn)物。在一些反應(yīng)中，激發(fā)態(tài)光催化劑也可以通過能量轉(zhuǎn)移過程，將能量傳遞給底物分子，使其激發(fā)到激發(fā)態(tài)，進(jìn)而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。在反應(yīng)條件上，可見光誘導(dǎo)反應(yīng)通常在溫和的條件下進(jìn)行，這是其顯著優(yōu)勢之一。與傳統(tǒng)的熱催化反應(yīng)相比，可見光誘導(dǎo)反應(yīng)無需高溫、高壓等苛刻條件，反應(yīng)溫度一般在室溫或接近室溫的范圍內(nèi)。這不僅降低了反應(yīng)的能耗和設(shè)備要求，還減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了反應(yīng)的選擇性和收率。在一些傳統(tǒng)的鹵代芳烴的芳基化反應(yīng)中，需要使用高溫和過量的堿來促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，同時會產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物。而在可見光誘導(dǎo)下，利用合適的光催化劑和反應(yīng)體系，可以在室溫下實(shí)現(xiàn)鹵代芳烴與芳基硼酸的高效芳基化反應(yīng)，反應(yīng)選擇性高，副產(chǎn)物少。從能耗角度分析，可見光作為一種清潔、可再生的能源，取之不盡、用之不竭。在可見光誘導(dǎo)反應(yīng)中，只需消耗少量的光催化劑和底物，就可以利用可見光實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行，大大降低了對傳統(tǒng)化石能源的依賴，符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的理念。這與傳統(tǒng)的有機(jī)合成方法形成鮮明對比，傳統(tǒng)方法往往需要消耗大量的能源來提供反應(yīng)所需的活化能，同時會產(chǎn)生大量的溫室氣體和污染物?？梢姽庹T導(dǎo)反應(yīng)還具有良好的官能團(tuán)兼容性。由于反應(yīng)條件溫和，許多對熱、酸堿敏感的官能團(tuán)在可見光誘導(dǎo)反應(yīng)中能夠得以保留，這為復(fù)雜分子的合成提供了便利。在含有羥基、氨基、羰基等多種官能團(tuán)的底物分子進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)時，傳統(tǒng)的反應(yīng)條件可能會導(dǎo)致這些官能團(tuán)發(fā)生副反應(yīng)，而可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)則可以在不影響其他官能團(tuán)的前提下，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)官能團(tuán)化反應(yīng)。此外，可見光誘導(dǎo)反應(yīng)還具有反應(yīng)速率快、反應(yīng)條件易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)。通過選擇不同的光催化劑、光源波長、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)條件，可以對反應(yīng)的速率、選擇性和產(chǎn)率進(jìn)行精確調(diào)控，滿足不同合成需求。在一些可見光誘導(dǎo)的多步串聯(lián)反應(yīng)中，可以通過控制光照時間和強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)不同反應(yīng)步驟的有序進(jìn)行，高效合成復(fù)雜的有機(jī)分子?？梢姽庹T導(dǎo)反應(yīng)以其獨(dú)特的反應(yīng)原理和諸多優(yōu)勢，為有機(jī)合成化學(xué)提供了一種全新的策略和方法。在二氟甲基化反應(yīng)以及其他有機(jī)合成領(lǐng)域中，可見光誘導(dǎo)反應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景，有望成為未來有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展的重要方向之一。1.3研究目的與內(nèi)容本研究的核心目的在于開發(fā)一種新穎、高效且環(huán)境友好的可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)方法，為含二氟甲基化合物的合成提供新的策略，推動有機(jī)合成化學(xué)以及相關(guān)領(lǐng)域如藥物研發(fā)、材料科學(xué)等的發(fā)展。圍繞這一核心目的，本研究開展了以下幾個方面的工作：探索可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的原理和條件：深入研究可見光誘導(dǎo)下二氟甲基化反應(yīng)的機(jī)理，通過對光催化劑、反應(yīng)溶劑、堿、添加劑等反應(yīng)條件的系統(tǒng)優(yōu)化，篩選出最佳的反應(yīng)條件，實(shí)現(xiàn)高效的二氟甲基化反應(yīng)。研究不同光催化劑在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中的催化活性和選擇性，考察光催化劑的結(jié)構(gòu)、濃度以及激發(fā)態(tài)壽命等因素對反應(yīng)的影響，從而選擇最適合的光催化劑；探索不同反應(yīng)溶劑對反應(yīng)速率、產(chǎn)率和選擇性的影響，研究溶劑的極性、溶解性以及對光催化劑和底物的相互作用等因素，確定最佳的反應(yīng)溶劑體系。篩選和優(yōu)化適用于該反應(yīng)的光催化劑：對多種光催化劑進(jìn)行篩選和評估，包括過渡金屬配合物光催化劑（如常見的銥、釕配合物）和有機(jī)染料光催化劑（如羅丹明B、曙紅Y、玫瑰紅等）。研究光催化劑的結(jié)構(gòu)與性能之間的關(guān)系，通過對光催化劑進(jìn)行修飾和改進(jìn)，提高其催化活性、穩(wěn)定性和選擇性，以滿足可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的需求。在光催化劑修飾方面，可以通過引入特定的官能團(tuán)，改變光催化劑的電子云分布，從而調(diào)節(jié)其氧化還原電位和激發(fā)態(tài)壽命，提高其在二氟甲基化反應(yīng)中的催化性能。拓展底物的范圍和類型：研究不同類型的底物在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中的反應(yīng)活性和選擇性，包括烯烴、炔烴、芳烴、醇、胺、醛、酮等各類有機(jī)化合物。探索底物的結(jié)構(gòu)、取代基效應(yīng)以及空間位阻等因素對反應(yīng)的影響，實(shí)現(xiàn)多種底物的二氟甲基化，豐富含二氟甲基化合物的合成方法和種類。對于烯烴底物，研究不同取代基的烯烴在反應(yīng)中的區(qū)域選擇性和立體選擇性，探索如何通過反應(yīng)條件的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)特定構(gòu)型的二氟甲基化烯烴的合成。研究反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率：通過對反應(yīng)條件的精細(xì)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)二氟甲基化反應(yīng)的高選擇性和高產(chǎn)率。研究反應(yīng)的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性，探索如何避免副反應(yīng)的發(fā)生，提高目標(biāo)產(chǎn)物的純度和收率。在區(qū)域選擇性研究中，通過改變底物的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件，控制二氟甲基化反應(yīng)發(fā)生在特定的位置，例如在多官能團(tuán)底物中，實(shí)現(xiàn)對特定官能團(tuán)的選擇性二氟甲基化。對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和性能研究：運(yùn)用多種現(xiàn)代分析技術(shù)，如核磁共振光譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、紅外光譜（IR）、X-射線單晶衍射等，對反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確表征，確定產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體構(gòu)型。對含二氟甲基化合物的物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性進(jìn)行研究，為其在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。在生物活性研究方面，與相關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊合作，對部分含二氟甲基化合物進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，評估其在抗腫瘤、抗病毒、抗菌等方面的生物活性。探索該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用潛力：將可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)應(yīng)用于復(fù)雜有機(jī)分子的合成，研究其在天然產(chǎn)物全合成、藥物分子修飾以及功能材料制備等方面的應(yīng)用，展示該反應(yīng)在有機(jī)合成中的實(shí)用性和優(yōu)勢。嘗試將該反應(yīng)與其他有機(jī)合成反應(yīng)相結(jié)合，構(gòu)建多步串聯(lián)反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)從簡單原料到復(fù)雜含二氟甲基化合物的高效合成。在天然產(chǎn)物全合成中，利用可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)引入二氟甲基基團(tuán)，改善天然產(chǎn)物類似物的生物活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。展望可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的發(fā)展前景：基于本研究的結(jié)果，對可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的未來發(fā)展方向進(jìn)行展望，探討該反應(yīng)在綠色化學(xué)、可持續(xù)發(fā)展以及新興領(lǐng)域中的應(yīng)用前景和潛在挑戰(zhàn)，為后續(xù)的研究工作提供參考和思路。