《腫瘤免疫治療不良反應(yīng)管理專家共識》一、引言腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療和靶向治療之后腫瘤治療的又一重要突破，通過激活機體自身免疫系統(tǒng)來識別和殺傷腫瘤細胞，為多種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療帶來了革命性的變化。免疫檢查點抑制劑（ICIs），如程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑，以及過繼性細胞免疫治療（如嵌合抗原受體T細胞免疫療法，CAR-T）等免疫治療手段在臨床應(yīng)用日益廣泛。然而，免疫治療在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也會打破機體的免疫耐受，導致免疫系統(tǒng)攻擊人體正常組織和器官，引發(fā)一系列獨特的不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。這些不良反應(yīng)可累及全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，嚴重程度不一，若不及時識別和恰當處理，可能影響患者的治療效果和生活質(zhì)量，甚至危及生命。為了規(guī)范腫瘤免疫治療不良反應(yīng)的管理，提高臨床醫(yī)生對irAEs的認識和處理能力，本專家共識基于國內(nèi)外最新研究證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗，對irAEs的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)、分級管理、預(yù)防與監(jiān)測等方面進行系統(tǒng)闡述，旨在為臨床實踐提供科學、實用的指導。二、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機制免疫治療通過阻斷免疫檢查點（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）或激活免疫細胞（如CAR-T細胞），解除腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)的抑制，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用。然而，這種免疫激活狀態(tài)不僅針對腫瘤細胞，也可能影響正常組織和器官，引發(fā)自身免疫反應(yīng)。其具體機制主要包括：

1.免疫檢查點通路失衡：正常情況下，免疫檢查點分子（如PD-1與PD-L1、CTLA-4與B7）相互作用，維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止免疫系統(tǒng)過度激活對自身組織造成損傷。免疫治療藥物阻斷這些檢查點通路后，免疫細胞的活性和增殖能力增強，導致免疫系統(tǒng)對正常組織的識別和攻擊增加。2.免疫細胞活化與浸潤：免疫治療可激活T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）等免疫細胞，使其大量增殖并浸潤到正常組織和器官中，引發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷。3.細胞因子釋放綜合征（CRS）：在CAR-T細胞治療等過繼性細胞免疫治療中，CAR-T細胞在體內(nèi)大量擴增并激活，釋放大量的細胞因子（如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）等），引起全身炎癥反應(yīng)，導致CRS的發(fā)生，這也是CAR-T治療相關(guān)不良反應(yīng)的重要機制之一。三、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與分級（一）常見受累系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)1.皮膚系統(tǒng)：是最常見的受累系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑、白癜風等。皮疹可分布于全身，以頭面部、頸部、胸部等暴露部位較為常見，嚴重時可出現(xiàn)大皰性皮疹、剝脫性皮炎等。2.消化系統(tǒng)：包括腹瀉、結(jié)腸炎、惡心、嘔吐、腹痛等。腹瀉是最常見的癥狀，可表現(xiàn)為輕度的排便次數(shù)增多，也可發(fā)展為嚴重的血性腹瀉，伴有腹痛、腹脹等癥狀。結(jié)腸炎可導致腸道黏膜損傷，嚴重時可出現(xiàn)腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥。3.