抗腫瘤藥

一、概述（一）分類良性腫瘤惡性腫瘤（二）腫瘤的治療方法手術(shù)治療、放射治療、藥物治療（化學(xué)治療）（三）抗腫瘤藥的分類1、根據(jù)作用靶分類（1）以DNA為作用靶：烷化劑和抗代謝物（2）以有絲分裂過(guò)程為作用靶：某些天然活性成分2、根據(jù)作用原理和來(lái)源分類（1）生物烷化劑（2）抗代謝物（3）抗腫瘤抗生素（4）抗腫瘤植物有效成分（5）抗腫瘤金屬化合物第一節(jié)生物烷化劑一、定義

能直接作用于DNA，在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞的生物大分子(DNA,RNA,酶)中含有富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，致腫瘤細(xì)胞死亡烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，有許多嚴(yán)重的副反應(yīng)二、分類

氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三嗪和肼類、金屬鉑類配合物Ⅰ、氮芥類（一）定義一類含有雙-(β-氯乙基)氨基的化合物烷基化部分（功能基）載體部分載體部分：——改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)，也會(huì)影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性（二）分類脂肪氮芥：鹽酸氮芥、氧氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法倫、氮甲雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺（三）作用機(jī)理1、脂肪氮芥SN2親核取代反應(yīng)N的堿性強(qiáng),這類藥物是強(qiáng)烷化劑，作用強(qiáng)，但選擇性也差乙撐亞胺離子2、芳香氮芥SN1親核取代反應(yīng)

氮原子的堿性較弱，烷基化能力較低，所以抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低

（四）發(fā)展1、鹽酸氮芥(Chlormethine)（1）性質(zhì)A.為白色粉末，有吸濕性，對(duì)皮膚、粘膜有腐蝕性N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，在堿性水溶液中易水解失活本品做成注射劑使用，pH必須保持在3.0~5.0（2）缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服（3）結(jié)構(gòu)修飾

減少N原子上的電子云密度，降低活性來(lái)提高其選擇性，減少毒性2、氧氮芥氧氮芥可還原成氮芥毒性降低，烷基化能力降低，抗瘤活性降低3、芳香氮芥羧基與苯相差3個(gè)碳為最好苯丁酸氮芥（Chlorambucil）對(duì)淋巴細(xì)胞白血病，卵巢癌有療效美法侖(Melphalan,溶肉瘤素)。4、氨基酸氮芥

提高藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，從而提高藥物的療效5、氮甲(Formylmerphalan)在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色遇光變紅，在堿性水溶液中易水解6、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)（1）性質(zhì)A.本品含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶，失去結(jié)晶水后即液化B.可溶于水，其水溶液在pH4.06.0時(shí)，磷酰氨基不穩(wěn)定，加熱時(shí)更易分解，故制成粉針劑（2）是前體藥物，其毒性比其他氮芥類小A.分子中氮芥基連在吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，在體外幾乎無(wú)抗腫瘤活性B.進(jìn)入體內(nèi)后，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無(wú)毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，在腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是較強(qiáng)的烷化劑，所以對(duì)正常組織影響小，毒性比其它氮芥藥物?。?）臨床用途

在臨床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療（4）合成(P211)（5）類似物異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)——前體藥物毒性小于環(huán)磷酰胺Ⅱ、乙撐亞胺類（一）設(shè)計(jì)依據(jù)

在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中是通過(guò)乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應(yīng)性，N上用強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（二）代表物塞替派(Thiotepa)1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中含有體積較大的硫代磷?；?，脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，須通過(guò)靜脈注射給藥2、本品是前體藥物3、臨床用途

主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱Ⅲ、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)卡莫司汀(Carmustine)