隨著綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展理念的不斷深入，可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)有望在減少能源消耗、降低環(huán)境污染方面發(fā)揮更大的作用。在新興領(lǐng)域如人工智能輔助藥物設(shè)計和合成、3D打印材料制備等方面，探索該反應(yīng)的潛在應(yīng)用價值。二、可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的研究現(xiàn)狀2.1傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)的局限性在有機(jī)合成領(lǐng)域，傳統(tǒng)的二氟甲基化反應(yīng)為含二氟甲基化合物的制備提供了重要方法，但隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，其局限性也日益凸顯。這些局限性不僅制約了反應(yīng)的效率和選擇性，還對環(huán)境和生產(chǎn)成本產(chǎn)生了負(fù)面影響。傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)往往高度依賴昂貴且有毒的過渡金屬催化劑。在許多經(jīng)典的二氟甲基化反應(yīng)中，如鈀、鉑、銠等貴金屬催化劑被廣泛應(yīng)用。這些金屬資源稀缺，價格昂貴，極大地增加了反應(yīng)的成本。鈀催化劑在一些芳基鹵化物的二氟甲基化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，但鈀的價格昂貴，使得大規(guī)模合成含二氟甲基芳基化合物的成本居高不下。過渡金屬催化劑的使用還帶來了潛在的環(huán)境風(fēng)險。這些金屬在反應(yīng)后難以完全回收和循環(huán)利用，排放到環(huán)境中會造成重金屬污染，對生態(tài)系統(tǒng)和人類健康構(gòu)成威脅。在一些使用銅催化劑的二氟甲基化反應(yīng)中，反應(yīng)后的廢水中含有銅離子，若未經(jīng)處理直接排放，會污染水體，影響水生生物的生存和繁殖。為了促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)常常需要使用過量的氧化劑。這些氧化劑不僅增加了反應(yīng)成本，還可能引發(fā)一系列問題。過氧化叔丁醇等強(qiáng)氧化劑在反應(yīng)中通常需要大大過量，以保證反應(yīng)的順利進(jìn)行。過量的氧化劑不僅增加了原料的消耗，還可能導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，降低目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和收率。在某些使用過氧化叔丁醇作為氧化劑的二氟甲基化反應(yīng)中，過量的氧化劑會氧化底物分子中的其他官能團(tuán)，導(dǎo)致生成多種副產(chǎn)物，使產(chǎn)物的分離和純化變得困難。過量氧化劑的使用還會產(chǎn)生大量的環(huán)境不友好的副產(chǎn)物，如含氧化合物、無機(jī)鹽等。這些副產(chǎn)物的處理需要額外的成本和技術(shù)，增加了環(huán)境負(fù)擔(dān)。在一些使用硫酸作為氧化劑的反應(yīng)中，會產(chǎn)生大量的硫酸鹽副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物難以降解，會對土壤和水體造成污染。傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)的底物范圍往往受到限制。由于反應(yīng)條件苛刻，許多對反應(yīng)條件敏感的底物無法適用。一些含有羥基、氨基、醛基等官能團(tuán)的底物在傳統(tǒng)的二氟甲基化反應(yīng)條件下，容易發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致底物無法順利進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)。在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行的二氟甲基化反應(yīng)中，含有羥基的底物可能會發(fā)生脫水反應(yīng)，或者與堿發(fā)生中和反應(yīng)，從而影響二氟甲基化反應(yīng)的進(jìn)行。一些空間位阻較大的底物也難以參與傳統(tǒng)的二氟甲基化反應(yīng)，因?yàn)榉磻?yīng)試劑難以接近底物分子中的反應(yīng)位點(diǎn)，導(dǎo)致反應(yīng)活性降低。傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)的反應(yīng)條件通常較為苛刻，需要高溫、高壓等條件。高溫條件不僅增加了能源消耗，還可能導(dǎo)致底物和產(chǎn)物的分解，降低反應(yīng)的效率和選擇性。在一些需要高溫的二氟甲基化反應(yīng)中，底物分子可能會在高溫下發(fā)生重排、聚合等副反應(yīng)，使目標(biāo)產(chǎn)物的收率降低。高壓條件則對反應(yīng)設(shè)備提出了更高的要求，增加了設(shè)備投資和操作風(fēng)險。在一些需要高壓的氣相二氟甲基化反應(yīng)中，需要使用專門的高壓反應(yīng)釜，設(shè)備成本高，且操作過程中存在安全隱患。傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)在原子經(jīng)濟(jì)性方面也存在不足。許多傳統(tǒng)反應(yīng)過程中會產(chǎn)生大量的廢棄物，原子利用率較低。在一些使用鹵代烴作為二氟甲基化試劑的反應(yīng)中，會產(chǎn)生大量的鹵化氫等廢棄物，這些廢棄物不僅需要額外的處理步驟，還降低了原子經(jīng)濟(jì)性。傳統(tǒng)反應(yīng)往往需要多步反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成，每一步反應(yīng)都會伴隨著一定的副反應(yīng)和原料損失，進(jìn)一步降低了原子經(jīng)濟(jì)性。在合成復(fù)雜的含二氟甲基化合物時，傳統(tǒng)方法可能需要經(jīng)過多步反應(yīng)，每一步反應(yīng)都需要使用不同的試劑和條件，導(dǎo)致原子利用率較低。傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)在催化劑成本、氧化劑使用、底物范圍、反應(yīng)條件以及原子經(jīng)濟(jì)性等方面存在諸多局限性。這些局限性限制了傳統(tǒng)二氟甲基化反應(yīng)的應(yīng)用范圍和可持續(xù)性發(fā)展，迫切需要開發(fā)新的反應(yīng)策略和方法來克服這些問題?？梢姽庹T導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)作為一種新興的綠色合成策略，為解決傳統(tǒng)反應(yīng)的局限性提供了新的思路和途徑。2.2可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的發(fā)展歷程可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)的發(fā)展是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中一段充滿創(chuàng)新與突破的歷程，其起源可以追溯到對綠色、溫和合成方法的追求。在早期探索階段，研究人員開始嘗試將可見光誘導(dǎo)的策略應(yīng)用于二氟甲基化反應(yīng)，旨在克服傳統(tǒng)方法的諸多弊端。雖然最初的嘗試面臨著反應(yīng)效率低、選擇性差等問題，但這些早期研究為后續(xù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，激發(fā)了科研人員深入探索的熱情。2011年，Baran課題組取得了重要進(jìn)展，他們發(fā)展的Zn(SO?CF?H)?(DFMS)試劑，在過氧化叔丁醇作為氧化劑的條件下可以釋放二氟甲基自由基。這一成果為可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)提供了新的思路和方法，使得在相對溫和的條件下實(shí)現(xiàn)二氟甲基化成為可能。該方法雖然需要使用氧化劑，但在當(dāng)時極大地推動了該領(lǐng)域的發(fā)展，引發(fā)了科研人員對二氟甲基化試劑和反應(yīng)條件的深入研究。隨著研究的不斷深入，2017年，Maruoka課題組設(shè)計了一種基于高價碘的二氟甲基化試劑，在光照條件下實(shí)現(xiàn)了雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)。這一突破進(jìn)一步拓展了可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的底物范圍，為含二氟甲基雜環(huán)化合物的合成提供了新的途徑。含二氟甲基雜環(huán)化合物在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值，該方法的出現(xiàn)使得這些化合物的合成更加便捷和高效。隨后，Nielsen課題組在銀催化下使用二氟乙酸作為二氟甲基自由基源，實(shí)現(xiàn)了雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)。這一研究不僅豐富了二氟甲基自由基源的種類，還為可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的催化劑選擇提供了更多的可能性。銀催化劑相對廉價且毒性較低，為該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用提供了更有利的條件。2018年，卿鳳翎教授報道了銅催化雜環(huán)化合物和TMSCF?H的氧化二氟甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)進(jìn)一步完善了可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的體系，展示了不同催化劑和試劑組合在該反應(yīng)中的應(yīng)用潛力。銅催化劑在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用，其在二氟甲基化反應(yīng)中的成功應(yīng)用，為后續(xù)的研究提供了更多的參考和借鑒。然而，以上早期的方法普遍存在一些問題，如需要較為昂貴/有毒的過渡金屬催化劑和額外的氧化劑，并且氧化劑通常要大大過量。這些問題不僅限制了底物的適用范圍，還產(chǎn)生大量環(huán)境不友好的副產(chǎn)物，增加了生產(chǎn)成本和環(huán)境負(fù)擔(dān)。近年來，隨著光催化劑和反應(yīng)體系的不斷優(yōu)化，可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)取得了一系列新的突破。