內(nèi)分泌系統(tǒng)：可累及甲狀腺、垂體、腎上腺等內(nèi)分泌器官，導致甲狀腺功能亢進或減退、垂體炎、腎上腺功能不全等。甲狀腺功能異常表現(xiàn)為乏力、體重變化、心悸、怕熱或怕冷等；垂體炎可出現(xiàn)頭痛、視力下降、激素分泌異常等癥狀；腎上腺功能不全可導致乏力、低血壓、低血糖等。4.肝臟系統(tǒng)：表現(xiàn)為肝炎，患者可出現(xiàn)乏力、食欲減退、黃疸（皮膚和鞏膜黃染）、肝區(qū)疼痛等癥狀，實驗室檢查可見谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素等指標升高。5.肺部系統(tǒng)：包括肺炎、間質(zhì)性肺病等，患者可出現(xiàn)咳嗽、氣短、呼吸困難、胸痛等癥狀，嚴重時可出現(xiàn)呼吸衰竭。肺部影像學檢查可發(fā)現(xiàn)肺部斑片狀陰影、磨玻璃影、實變影等改變。6.心血管系統(tǒng)：可出現(xiàn)心肌炎、心包炎、心律失常等，患者可表現(xiàn)為胸痛、心悸、呼吸困難、乏力等，嚴重時可發(fā)生心源性休克、猝死。7.腎臟系統(tǒng)：表現(xiàn)為腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等，患者可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫、少尿或無尿等癥狀，實驗室檢查可見血肌酐、尿素氮升高等。8.神經(jīng)系統(tǒng)：可累及周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)等，出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（如手腳麻木、刺痛、無力）、格林-巴利綜合征、腦炎、腦膜炎等，患者可表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力障礙、肢體無力、感覺異常、意識障礙等。9.肌肉骨骼系統(tǒng)：包括關(guān)節(jié)炎、肌炎等，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限，肌肉疼痛、無力等癥狀。（二）分級標準irAEs通常采用美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標準（NCI-CTCAE）進行分級，一般分為1-5級：

1.1級：輕度不良反應(yīng)，癥狀輕微，不影響日常生活和正常治療，無需特殊治療，僅需密切觀察。2.2級：中度不良反應(yīng)，癥狀較明顯，對日常生活有一定影響，可能需要暫停免疫治療，并進行對癥處理，一般可在門診治療。3.3級：重度不良反應(yīng)，癥狀嚴重，顯著影響日常生活，需要住院治療或延長住院時間，通常需要暫停免疫治療，并給予積極的藥物治療。4.4級：危及生命的不良反應(yīng)，需要緊急搶救治療，通常需要永久停用免疫治療。5.5級：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。四、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分級管理（一）1級irAEs的管理1.一般處理：繼續(xù)免疫治療，但需密切觀察不良反應(yīng)的變化，包括癥狀的進展情況、相關(guān)實驗室指標的監(jiān)測等。2.對癥支持治療：根據(jù)具體不良反應(yīng)類型進行對癥處理。例如，皮膚瘙癢可給予外用止癢藥物（如爐甘石洗劑）；輕度腹瀉可給予口服補液鹽，調(diào)整飲食（避免食用辛辣、油膩、刺激性食物）。（二）2級irAEs的管理1.暫停免疫治療：暫停免疫治療，待不良反應(yīng)緩解至1級或以下后再考慮是否恢復免疫治療。2.藥物治療：根據(jù)不良反應(yīng)的類型給予相應(yīng)的藥物治療。如皮膚不良反應(yīng)可使用外用糖皮質(zhì)激素（如糠酸莫米松乳膏）；腹瀉可使用止瀉藥物（如蒙脫石散）和腸道益生菌；肝功能異?？墒褂帽８嗡幬铮ㄈ绺什菟岫@腸溶膠囊）等。3.密切監(jiān)測：密切監(jiān)測不良反應(yīng)的癥狀、體征和相關(guān)實驗室指標，根據(jù)病情變化調(diào)整治療方案。（三）3級irAEs的管理1.永久或暫時停用免疫治療：多數(shù)情況下需要永久停用免疫治療，但對于某些特殊情況（如經(jīng)過積極治療后不良反應(yīng)明顯緩解，且患者有強烈的繼續(xù)治療意愿和較好的身體狀況），可在多學科團隊（MDT）評估后謹慎考慮暫時停用免疫治療，待不良反應(yīng)緩解至1級或以下后，以更低劑量或更謹慎的方式恢復免疫治療。2.住院治療：患者通常需要住院治療，進行全面的評估和監(jiān)測。3.強化藥物治療：根據(jù)不良反應(yīng)的類型給予強化藥物治療。