本品是無(wú)色或微黃色結(jié)晶，不溶于水，在酸性或堿性溶液中相當(dāng)不穩(wěn)定，分解可放出N2和CO2（二）臨床用途

結(jié)構(gòu)中的β-氯乙基具有較強(qiáng)的親酯性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，主要適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等，其副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制（一）作用機(jī)理由于N-亞硝基的存在，使氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH值環(huán)境下分解，生成親核性試劑與DNA組分發(fā)生烷基化，達(dá)到治療作用（三）合成（四）類似物洛莫司汀(Lomustine)療效不如卡莫司汀司莫司汀(Semustine)

抗腫瘤活性優(yōu)于前兩者，毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道腫瘤Ⅳ、磺酸酯及多元醇類（一）百消安(Busulfan)——分子中含有磺酸酯基

本品在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃

本品是雙功能（兩側(cè)）烷化劑，具有很強(qiáng)的烷化性質(zhì)，由于磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，使C-O鍵斷裂可和DNA中的N發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可與蛋白質(zhì)或氨基酸的-SH反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞死亡1、作用機(jī)理2、臨床用途

主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制（二）鹵代多元醇

必需在機(jī)體內(nèi)脫HX，轉(zhuǎn)化成活性很強(qiáng)的環(huán)氧化物之后再起作用二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)二溴甘露醇(Mitobronitol)——主要用于治療慢性粒細(xì)胞型白血病Ⅴ、金屬鉑類化合物（一）順鉑(Cisplatin)(Z)-二氨二氯鉑1、性質(zhì)A.本品為亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末B.本品為順式異構(gòu)體，其反式異構(gòu)體無(wú)效C.本品在室溫條件下，對(duì)光和空氣比較穩(wěn)定，可長(zhǎng)期貯存，但加熱至170℃時(shí)轉(zhuǎn)化為反式，繼續(xù)加熱至270℃，熔融分解生成金屬鉑D.本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無(wú)抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，但低聚物和水合物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，所以，臨床用藥是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，通過(guò)靜脈注射給藥2、作用機(jī)制

這類藥物是使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的的分裂。進(jìn)入體內(nèi)后，順鉑可擴(kuò)散通過(guò)帶電的細(xì)胞膜，在Cl-濃度較高的條件下較穩(wěn)定，進(jìn)入細(xì)胞后，由于細(xì)胞Cl-濃度低，水解后呈羥基化物，該化合物比較活潑，與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7絡(luò)合呈五員環(huán)，破壞了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)而喪失復(fù)制能力3、臨床用途

用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，已被公認(rèn)為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但伴有嚴(yán)重的腎毒性4、類似物卡鉑(Carboplatin)治療小細(xì)胞肺癌、卵巢癌，腎毒性比順鉑低5、構(gòu)效關(guān)系雙齒配體代替單齒配體，活性增加中性絡(luò)合物比離子型絡(luò)合物活性高(環(huán))伯胺取代氨，可以增加治療指數(shù)取代配體要有足夠快的水解速度中心離子通常采用dsp2(四邊形),d2sp3(八面體)雜化形式活性高第二節(jié)抗代謝藥物一、作用機(jī)制

通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。二、藥物的設(shè)計(jì)原理

抗代謝藥物大多數(shù)是利用生物電子等排原理將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變得到。以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH。三、分類嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物Ⅰ、嘧啶拮抗物（一）氟尿嘧啶(5-FU)(Fluorouracil)5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮——尿嘧啶衍生物1、性質(zhì)（1）本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液（2）在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)定，分別生成6-磺酸基尿嘧啶和開環(huán)產(chǎn)物（3）結(jié)構(gòu)中含有稀鍵，遇Br2液發(fā)生加成，Br2的紅色消失2、作用機(jī)制

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑，該酶被抑制使胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)合成失敗，從而抑制DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡3、臨床用途

本品是廣譜抗腫瘤藥，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，但可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用4、合成5-FU的前體藥物5、結(jié)構(gòu)類似物

（二）鹽酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

含有嘧啶酮結(jié)構(gòu)和阿拉伯呋喃糖的結(jié)構(gòu)，易水解失效——胞嘧啶衍生物1、作用機(jī)制

本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)，通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。2、臨床用途用于治療急性粒細(xì)胞白血病和抗病毒的作用3、給藥方式——靜脈連續(xù)滴注給藥