南開大學(xué)李鑫、程津培團(tuán)隊發(fā)展了一種使用廉價的二氟甲基亞磺酸鈉作為二氟甲基化試劑，無需過渡金屬催化劑和額外氧化劑的參與，在可見光誘導(dǎo)下產(chǎn)生二氟甲基自由基，實(shí)現(xiàn)了多類雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)避免了傳統(tǒng)方法中過渡金屬催化劑和過量氧化劑的使用，反應(yīng)條件溫和，底物兼容性好，為二氟甲基化反應(yīng)提供了一種綠色、高效的新方法。在該反應(yīng)中，使用rosebengal（2mol%）作為光催化劑，DMSO作為反應(yīng)溶劑時，能以72%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。對于含有敏感基團(tuán)（羥基、氨基等）的雜芳烴都能夠很好地兼容，以中等至優(yōu)異的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。長江師范學(xué)院茍銓和黃輝勝博士團(tuán)隊首次報道了基于可見光非金屬催化的策略區(qū)域選擇性地實(shí)現(xiàn)了各類芳香胺遠(yuǎn)端對位的二氟甲基化。該研究克服了芳香胺環(huán)自身存在的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)等因素，通過芳基自由基正離子與二氟甲基自由基中間體偶聯(lián)，成功解決了二氟甲基化工藝過程中存在的區(qū)域選擇性和綠色環(huán)保等問題。他們以Piv保護(hù)的苯胺作為模型分子和溴代二氟乙酸乙酯作為二氟甲基試劑，通過一系列嚴(yán)格的篩查，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件。在該條件下，不同取代基包括吸電子、給電子基團(tuán)以及具有重要價值的合成前體骨架都能很好的兼容該反應(yīng)。朱鋼國/鄭漢良課題組采用商品化的CF?HSO?Na為C?合成子，通過可見光催化的連續(xù)自由基二氟甲基化/還原脫氟歷程，實(shí)現(xiàn)了四氟異丙基結(jié)構(gòu)的直接構(gòu)筑。該方法不僅為四氟異丙基化合物的合成提供了新的策略，也展示了可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)在構(gòu)建復(fù)雜含氟結(jié)構(gòu)中的潛力。在烯烴的氫四氟異丙基化反應(yīng)中，使用4.0當(dāng)量的CF?HSO?Na，以4DPAIPN為可見光催化劑，LiOH為堿，乙腈為溶劑，藍(lán)光照射下室溫反應(yīng)24小時，各種肉桂酸酯均能以良好的收率生成氫四氟異丙基化產(chǎn)物。從早期的探索到近年來的新突破，可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)在反應(yīng)試劑、催化劑、底物范圍和反應(yīng)條件等方面不斷發(fā)展和完善。這些進(jìn)展不僅為含二氟甲基化合物的合成提供了更加高效、綠色的方法，也推動了有機(jī)合成化學(xué)以及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。隨著研究的進(jìn)一步深入，可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)有望在更多領(lǐng)域得到應(yīng)用，為新藥研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇和發(fā)展。三、可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的原理3.1光催化劑的作用機(jī)制在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，光催化劑起著核心作用，其作用機(jī)制涉及多個關(guān)鍵步驟和復(fù)雜的物理化學(xué)過程。光催化劑能夠吸收可見光的能量，實(shí)現(xiàn)電子的激發(fā)躍遷，進(jìn)而通過單電子轉(zhuǎn)移過程促使二氟甲基自由基的生成，為后續(xù)的二氟甲基化反應(yīng)奠定基礎(chǔ)。光催化劑種類繁多，常見的可分為過渡金屬配合物光催化劑和有機(jī)染料光催化劑。過渡金屬配合物光催化劑如常見的銥（Ir）、釕（Ru）配合物，具有獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu)和光學(xué)性質(zhì)。以常見的[Ru(bpy)?]Cl?（bpy為2,2'-聯(lián)吡啶）為例，其中心釕原子與三個聯(lián)吡啶配體通過配位鍵結(jié)合，形成穩(wěn)定的八面體結(jié)構(gòu)。在基態(tài)下，Ru（Ⅱ）的電子處于相對穩(wěn)定的低能態(tài)。當(dāng)受到可見光照射時，光催化劑分子吸收光子的能量，其分子軌道中的電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)。在這個過程中，光子的能量被光催化劑吸收，電子從低能級的分子軌道躍遷到高能級的反鍵分子軌道，形成激發(fā)態(tài)的光催化劑。激發(fā)態(tài)的光催化劑具有較高的能量，處于相對不穩(wěn)定的狀態(tài)，具有很強(qiáng)的氧化或還原能力。有機(jī)染料光催化劑如羅丹明B、曙紅Y、玫瑰紅等，也具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和光催化性能。以玫瑰紅為例，其分子結(jié)構(gòu)中含有共軛的π電子體系，這種共軛結(jié)構(gòu)使得分子能夠吸收可見光。當(dāng)玫瑰紅吸收可見光后，π電子被激發(fā)到高能級的激發(fā)態(tài)。激發(fā)態(tài)的玫瑰紅同樣具有很強(qiáng)的反應(yīng)活性，可以參與后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)。與過渡金屬配合物光催化劑相比，有機(jī)染料光催化劑具有成本低、結(jié)構(gòu)易于修飾等優(yōu)點(diǎn)，在可見光誘導(dǎo)反應(yīng)中也得到了廣泛的應(yīng)用。激發(fā)態(tài)的光催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移過程，與二氟甲基化試劑相互作用，生成二氟甲基自由基。在許多可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，常用的二氟甲基化試劑如二氟甲基亞磺酸鈉（CF?HSO?Na）。激發(fā)態(tài)的光催化劑具有較高的氧化電位，能夠?qū)⒍谆鶃喕撬徕c中的硫-氧鍵進(jìn)行單電子氧化，使二氟甲基亞磺酸鈉失去一個電子，生成二氟甲基自由基（?CF?H）和亞磺酸根自由基（?SO?Na）。這個過程是一個典型的單電子轉(zhuǎn)移過程，激發(fā)態(tài)光催化劑的高能電子轉(zhuǎn)移到二氟甲基化試劑上，引發(fā)試劑的化學(xué)鍵斷裂，產(chǎn)生具有高反應(yīng)活性的二氟甲基自由基。在反應(yīng)過程中，光催化劑的激發(fā)態(tài)壽命對反應(yīng)效率和選擇性有著重要影響。激發(fā)態(tài)壽命是指光催化劑從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)所經(jīng)歷的平均時間。一般來說，激發(fā)態(tài)壽命越長，光催化劑有更多的時間與底物和試劑發(fā)生反應(yīng)，從而提高反應(yīng)效率。如果激發(fā)態(tài)壽命過長，也可能導(dǎo)致激發(fā)態(tài)光催化劑發(fā)生其他副反應(yīng)，如與溶劑分子或雜質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，從而降低反應(yīng)的選擇性。不同的光催化劑具有不同的激發(fā)態(tài)壽命，這與光催化劑的結(jié)構(gòu)、電子性質(zhì)以及所處的反應(yīng)環(huán)境等因素密切相關(guān)。通過對光催化劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和優(yōu)化，可以調(diào)節(jié)其激發(fā)態(tài)壽命，以滿足不同反應(yīng)的需求。在一些研究中，通過在光催化劑分子中引入特定的取代基，改變分子的電子云分布，從而延長或縮短激發(fā)態(tài)壽命，提高光催化劑在二氟甲基化反應(yīng)中的性能。光催化劑在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中，通過吸收可見光產(chǎn)生激發(fā)態(tài)，再通過單電子轉(zhuǎn)移過程生成二氟甲基自由基，其激發(fā)態(tài)壽命等因素對反應(yīng)有著重要影響。深入理解光催化劑的作用機(jī)制，對于優(yōu)化反應(yīng)條件、提高反應(yīng)效率和選擇性具有重要意義，也為進(jìn)一步開發(fā)新型光催化劑和拓展可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。3.2二氟甲基自由基的產(chǎn)生在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，二氟甲基自由基的產(chǎn)生是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，其產(chǎn)生過程與所使用的二氟甲基化試劑以及光催化劑密切相關(guān)。不同的二氟甲基化試劑在光催化體系下，通過特定的反應(yīng)路徑生成二氟甲基自由基，從而引發(fā)后續(xù)的二氟甲基化反應(yīng)。常見的二氟甲基化試劑有二氟甲基亞磺酸鈉（CF?HSO?Na）、溴代二氟乙酸乙酯（BrCF?CO?Et）、雙二氟乙酰氧基碘苯（[bis(difluoroacetoxy)iodo]benzene）等。以二氟甲基亞磺酸鈉為例，在光催化反應(yīng)體系中，當(dāng)受到可見光照射時，光催化劑（如有機(jī)染料光催化劑玫瑰紅RB或過渡金屬配合物光催化劑[Ru(bpy)?]Cl?）吸收光子能量，其電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)。激發(fā)態(tài)的光催化劑具有很強(qiáng)的氧化能力，能夠與二氟甲基亞磺酸鈉發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程。激發(fā)態(tài)光催化劑將一個電子轉(zhuǎn)移給二氟甲基亞磺酸鈉，使二氟甲基亞磺酸鈉中的硫-氧鍵發(fā)生斷裂，生成二氟甲基自由基（?CF?H）和亞磺酸根自由基（?SO?Na）。這一過程可以用以下反應(yīng)式表示：PC*+CFa??HSOa??Na\longrightarrowPC?·a??+?·CFa??H+?·SOa??Na其中，PC*表示激發(fā)態(tài)的光催化劑，PC??表示得到一個電子后的光催化劑還原態(tài)。溴代二氟乙酸乙酯在光催化下生成二氟甲基自由基的過程則有所不同。在光催化劑的作用下，溴代二氟乙酸乙酯中的碳-溴鍵吸收光子能量后發(fā)生均裂。由于碳-溴鍵的鍵能相對較低，在可見光的作用下能夠發(fā)生斷裂，生成二氟乙酰基自由基（?CF?CO?Et）和溴原子（?Br）。二氟乙酰基自由基進(jìn)一步發(fā)生脫羧反應(yīng)，脫去二氧化碳分子（CO?），生成二氟甲基自由基（?CF?H）。具體反應(yīng)過程如下：BrCFa??COa??Et+h??\longrightarrow?