如嚴重的皮膚不良反應(yīng)可使用全身糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1-2mg/kg/d）；結(jié)腸炎可使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1-2mg/kg/d）靜脈滴注，若激素治療無效，可考慮使用英夫利昔單抗等生物制劑；肝功能嚴重異?？赡苄枰o脈使用保肝藥物；肺炎可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素治療等。4.多學科協(xié)作：組織MDT（包括腫瘤科、皮膚科、消化科、內(nèi)分泌科、呼吸科、心血管科、腎內(nèi)科、神經(jīng)科等相關(guān)科室）進行會診，共同制定治療方案，確?；颊叩玫饺?、專業(yè)的治療。（四）4級irAEs的管理1.永久停用免疫治療：一旦出現(xiàn)4級irAEs，必須永久停用免疫治療。2.緊急搶救治療：患者需要立即進行緊急搶救治療，入住重癥監(jiān)護病房（ICU），給予生命支持治療，如機械通氣、血液透析、血管活性藥物維持血壓等。3.針對性治療：根據(jù)具體的不良反應(yīng)類型給予針對性的治療。例如，心肌炎可使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療（如甲潑尼龍1g/d靜脈滴注，連用3-5天），并給予營養(yǎng)心肌、抗心律失常等治療；嚴重的腎臟損傷可能需要進行透析治療；神經(jīng)系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥（如格林-巴利綜合征）可能需要進行血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白等治療。五、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防與監(jiān)測（一）治療前評估1.基線評估：在開始免疫治療前，對患者進行全面的基線評估，包括詳細的病史采集（如既往疾病史、過敏史、家族史等）、體格檢查、實驗室檢查（如血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶、心電圖、胸部X線或CT等）和影像學檢查，以了解患者的身體狀況和潛在的風險因素。2.患者教育：向患者及家屬詳細介紹免疫治療的作用機制、可能的不良反應(yīng)及其表現(xiàn)，提高患者對irAEs的認識和自我監(jiān)測意識，告知患者在治療過程中如出現(xiàn)任何不適癥狀應(yīng)及時告知醫(yī)生。（二）治療中監(jiān)測1.定期隨訪：在免疫治療過程中，定期對患者進行隨訪，密切觀察患者的癥狀和體征，包括皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等各個系統(tǒng)的變化。一般每1-3次治療周期（根據(jù)具體治療方案而定）進行1次全面評估，包括實驗室檢查（如血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等）和影像學檢查（根據(jù)需要進行）。2.實驗室指標監(jiān)測：定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶、電解質(zhì)等實驗室指標，及時發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)。例如，監(jiān)測肝功能指標（ALT、AST、總膽紅素等）可早期發(fā)現(xiàn)肝炎；監(jiān)測甲狀腺功能指標（TSH、FT3、FT4等）可早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常。3.癥狀監(jiān)測：指導患者自我監(jiān)測癥狀，如是否出現(xiàn)皮疹、瘙癢、腹瀉、咳嗽、氣短、乏力、食欲減退、關(guān)節(jié)疼痛等，若出現(xiàn)任何新發(fā)或加重的癥狀，應(yīng)及時告知醫(yī)生。（三）治療后監(jiān)測免疫治療結(jié)束后，仍需對患者進行一段時間的隨訪監(jiān)測，因為部分irAEs可能在治療后延遲出現(xiàn)。一般建議在治療結(jié)束后1年內(nèi)，每3-6個月進行1次全面隨訪，包括癥狀詢問、體格檢查、實驗室檢查和必要的影像學檢查，之后根據(jù)患者的具體情況適當延長隨訪間隔時間。六、總結(jié)腫瘤免疫治療為腫瘤患者帶來了新的希望和顯著的療效，但免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理是免疫治療成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。臨床醫(yī)生應(yīng)充分認識irAEs的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)和分級特點，遵循本專家共識的分級管