該藥會(huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無(wú)活性的尿嘧啶阿糖胞苷Ⅱ、嘌呤類拮抗劑（一）巰嘌呤(Mercaptopurine)(6-MP)1、作用機(jī)制

在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成。2、臨床用途主要用于各種急性白血病的治療3、結(jié)構(gòu)改造水溶性好，選擇性高水溶性差

后者被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解釋放出6-MP（二）巰鳥嘌呤(Thioguanine,6-TG)（三）噴司他汀(Pentostatin)(P225)抑制腺苷酸脫氨酶(ADA)Ⅲ、葉酸拮抗物甲氨喋呤(Methotrexate)谷氨酸酰胺鍵蝶啶環(huán)1、性質(zhì)（1）本品為橙黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于稀堿溶液，溶于稀鹽酸，是酸堿兩性化合物（2）在強(qiáng)酸溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵會(huì)水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失活2、作用機(jī)制本品是葉酸的拮抗劑，通過(guò)不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合來(lái)抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，影響輔酶F的生成，進(jìn)而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)3、臨床用途主要用于急性白血病和絨毛上皮癌的治療4、解毒方法——亞葉酸鈣第三節(jié)抗腫瘤抗生素類型：多肽類：博來(lái)霉素、平陽(yáng)霉素蒽醌類：多柔霉素、米托恩醌一、多肽類（一）放線菌素D(Dactinomycin)1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——含有吩噁嗪結(jié)構(gòu)和兩個(gè)多肽鏈2、作用機(jī)制

直接作用于DNA，與DNA結(jié)合能力強(qiáng)，通過(guò)抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成3、臨床用途用于腎母細(xì)胞癌、惡性淋巴癌、絨毛膜上皮癌等（二）平陽(yáng)霉素(Bleomycin)——抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而DNA合成二、蒽醌類（一）多柔比星(Doxorubicin)蒽醌環(huán)和糖基，易溶于水，是酸堿兩性物——阿霉素——天然抗腫瘤藥物1、作用機(jī)制

結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)，蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸與堿基對(duì)的氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離增大，引起DNA的裂解2、臨床用途

主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病，但有骨髓抑制和心臟毒性的毒副作用（二）米托蒽醌(Mitoxantrone)1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

含有蒽醌環(huán)、1,4-苯二酚的結(jié)構(gòu)，是全合成的蒽醌類抗腫瘤藥2、性質(zhì)固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解3、臨床用途

用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)?？鼓[瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小第四節(jié)植物有效成分及其衍生物（一）羥喜樹堿(Hydroxycamptothecin)10-羥基喜樹堿——五環(huán)稠合形成內(nèi)酯生物堿，是天然的抗腫瘤生物堿一、喜樹堿類1、性質(zhì)（1）本品為黃色柱狀結(jié)晶，不溶于水，具有酚羥基而溶于堿性水溶液中，有黃色熒光（2）分子中兩個(gè)氮原子堿性都弱，不能與酸成穩(wěn)定的鹽2、臨床用途

用于消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治療，毒性小于喜樹堿3、結(jié)構(gòu)衍生物伊立替康(Irinotecan,CPT-11)

分子中引入堿性的哌嗪結(jié)構(gòu)，可和鹽酸成鹽，增加了藥物的水溶性，對(duì)結(jié)腸癌、胸癌、小細(xì)胞肺癌和白血病有顯著療效，但有使中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的副作用拓?fù)涮婵?Topotecan)

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜樹堿衍生物，主要用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療4、作用機(jī)制

喜樹堿類藥物是TopoⅠ抑制劑，其抗癌機(jī)制并非由于抑制該酶的催化活性，而是通過(guò)阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步，即單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡二、長(zhǎng)春堿類（一）長(zhǎng)春堿(VLB)——天然的抗