·CFa??COa??Et+?·Br?·CFa??COa??Et\longrightarrow?·CFa??H+COa??在這個過程中，光催化劑起到了吸收光子能量并促進(jìn)碳-溴鍵均裂的作用，使得反應(yīng)能夠在溫和的條件下進(jìn)行。雙二氟乙酰氧基碘苯作為二氟甲基化試劑時，在可見光的照射下，碘原子與苯環(huán)之間的化學(xué)鍵發(fā)生變化。光催化劑吸收可見光后被激發(fā)，激發(fā)態(tài)的光催化劑與雙二氟乙酰氧基碘苯發(fā)生相互作用，促使碘原子上的一個二氟乙酰氧基離去，生成碘正離子中間體和二氟乙酰氧基自由基。二氟乙酰氧基自由基進(jìn)一步分解，生成二氟甲基自由基和二氧化碳。反應(yīng)過程如下：[bis(difluoroacetoxy)iodo]benzene+PC*\longrightarrow[iodo(difluoroacetoxy)benzene]a?o+?·OCOCFa??H+PC?·a???·OCOCFa??H\longrightarrow?·CFa??H+COa??其中，[iodo(difluoroacetoxy)benzene]?表示碘正離子中間體。二氟甲基自由基的產(chǎn)生還受到反應(yīng)體系中其他因素的影響，如反應(yīng)溶劑、堿的存在等。反應(yīng)溶劑的極性和溶解性會影響光催化劑、二氟甲基化試劑以及底物之間的相互作用，從而影響二氟甲基自由基的生成速率和反應(yīng)活性。在極性溶劑中，一些二氟甲基化試劑的離子化程度可能會增加，有利于光催化劑與試劑之間的電子轉(zhuǎn)移過程，從而促進(jìn)二氟甲基自由基的生成。堿的存在可以調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的酸堿度，影響二氟甲基化試劑的穩(wěn)定性和反應(yīng)活性。在一些反應(yīng)中，堿可以與二氟甲基化試劑發(fā)生反應(yīng)，生成更具反應(yīng)活性的中間體，進(jìn)而促進(jìn)二氟甲基自由基的產(chǎn)生。在使用二氟甲基亞磺酸鈉作為二氟甲基化試劑時，加入適量的堿（如碳酸鉀）可以促進(jìn)亞磺酸根自由基與堿反應(yīng)，生成更穩(wěn)定的亞磺酸鹽，從而推動二氟甲基自由基的生成反應(yīng)向正方向進(jìn)行。不同的二氟甲基化試劑在光催化下通過各自獨(dú)特的反應(yīng)路徑生成二氟甲基自由基，反應(yīng)體系中的多種因素也會對二氟甲基自由基的產(chǎn)生產(chǎn)生影響。深入研究二氟甲基自由基的產(chǎn)生機(jī)制，對于優(yōu)化可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)條件、提高反應(yīng)效率和選擇性具有重要意義。3.3反應(yīng)的具體歷程與關(guān)鍵步驟以常見的可見光誘導(dǎo)下烯烴的二氟甲基化反應(yīng)為例，其反應(yīng)具體歷程和關(guān)鍵步驟涉及多個復(fù)雜且有序的過程。在反應(yīng)起始階段，可見光照射反應(yīng)體系，光催化劑（如[Ru(bpy)?]Cl?）吸收光子能量，電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，形成激發(fā)態(tài)的光催化劑。激發(fā)態(tài)光催化劑具有很強(qiáng)的氧化能力，它與二氟甲基化試劑（如二氟甲基亞磺酸鈉CF?HSO?Na）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程。激發(fā)態(tài)光催化劑將一個電子轉(zhuǎn)移給二氟甲基亞磺酸鈉，使二氟甲基亞磺酸鈉中的硫-氧鍵發(fā)生斷裂，生成二氟甲基自由基（?CF?H）和亞磺酸根自由基（?SO?Na）。這是反應(yīng)的關(guān)鍵起始步驟，二氟甲基自由基的生成是后續(xù)反應(yīng)得以進(jìn)行的基礎(chǔ)。生成的二氟甲基自由基具有很高的反應(yīng)活性，它迅速與烯烴底物發(fā)生加成反應(yīng)。以丙烯（CH?CH=CH?）為例，二氟甲基自由基進(jìn)攻丙烯的雙鍵。由于二氟甲基自由基的親電性，它傾向于進(jìn)攻電子云密度較高的雙鍵碳原子，形成一個新的碳-碳鍵，同時在另一個雙鍵碳原子上生成一個碳自由基中間體。具體來說，二氟甲基自由基的單電子與丙烯雙鍵中的一個π電子結(jié)合，形成一個新的C-CF?H鍵，而原來雙鍵的另一個π電子則分布在剩余的碳原子上，形成碳自由基中間體（CH?CH(CF?H)?）。這一步加成反應(yīng)的選擇性受到烯烴底物的結(jié)構(gòu)、取代基效應(yīng)以及空間位阻等因素的影響。對于具有不同取代基的烯烴，二氟甲基自由基加成的位置會有所不同，可能會產(chǎn)生區(qū)域選擇性。當(dāng)烯烴的雙鍵一端連接有供電子基團(tuán)時，電子云會向雙鍵偏移，使得該端碳原子的電子云密度相對較高，二氟甲基自由基更容易進(jìn)攻該端碳原子，從而生成相應(yīng)的區(qū)域選擇性產(chǎn)物。碳自由基中間體（CH?CH(CF?H)?）形成后，會進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)體系中，通常存在著一些氧化劑或其他活性物種，它們可以與碳自由基中間體發(fā)生反應(yīng)。在有氧條件下，碳自由基中間體可以與氧氣分子（O?）迅速反應(yīng)，形成過氧自由基中間體（CH?CH(CF?H)OO?）。過氧自由基中間體具有較高的活性，它可以進(jìn)一步與體系中的其他分子發(fā)生反應(yīng)。過氧自由基中間體可以從體系中的其他分子（如溶劑分子或底物分子）中奪取一個氫原子，生成二氟甲基化的醇產(chǎn)物（CH?CH(CF?H)OH）和一個新的自由基。這個過程涉及到氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，反應(yīng)的速率和選擇性受到反應(yīng)體系中各種分子的濃度、活性以及反應(yīng)條件的影響。在一些反應(yīng)中，碳自由基中間體也可以通過其他途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)化。碳自由基中間體可以與體系中的親核試劑發(fā)生反應(yīng)，生成不同的產(chǎn)物。當(dāng)體系中存在鹵離子（如溴離子Br?）時，碳自由基中間體可以與溴離子結(jié)合，生成二氟甲基化的鹵代烴產(chǎn)物（CH?CH(CF?H)Br）。這一過程涉及到碳自由基與親核試劑之間的親核取代反應(yīng)，反應(yīng)的活性和選擇性與親核試劑的親核性、濃度以及反應(yīng)條件密切相關(guān)。反應(yīng)的最后階段，生成的產(chǎn)物從反應(yīng)體系中分離出來。由于反應(yīng)體系中可能存在未反應(yīng)的底物、光催化劑、二氟甲基化試劑以及各種副產(chǎn)物，需要通過一系列的分離和純化步驟來獲得純凈的二氟甲基化產(chǎn)物。常用的分離方法包括萃取、蒸餾、柱色譜等。通過選擇合適的分離方法和條件，可以有效地提高產(chǎn)物的純度和收率。在萃取過程中，根據(jù)產(chǎn)物和雜質(zhì)在不同溶劑中的溶解度差異，選擇合適的萃取劑，將產(chǎn)物從反應(yīng)體系中萃取出來。在柱色譜分離中，根據(jù)產(chǎn)物和雜質(zhì)在固定相和流動相之間的分配系數(shù)差異，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物與雜質(zhì)的分離?？梢姽庹T導(dǎo)下烯烴的二氟甲基化反應(yīng)的具體歷程包括光催化劑激發(fā)產(chǎn)生二氟甲基自由基、二氟甲基自由基與烯烴加成生成碳自由基中間體、碳自由基中間體的轉(zhuǎn)化以及產(chǎn)物的分離等多個關(guān)鍵步驟。每個步驟都受到多種因素的影響，深入研究這些步驟和影響因素，對于優(yōu)化反應(yīng)條件、提高反應(yīng)效率和選擇性具有重要意義。四、可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的催化劑4.1常見的可見光催化劑類型在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，光催化劑起著至關(guān)重要的作用，它能夠吸收可見光的能量，引發(fā)反應(yīng)的進(jìn)行。常見的可見光催化劑主要包括有機(jī)染料和過渡金屬配合物等類型，它們各自具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能特點(diǎn)，在二氟甲基化反應(yīng)中發(fā)揮著不同的作用。有機(jī)染料作為一類重要的可見光催化劑，具有結(jié)構(gòu)多樣、成本較低、易于修飾等優(yōu)點(diǎn)。玫瑰紅（RoseBengal）是一種典型的有機(jī)染料光催化劑，其分子結(jié)構(gòu)中含有多個共軛雙鍵和鹵原子，這種結(jié)構(gòu)賦予了它良好的光吸收性能。在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，玫瑰紅能夠有效地吸收可見光，被激發(fā)到激發(fā)態(tài)。激發(fā)態(tài)的玫瑰紅具有較強(qiáng)的氧化能力，可以通過單電子轉(zhuǎn)移過程，將二氟甲基化試劑（如二氟甲基亞磺酸鈉）氧化，生成二氟甲基自由基，從而引發(fā)二氟甲基化反應(yīng)。玫瑰紅還具有較好的穩(wěn)定性和溶解性，能夠在多種有機(jī)溶劑中均勻分散，為反應(yīng)的進(jìn)行提供了良好的反應(yīng)環(huán)境。研究表明，在以玫瑰紅為光催化劑的二氟甲基化反應(yīng)中，反應(yīng)條件溫和，底物兼容性好，能夠?qū)崿F(xiàn)多種底物的二氟甲基化。除了玫瑰紅外，還有其他多種有機(jī)染料也被廣泛應(yīng)用于可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中。例如，羅丹明B（RhodamineB）具有獨(dú)特的螺環(huán)結(jié)構(gòu)和共軛體系，使其對可見光具有較強(qiáng)的吸收能力。在一些二氟甲基化反應(yīng)中，羅丹明B作為光催化劑，能夠高效地促進(jìn)二氟甲基自由基的生成，實(shí)現(xiàn)底物的二氟甲基化。曙紅Y（EosinY）也是一種常用的有機(jī)染料光催化劑，其分子結(jié)構(gòu)中含有磺酸基等親水基團(tuán)，使其在水中具有較好的溶解性。曙紅Y在可見光照射下能夠被激發(fā)，通過單電子轉(zhuǎn)移等過程參與二氟甲基化反應(yīng)，為水相體系中的二氟甲基化反應(yīng)提供了可能。過渡金屬配合物是另一類重要的可見光催化劑，常見的有銥（Ir）、釕（Ru）配合物等。這些過渡金屬配合物通常具有特定的配體結(jié)構(gòu)，能夠與過渡金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，從而調(diào)節(jié)配合物的光物理和光化學(xué)性質(zhì)。以[Ru(bpy)?]Cl?（bpy為2,2'-聯(lián)吡啶）為例，其中心釕原子與三個聯(lián)吡啶配體通過配位鍵結(jié)合，形成八面體結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)使得[Ru(bpy)?]Cl?具有良好的光穩(wěn)定性和氧化還原性能。在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，[Ru(bpy)?]Cl?吸收可見光后，電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的[Ru(bpy)?]Cl?具有較強(qiáng)的氧化能力，能夠與二氟甲基化試劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，生成二氟甲基自由基。由于過渡金屬配合物的激發(fā)態(tài)壽命相對較長，能夠在較長時間內(nèi)保持較高的反應(yīng)活性，從而提高了二氟甲基化反應(yīng)的效率和選擇性。一些銥配合物如[Ir(ppy)?(dtbbpy)]PF?（ppy為2-苯基吡啶，dtbbpy為4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶）也在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能。[Ir(ppy)?(dtbbpy)]PF?的配體結(jié)構(gòu)可以通過改變?nèi)〈M(jìn)行調(diào)整，從而調(diào)節(jié)配合物的電子云分布和氧化還原電位。這種可調(diào)節(jié)性使得銥配合物能夠適應(yīng)不同的二氟甲基化反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控。在某些二氟甲基化反應(yīng)中，通過合理選擇銥配合物的配體結(jié)構(gòu)，可以提高其對特定底物的催化活性和選擇性，實(shí)現(xiàn)高效、高選擇性的二氟甲基化反應(yīng)。有機(jī)染料和過渡金屬配合物作為常見的可見光催化劑，在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中各有優(yōu)勢。有機(jī)染料具有成本低、結(jié)構(gòu)易修飾等特點(diǎn)，適用于一些對成本敏感、需要多樣化催化劑結(jié)構(gòu)的反應(yīng)體系；過渡金屬配合物則具有較高的催化活性和穩(wěn)定性，能夠在較寬的反應(yīng)條件范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效的二氟甲基化反應(yīng)。在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體的反應(yīng)需求和體系特點(diǎn)，合理選擇和優(yōu)化光催化劑，以實(shí)現(xiàn)最佳的反應(yīng)效果。4.2催化劑的篩選與優(yōu)化在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，選擇合適的催化劑以及對其用量和反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化是實(shí)現(xiàn)高效反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。通過系統(tǒng)地研究不同催化劑在反應(yīng)中的表現(xiàn)，以及調(diào)整催化劑用量和反應(yīng)條件，可以顯著提高反應(yīng)的效率、選擇性和產(chǎn)率。在一項(xiàng)關(guān)于可見光誘導(dǎo)烯烴二氟甲基化反應(yīng)的研究中，研究人員對多種常見的光催化劑進(jìn)行了篩選。他們分別考察了過渡金屬配合物光催化劑[Ru(bpy)?]Cl?和有機(jī)染料光催化劑玫瑰紅（RB）在該反應(yīng)中的催化活性。以丙烯和二氟甲基亞磺酸鈉為底物，在相同的反應(yīng)條件下，分別使用[Ru(bpy)?]Cl?和RB作為光催化劑進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用[Ru(bpy)?]Cl?作為光催化劑時，反應(yīng)能夠以45%的產(chǎn)率得到二氟甲基化產(chǎn)物；而使用RB作為光催化劑時，產(chǎn)率可提高至62%。這表明RB在該反應(yīng)中具有更好的催化活性，可能是由于其結(jié)構(gòu)和光物理性質(zhì)更有利于促進(jìn)二氟甲基自由基的生成和反應(yīng)的進(jìn)行。研究人員還對其他有機(jī)染料光催化劑如羅丹明B和曙紅Y進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它們在該反應(yīng)中的產(chǎn)率分別為38%和42%，均低于RB的催化效果。確定了較為合適的光催化劑RB后，研究人員進(jìn)一步對其用量進(jìn)行了優(yōu)化。他們設(shè)置了不同的RB用量梯度，分別為1mol%、2mol%、3mol%、4mol%和5mol%，在其他反應(yīng)條件不變的情況下進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)RB用量為1mol%時，反應(yīng)產(chǎn)率僅為48%；隨著RB用量增加到2mol%，產(chǎn)率提高至62%；繼續(xù)增加RB用量至3mol%時，產(chǎn)率略有提高，達(dá)到65%；但當(dāng)RB用量增加到4mol%和5mol%時，產(chǎn)率并沒有顯著提高，反而出現(xiàn)了略微下降的趨勢，分別為63%和61%。這可能是因?yàn)檫^多的光催化劑會導(dǎo)致激發(fā)態(tài)光催化劑之間的相互作用增強(qiáng)，發(fā)生能量猝滅等副反應(yīng)，從而降低了反應(yīng)效率。因此，綜合考慮產(chǎn)率和成本因素，確定2mol%為RB的最佳用量。反應(yīng)條件的優(yōu)化也是提高反應(yīng)效率的重要方面。研究人員對反應(yīng)溶劑進(jìn)行了考察，分別使用乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亞砜（DMSO）作為反應(yīng)溶劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用乙腈作為溶劑時，反應(yīng)產(chǎn)率為50%；甲苯作為溶劑時，產(chǎn)率為45%；DMF作為溶劑時，產(chǎn)率為55%；而使用DMSO作為溶劑時，產(chǎn)率最高，達(dá)到68%。這可能是因?yàn)镈MSO具有較好的溶解性和極性，能夠更好地促進(jìn)光催化劑、底物和二氟甲基化試劑之間的相互作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。研究人員還考察了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，分別在25℃、35℃、45℃和55℃下進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果顯示，在25℃時，反應(yīng)產(chǎn)率為62%；隨著溫度升高到35℃，產(chǎn)率提高至68%；但繼續(xù)升高溫度到45℃和55℃時，產(chǎn)率反而下降，分別為65%和60%。這可能是因?yàn)闇囟冗^高會導(dǎo)致二氟甲基自由基的穩(wěn)定性降低，發(fā)生副反應(yīng)的幾率增加，從而降低了反應(yīng)產(chǎn)率。因此，確定以DMSO為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為35℃為最佳反應(yīng)條件之一。在篩選和優(yōu)化催化劑的過程中，還需要考慮催化劑的穩(wěn)定性和循環(huán)使用性能。對于一些昂貴的過渡金屬配合物光催化劑，其循環(huán)使用性能尤為重要。在一項(xiàng)研究中，研究人員對[Ru(bpy)?]Cl?的循環(huán)使用性能進(jìn)行了考察。在完成一次反應(yīng)后，通過萃取、洗滌等方法對催化劑進(jìn)行回收，然后再次用于相同的二氟甲基化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，[Ru(bpy)?]Cl?在循環(huán)使用3次后，反應(yīng)產(chǎn)率從最初的45%下降到30%。這可能是由于在回收過程中，部分催化劑損失或催化劑的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，導(dǎo)致其催化活性降低。相比之下，一些有機(jī)染料光催化劑如RB在循環(huán)使用方面表現(xiàn)較好。RB在循環(huán)使用5次后，反應(yīng)產(chǎn)率僅從62%下降到55%。這表明RB具有較好的穩(wěn)定性和循環(huán)使用性能，在實(shí)際應(yīng)用中具有一定的優(yōu)勢。在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中，通過對不同類型光催化劑的篩選、用量的優(yōu)化以及反應(yīng)條件（如反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等）的調(diào)整，可以顯著提高反應(yīng)的效率和選擇性。同時，考慮催化劑的穩(wěn)定性和循環(huán)使用性能，對于降低反應(yīng)成本和實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。4.3新型催化劑的研發(fā)進(jìn)展隨著對可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)研究的不斷深入，開發(fā)新型催化劑成為提升反應(yīng)性能的關(guān)鍵方向之一。共價有機(jī)骨架（COFs）作為一類新型的光催化劑，近年來在該領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢和巨大的潛力，受到了廣泛的關(guān)注。COFs是由有機(jī)小分子通過強(qiáng)共價鍵連接形成的具有周期性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的晶態(tài)多孔材料。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)賦予了它在光催化領(lǐng)域的獨(dú)特性能。COFs具有高度有序的π共軛骨架，這種共軛結(jié)構(gòu)使其能夠高效地吸收可見光。與傳統(tǒng)光催化劑相比，COFs的π共軛體系可以通過合理的分子設(shè)計進(jìn)行精確調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)對不同波長可見光的有效利用。在一些COF材料中，通過引入特定的共軛單元，可以拓展其光吸收范圍，使其能夠更充分地利用可見光的能量，為二氟甲基化反應(yīng)提供更多的激發(fā)態(tài)活性物種。COFs的多孔結(jié)構(gòu)也是其性能優(yōu)勢的重要來源。這些規(guī)則的孔隙不僅為底物分子和反應(yīng)中間體提供了擴(kuò)散通道，有利于提高反應(yīng)速率，還能增加光催化劑與底物的接觸面積，促進(jìn)光催化反應(yīng)的進(jìn)行。在可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)中，底物分子可以更容易地進(jìn)入COFs的孔道內(nèi)，與光催化劑表面的活性位點(diǎn)充分接觸，從而提高反應(yīng)的效率和選擇性。COFs的孔道尺寸和形狀可以通過分子設(shè)計進(jìn)行調(diào)控，使其能夠適應(yīng)不同尺寸和結(jié)構(gòu)的底物分子，進(jìn)一步拓展了其在二氟甲基化反應(yīng)中的應(yīng)用范圍。在JACS發(fā)表的研究中，科研團(tuán)隊提出了一種通過在三苯并三氮雜苯骨架中引入蒽和苯并噻二唑基團(tuán)來制備雙活性中心COF光催化劑的策略。這種雙活性中心的設(shè)計建立了一條電荷轉(zhuǎn)移路徑，促進(jìn)了可見光激發(fā)的電子和空穴的有效分離。在二氟甲基化反應(yīng)中，光生電子和空穴分別被利用來激活分子氧和生成二氟甲基自由基和反應(yīng)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該雙活性中心COF在各種醫(yī)藥產(chǎn)品的合成中表現(xiàn)出了顯著的光催化性能，能夠以高產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)雜環(huán)的直接C-H-二氟甲基化反應(yīng)。在對某雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)中，使用該雙活性中心COF作為光催化劑，在可見光照射下，反應(yīng)能夠以高達(dá)91%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。COFs光催化劑還具有良好的穩(wěn)定性和可循環(huán)使用性。由于其共價鍵連接的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，COFs在反應(yīng)條件下具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，能夠在多次循環(huán)使用中保持其結(jié)構(gòu)和催化活性的相對穩(wěn)定。這一特性使得COFs光催化劑在實(shí)際應(yīng)用中具有重要的價值，可以降低催化劑的使用成本，減少廢棄物的產(chǎn)生。在一項(xiàng)關(guān)于COFs光催化劑循環(huán)使用性能的研究中，將COF光催化劑用于可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)，經(jīng)過5次循環(huán)使用后，反應(yīng)產(chǎn)率僅下降了5%，表明該COF光催化劑具有良好的循環(huán)穩(wěn)定性。除了COFs，其他新型光催化劑的研發(fā)也在不斷進(jìn)行中。一些研究致力于開發(fā)基于金屬有機(jī)框架（MOFs）的光催化劑，MOFs具有豐富的金屬位點(diǎn)和有機(jī)配體，通過合理設(shè)計可以實(shí)現(xiàn)對光催化性能的調(diào)控。通過將具有特定光催化活性的金屬離子引入MOFs結(jié)構(gòu)中，結(jié)合有機(jī)配體的光吸收特性，有望開發(fā)出高效的二氟甲基化反應(yīng)光催化劑。還有研究探索將量子點(diǎn)與傳統(tǒng)光催化劑相結(jié)合，利用量子點(diǎn)獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)和尺寸效應(yīng)，提高光催化劑的活性和選擇性。量子點(diǎn)具有較大的比表面積和表面活性位點(diǎn)，能夠增強(qiáng)光生載流子的分離效率，與傳統(tǒng)光催化劑協(xié)同作用，可能為可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)帶來新的突破。新型催化劑如COFs等的研發(fā)為可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)帶來了新的機(jī)遇和發(fā)展方向。這些新型催化劑憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)勢，在提高反應(yīng)效率、選擇性和穩(wěn)定性等方面展現(xiàn)出巨大的潛力。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信會有更多高效、穩(wěn)定的新型催化劑被開發(fā)出來，推動可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。五、可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的底物拓展5.1雜環(huán)化合物的二氟甲基化雜環(huán)化合物在有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有舉足輕重的地位，其結(jié)構(gòu)的多樣性賦予了它們獨(dú)特的物理、化學(xué)和生物活性。將二氟甲基引入雜環(huán)化合物中，能夠進(jìn)一步拓展其性能和應(yīng)用范圍?？梢姽庹T導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)為雜環(huán)化合物的官能團(tuán)化提供了一種溫和、高效的途徑，展現(xiàn)出良好的底物適用性和反應(yīng)選擇性。以喹喔啉-2(1H)-酮為例，研究人員對其在可見光誘導(dǎo)下的二氟甲基化反應(yīng)進(jìn)行了深入探究。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，以[Ru(bpy)?]Cl?為光催化劑，二氟甲基亞磺酸鈉為二氟甲基化試劑，在藍(lán)光照射下，喹喔啉-2(1H)-酮能夠順利發(fā)生二氟甲基化反應(yīng)，以中等至良好的收率得到3-二氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮產(chǎn)物。當(dāng)喹喔啉-2(1H)-酮的5-位引入甲基取代基時，反應(yīng)依然能夠高效進(jìn)行，產(chǎn)率可達(dá)65%。這表明該反應(yīng)對底物的空間位阻具有一定的耐受性，能夠適應(yīng)不同取代模式的喹喔啉-2(1H)-酮底物。若在7-位引入甲氧基取代基，反應(yīng)同樣能以62%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。這說明甲氧基等給電子基團(tuán)的存在對反應(yīng)活性影響較小，反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性。對于吲哚類雜環(huán)化合物，可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)也展現(xiàn)出良好的效果。在以玫瑰紅為光催化劑，溴代二氟乙酸乙酯為二氟甲基化試劑的反應(yīng)體系中，吲哚在3-位能夠選擇性地發(fā)生二氟甲基化反應(yīng)。當(dāng)吲哚的5-位含有氯原子時，反應(yīng)可以58%的收率得到3-二氟甲基吲哚產(chǎn)物。這表明該反應(yīng)對鹵原子等吸電子基團(tuán)具有較好的兼容性，能夠在不影響鹵原子的前提下實(shí)現(xiàn)二氟甲基化反應(yīng)。若在吲哚的2-位引入甲基，反應(yīng)的區(qū)域選擇性依然保持在3-位，產(chǎn)率為55%。這說明底物的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的區(qū)域選擇性具有重要影響，同時也體現(xiàn)了該反應(yīng)在復(fù)雜吲哚底物上的適用性。吡啶類雜環(huán)化合物在可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)中也表現(xiàn)出一定的反應(yīng)活性。在特定的光催化體系下，吡啶可以與二氟甲基化試劑發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)吡啶的3-位含有甲基時，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，能夠以45%的收率得到二氟甲基化產(chǎn)物。然而，由于吡啶環(huán)的電子云分布特點(diǎn)以及氮原子的存在，反應(yīng)的活性和選擇性相對較低。為了提高反應(yīng)的效率和選擇性，研究人員通過改變光催化劑、反應(yīng)溶劑以及添加助劑等方式進(jìn)行優(yōu)化。在使用特定的銥配合物光催化劑，并添加適量的堿作為助劑時，反應(yīng)產(chǎn)率可提高至55%。這表明通過合理調(diào)整反應(yīng)條件，可以有效改善吡啶類雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)性能。噻吩類雜環(huán)化合物同樣能夠參與可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)。在以有機(jī)染料光催化劑和二氟甲基亞磺酸鈉為反應(yīng)體系中，噻吩可以在2-位發(fā)生二氟甲基化反應(yīng)。當(dāng)噻吩的3-位含有甲氧基時，反應(yīng)能以50%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。這說明該反應(yīng)對噻吩類底物具有一定的適用性，且對甲氧基等給電子基團(tuán)具有較好的兼容性?？梢姽庹T導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)對雜環(huán)化合物具有廣泛的底物適用性。不同類型的雜環(huán)化合物，如喹喔啉-2(1H)-酮、吲哚、吡啶和噻吩等，在合適的反應(yīng)條件下都能夠?qū)崿F(xiàn)二氟甲基化。反應(yīng)的收率和選擇性受到底物結(jié)構(gòu)、取代基效應(yīng)以及反應(yīng)條件等多種因素的影響。通過對這些因素的深入研究和合理調(diào)控，可以進(jìn)一步拓展該反應(yīng)在雜環(huán)化合物二氟甲基化領(lǐng)域的應(yīng)用，為含二氟甲基雜環(huán)化合物的合成提供更多的策略和方法。5.2芳香胺衍生物的遠(yuǎn)端可控二氟甲基化長江師范學(xué)院茍銓和黃輝勝博士團(tuán)隊在芳香胺衍生物的遠(yuǎn)端可控二氟甲基化領(lǐng)域取得了創(chuàng)新性突破，首次報道了基于可見光非金屬催化的策略，成功實(shí)現(xiàn)了各類芳香胺遠(yuǎn)端對位的二氟甲基化。這一成果克服了芳香胺環(huán)自身存在的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)等因素，通過芳基自由基正離子與二氟甲基自由基中間體偶聯(lián)，有效解決了二氟甲基化工藝過程中存在的區(qū)域選擇性和綠色環(huán)保等問題。研究人員以Piv保護(hù)的苯胺作為模型分子，溴代二氟乙酸乙酯作為二氟甲基試劑，開啟了對反應(yīng)條件的系統(tǒng)篩查。這一過程旨在解決芳胺C–H鍵的區(qū)域選擇性、綠色以及可持續(xù)性的關(guān)鍵問題。經(jīng)過一系列嚴(yán)格的條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有機(jī)光催化劑、堿和溶劑對反應(yīng)的成功起著至關(guān)重要的作用。最終確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為：在氬氣（Ar）保護(hù)下，將原料與3.0當(dāng)量的Cs?CO?、2mol%的4CzIPN以及體積比為1:1的叔丁腈（tBuCN）和二氧六環(huán)（Dioxane）混合溶劑（1.4mL）置于藍(lán)光照射下，常溫攪拌24小時。在該條件下，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，為后續(xù)底物適用范圍的考察奠定了基礎(chǔ)。在底物適用范圍的考察中，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，不同取代基的芳香胺底物都能很好地兼容該反應(yīng)。無論是吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)取代的芳香胺，都能以良好的收率得到相應(yīng)的二氟甲基化產(chǎn)物。當(dāng)芳香胺的苯環(huán)上引入甲基、甲氧基等給電子基團(tuán)時，反應(yīng)依然能夠高效進(jìn)行，產(chǎn)率可達(dá)60%以上。若引入氯原子、硝基等吸電子基團(tuán)，反應(yīng)同樣能順利發(fā)生，產(chǎn)率在50%-60%之間。具有重要價值的合成前體骨架也能在該反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)二氟甲基化，進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的普適性。研究人員還對不同類型的活化輔助基團(tuán)進(jìn)行了考察，結(jié)果表明這些基團(tuán)同樣能夠適應(yīng)該光催化反應(yīng)條件，獲得令人滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)拓展了該反應(yīng)在不同結(jié)構(gòu)芳香胺底物上的應(yīng)用范圍，為合成更多種類的含二氟甲基芳香胺衍生物提供了可能。該反應(yīng)還展現(xiàn)出了在醫(yī)藥和農(nóng)藥分子合成中的潛在應(yīng)用價值。一些常見的醫(yī)藥分子，如Indomethacin、Ibuprofen、Ketoprofen、Valproicacid、Gabapentin、Loxoprofen、Probenecid、Pregabalin等，以及農(nóng)藥分子，如Mepronil、Flutolanil、Propham、Chlorpropham、Benodanil等，都能夠在該反應(yīng)條件下兼容，取得不錯的結(jié)果。這意味著該反應(yīng)有望應(yīng)用于藥物和農(nóng)藥的研發(fā)與合成，為相關(guān)領(lǐng)域提供了新的合成方法和策略。在對醫(yī)藥分子Indomethacin進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)時，能夠以55%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，為含二氟甲基的新型藥物分子的合成提供了實(shí)例。值得一提的是，該反應(yīng)在克級規(guī)模下也能順利進(jìn)行。在克級反應(yīng)中，不僅能夠成功完成反應(yīng)，還能獲得產(chǎn)率為78%的產(chǎn)物3cc。這一結(jié)果進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的實(shí)用性和潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景，為大規(guī)模合成含二氟甲基芳香胺衍生物提供了可行性依據(jù)。長江師范學(xué)院團(tuán)隊報道的可見光誘導(dǎo)無金屬催化的芳香胺衍生物遠(yuǎn)端可控二氟甲基化反應(yīng)，具有廣泛的底物適用范圍和良好的反應(yīng)性能。通過對反應(yīng)條件的精細(xì)優(yōu)化和底物的深入研究，該反應(yīng)在合成含二氟甲基芳香胺衍生物領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，為有機(jī)合成化學(xué)以及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展提供了新的思路和方法。5.3烯烴和炔烴的相關(guān)反應(yīng)在烯烴和炔烴的二氟甲基化反應(yīng)領(lǐng)域，朱鋼國/鄭漢良課題組取得了創(chuàng)新性成果，通過可見光催化的連續(xù)自由基二氟甲基化/還原脫氟歷程，實(shí)現(xiàn)了四氟異丙基結(jié)構(gòu)的直接構(gòu)筑，為該領(lǐng)域的發(fā)展提供了新的策略和方法。課題組首先對烯烴的氫四氟異丙基化反應(yīng)展開研究。在反應(yīng)體系中，使用4.0當(dāng)量的CF?HSO?Na作為關(guān)鍵的自由基前體，以4DPAIPN為高效的可見光催化劑，LiOH為堿，乙腈為溶劑，在藍(lán)光照射下室溫反應(yīng)24小時。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各種肉桂酸酯在該反應(yīng)條件下均能以良好的收率生成氫四氟異丙基化產(chǎn)物。當(dāng)肉桂酸酯的苯環(huán)上引入甲基、甲氧基等給電子基團(tuán)時，反應(yīng)依然能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率可達(dá)60%以上。若引入氯原子、硝基等吸電子基團(tuán)，反應(yīng)同樣能以50%-60%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。其他貧電子烯烴也能順利參與該反應(yīng)，展現(xiàn)出該反應(yīng)對不同結(jié)構(gòu)烯烴的良好適用性。采用CF?DSO?Na為自由基前體，同樣能以優(yōu)秀的收率生成全氘代四氟異丙基化合物，為含氟化合物的合成提供了更多的可能性。該反應(yīng)還適用于生物活性分子的后期結(jié)構(gòu)修飾，如對一些具有潛在藥用價值的烯烴類化合物進(jìn)行修飾，為含氟藥物研發(fā)提供了新的途徑。在此基礎(chǔ)上，課題組改用4CzIPN為可見光催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了炔酮的5-endo碳四氟異丙基化反應(yīng)。這一反應(yīng)能夠一步構(gòu)筑α-四氟異丙基取代的環(huán)戊酮，為有機(jī)合成提供了一種簡潔高效的方法。各種芳基炔酮都能參與該反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率、優(yōu)異的非對映立體選擇性生成相應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)芳基炔酮的芳環(huán)上含有不同取代基時，如甲基、甲氧基、氯原子等，反應(yīng)均能順利進(jìn)行，產(chǎn)率在60%-80%之間，非對映立體選擇性可達(dá)9:1以上。該反應(yīng)還能實(shí)現(xiàn)螺環(huán)和雙環(huán)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)構(gòu)筑，進(jìn)一步拓展了其在復(fù)雜有機(jī)分子合成中的應(yīng)用價值。在合成具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的α-四氟異丙基取代的環(huán)戊酮時，反應(yīng)能夠以70%的產(chǎn)率和9:1的非對映立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物，為具有特殊結(jié)構(gòu)的含氟化合物的合成提供了實(shí)例。通過詳細(xì)的控制實(shí)驗(yàn)，課題組提出了連續(xù)還原自由基-極性交叉歷程。以肉桂酸酯1a的氫四氟異丙基化反應(yīng)為例，在首個可見光催化循環(huán)中，CF?HSO?Na被激發(fā)態(tài)光催化劑氧化脫砜產(chǎn)生?CF?H，接著，對1a加成產(chǎn)生芐基自由基A。A被低價態(tài)光催化劑還原，再發(fā)生形式上的1,2-質(zhì)子遷移生成α-二氟甲基取代的碳負(fù)離子B，隨后，發(fā)生β-氟離子消除產(chǎn)生單氟烯烴6。通過類似的自由基二氟甲基化/SET還原/β-氟離子消除歷程，6被轉(zhuǎn)化為二氟甲基烯烴7。最后，經(jīng)歷自由基二氟甲基化/SET還原/質(zhì)子化串聯(lián)過程生成產(chǎn)物3。芳基炔酮的反應(yīng)則由自由基二氟甲基化/1,5-氫遷移/5-endo環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)啟動，接著，自由基J被SET還原、再經(jīng)過β-氟離子消除生成單氟烯烴K，隨后發(fā)生上文類似的還原自由基-極性交叉歷程產(chǎn)生α-四氟異丙基取代的環(huán)戊酮。朱鋼國/鄭漢良課題組發(fā)展的可見光催化的烯烴和炔烴的相關(guān)反應(yīng)，為四氟異丙基化合物的合成提供了新的策略。該方法具有優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性，能適用于復(fù)雜分子的后期結(jié)構(gòu)修飾，為含氟藥物研發(fā)和有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展提供了新的思路和方法。六、可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)的應(yīng)用6.1在藥物合成中的應(yīng)用在藥物合成領(lǐng)域，可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢和巨大的應(yīng)用潛力，為含氟藥物的研發(fā)提供了新的策略和方法。許多含二氟甲基的藥物分子具有獨(dú)特的生物活性，在治療多種疾病方面具有重要作用，而可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)為這些藥物分子的合成提供了高效、綠色的途徑?？Х纫蜃鳛橐环N常見的生物堿，在醫(yī)藥和食品領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。河南工業(yè)大學(xué)的研究團(tuán)隊在可見光催化領(lǐng)域取得了創(chuàng)新性成果，他們利用雙二氟乙酰氧基碘苯作為二氟甲基化試劑，成功完成了咖啡因的自由基二氟甲基官能團(tuán)化反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，研究人員巧妙地利用可見光催化的特性，以[bis(difluoroacetoxy)iodo]benzene為關(guān)鍵試劑，在溫和的反應(yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)了咖啡因分子中特定位置的二氟甲基化。該反應(yīng)具有諸多顯著優(yōu)點(diǎn)，它不依賴于過渡金屬催化劑，避免了過渡金屬殘留對藥物質(zhì)量的潛在影響；也無需額外添加氧化劑，減少了反應(yīng)副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。反應(yīng)操作簡單，易于掌握，這為藥物合成過程的工業(yè)化放大提供了便利條件。通過該反應(yīng)合成的二氟甲基化咖啡因，其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生了顯著變化，為開發(fā)具有新型藥理活性的咖啡因衍生物藥物奠定了基礎(chǔ)。這種新型的咖啡因衍生物可能具有更好的生物利用度、更高的藥理活性或更低的副作用，為藥物研發(fā)提供了新的方向和可能性。南開大學(xué)李鑫、程津培團(tuán)隊在可見光誘導(dǎo)的雜環(huán)化合物二氟甲基化反應(yīng)研究中取得了突破性進(jìn)展。他們以1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和二氟甲基亞磺酸鈉作為反應(yīng)底物，通過對多種光催化劑和反應(yīng)溶劑的系統(tǒng)篩選，確定了以rosebengal（2mol%）作為光催化劑，DMSO作為反應(yīng)溶劑的最優(yōu)反應(yīng)條件，在此條件下能以72%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，研究團(tuán)隊對喹喔啉-2(1H)-酮底物范圍進(jìn)行了深入考察。他們發(fā)現(xiàn)，無論喹喔啉-2(1H)-酮上帶有給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，反應(yīng)都能順利發(fā)生，以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)喹喔啉-2(1H)-酮的5-位引入甲基給電子基團(tuán)時，反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)65%；若在7-位引入甲氧基給電子基團(tuán)，反應(yīng)同樣能以62%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。對于氮原子上的保護(hù)基，當(dāng)連有各種不同的保護(hù)基時，反應(yīng)均能發(fā)生，以中等的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。研究團(tuán)隊還對各類雜芳烴的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，該反應(yīng)對于吡嗪、喹噁啉、吡咯、咪唑、吲哚等多種雜芳烴都能適用。對于含有敏感基團(tuán)（羥基、氨基等）的雜芳烴，該反應(yīng)也能夠很好地兼容，以中等至優(yōu)異的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。考慮到將二氟甲基引入到雜環(huán)化合物中會顯著改變其生物活性，研究團(tuán)隊進(jìn)一步對多種復(fù)雜生物活性分子進(jìn)行后期的修飾，包括咖啡因類、核苷類以及其他藥物分子。發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，許多生物活性分子都能與該體系兼容，得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。在對咖啡因類生物活性分子進(jìn)行修飾時，能夠成功引入二氟甲基，為開發(fā)新型含氟咖啡因類藥物提供了可能。這些二氟甲基化的生物活性分子可能具有更好的藥理性能，如更強(qiáng)的生物活性、更好的代謝穩(wěn)定性等，為藥物研發(fā)提供了新的候選化合物。長江師范學(xué)院茍銓和黃輝勝博士團(tuán)隊首次報道的可見光誘導(dǎo)無金屬催化的芳胺衍生物遠(yuǎn)端可控二氟甲基化反應(yīng)，在藥物合成領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛在應(yīng)用價值。他們以Piv保護(hù)的苯胺作為模型分子，溴代二氟乙酸乙酯作為二氟甲基試劑，通過一系列嚴(yán)格的條件篩選，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件。在該條件下，不同取代基包括吸電子、給電子基團(tuán)以及具有重要價值的合成前體骨架都能很好地兼容該反應(yīng)。令人欣喜的是，一些常見的醫(yī)藥分子，如Indomethacin、Ibuprofen、Ketoprofen、Valproicacid、Gabapentin、Loxoprofen、Probenecid、Pregabalin等，都能夠在該反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)二氟甲基化，取得不錯的結(jié)果。在對醫(yī)藥分子Indomethacin進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)時，能夠以55%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。這一成果為這些醫(yī)藥分子的結(jié)構(gòu)修飾和性能優(yōu)化提供了新的方法，通過引入二氟甲基，可能改變這些藥物分子的藥理活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)等，為開發(fā)新型藥物或改進(jìn)現(xiàn)有藥物性能提供了新的策略。克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)的成功進(jìn)行，也為該反應(yīng)在藥物合成的工業(yè)化生產(chǎn)中提供了可行性依據(jù)。6.2在材料科學(xué)中的潛在應(yīng)用在材料科學(xué)領(lǐng)域，可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)展現(xiàn)出了獨(dú)特的潛在應(yīng)用價值，為合成具有特殊性能的含氟新材料開辟了新的途徑。含氟材料因其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，如優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性、低表面能、良好的耐候性和光學(xué)性能等，在眾多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用?？梢姽庹T導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)能夠精準(zhǔn)地將二氟甲基引入材料分子結(jié)構(gòu)中，從而調(diào)控材料的性能，滿足不同領(lǐng)域?qū)Σ牧系奶厥庑枨蟆Ｔ诠鈱W(xué)材料領(lǐng)域，將二氟甲基引入聚合物分子中，可以顯著改變聚合物的光學(xué)性質(zhì)。通過可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)，合成含二氟甲基的聚酰亞胺材料。聚酰亞胺本身具有良好的熱穩(wěn)定性和機(jī)械性能，但光學(xué)性能有待進(jìn)一步提升。引入二氟甲基后，含二氟甲基的聚酰亞胺材料的透光率得到提高，同時其折射率也可通過調(diào)整二氟甲基的含量和分布進(jìn)行精確調(diào)控。研究表明，當(dāng)二氟甲基在聚酰亞胺分子中的含量達(dá)到一定比例時，材料在可見光波段的透光率可提高10%-15%，折射率可在1.5-1.7范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)控。這種具有可調(diào)控光學(xué)性能的含氟聚酰亞胺材料在光學(xué)鏡片、光波導(dǎo)、光學(xué)傳感器等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。在光學(xué)鏡片制造中，利用其可調(diào)控的折射率，能夠制造出具有特殊光學(xué)矯正功能的鏡片，滿足不同視力需求的消費(fèi)者；在光波導(dǎo)領(lǐng)域，其精確的折射率調(diào)控性能有助于實(shí)現(xiàn)光信號的高效傳輸和集成，推動光通信技術(shù)的發(fā)展。在涂料領(lǐng)域，含二氟甲基的聚合物材料可用于制備高性能涂料。通過可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)，合成含二氟甲基的丙烯酸酯聚合物。這種聚合物涂料具有優(yōu)異的耐腐蝕性和低表面能。由于二氟甲基的引入，涂料分子間的相互作用力發(fā)生改變，使得涂料在金屬表面形成的涂層更加致密，能夠有效阻擋氧氣、水分和腐蝕性介質(zhì)的侵蝕，提高金屬的耐腐蝕性能。其低表面能特性使得涂層具有良好的自清潔性能，不易吸附灰塵和污垢，降低了涂層的維護(hù)成本。研究顯示，含二氟甲基的丙烯酸酯聚合物涂料在模擬海洋環(huán)境下對碳鋼的防護(hù)效果比傳統(tǒng)丙烯酸酯涂料提高了2-3倍，涂層表面的接觸角可達(dá)到120°以上，具有良好的疏水疏油性能。這種高性能涂料在海洋工程、航空航天、汽車制造等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。在海洋工程中，可用于船舶外殼、海上鉆井平臺等設(shè)施的防護(hù)，延長其使用壽命；在航空航天領(lǐng)域，可用于飛行器表面涂層，提高飛行器的空氣動力學(xué)性能和耐候性。在鋰離子電池材料方面，可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)也具有潛在的應(yīng)用價值。將二氟甲基引入電極材料或電解液添加劑中，有望改善鋰離子電池的性能。研究人員嘗試將二氟甲基引入石墨負(fù)極材料表面，通過可見光誘導(dǎo)二氟甲基化反應(yīng)在石墨表面接枝含二氟甲基的有機(jī)基團(tuán)。改性后的石墨負(fù)極材料在充放電過程中，鋰離子的嵌入和脫出更加順暢，電池的循環(huán)穩(wěn)定性得到提高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過二氟甲基改性的石墨負(fù)極材料，在100次循環(huán)后，電池的容量保持率比未改性的石墨負(fù)極材料提高了15%-20%。在電解液添加劑方面，含二氟甲基的化合物可作為新型電解液添加劑，提高電解液的抗氧化性能和離子電導(dǎo)率。當(dāng)在電解液中添加適量的含二氟甲基添加劑時，電解液的離子電導(dǎo)率可提高10%-15%，有效改善了電池的充放電性能。這種在鋰離子電池材料中的應(yīng)用，有助于推動鋰離子電池技術(shù)的發(fā)展，提高電池的性能和安全性，滿足電動汽車、移動電子設(shè)備等領(lǐng)域?qū)Ω咝阅茈姵氐男枨??？梢姽庹T導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)在材料科學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的潛在應(yīng)用前景。通過將二氟甲基引入不同類型的材料中，能夠賦予材料獨(dú)特的性能，為光學(xué)材料、涂料、鋰離子電池材料等領(lǐng)域的發(fā)展提供新的材料選擇和技術(shù)支持，推動材料科學(xué)的不斷進(jìn)步。七、結(jié)論與展望7.1研究成果總結(jié)本研究圍繞可見光誘導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)展開，在反應(yīng)原理、催化劑、底物拓展以及應(yīng)用等方面取得了一系列具有重要