口驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性口工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證口技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證商業(yè)批生產(chǎn)試放大商業(yè)批生產(chǎn)試放大性靠可性靠可實(shí)驗(yàn)室研究小試實(shí)驗(yàn)室研究廠房及設(shè)備驗(yàn)證公用系統(tǒng)驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證不期望事件嚴(yán)重性檢測度發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)級別風(fēng)險(xiǎn)接受改進(jìn)措施產(chǎn)品不穩(wěn)定高低高高不可接受驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定高中高高不可接受實(shí)施驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定續(xù)穩(wěn)定高中高高不可接受藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止產(chǎn)品終止藥物開發(fā)活動的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)藥物開發(fā)活動的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識在生技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā)生產(chǎn)活動的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會，且知識能持續(xù)拓展。產(chǎn)品終止活動的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段產(chǎn)品終止活動的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段發(fā)。,止究續(xù)究法執(zhí)品終研繼研域續(xù)產(chǎn)施產(chǎn)性應(yīng)該區(qū)繼售措生定控成據(jù)求銷關(guān)旦穩(wěn)監(jiān)完根要已相一如等以應(yīng)規(guī)行的好能量來受改良性質(zhì)系能定用藝品體性確域運(yùn)工產(chǎn)控保并領(lǐng)應(yīng)的和監(jiān)確控進(jìn)動工成產(chǎn)步移活被開活為為生初轉(zhuǎn)大能步略大能和到供。放控一策放控能合提示藝監(jiān)進(jìn)制藝監(jiān)性整去提工的于控工的藝功中的和動用發(fā)過質(zhì)理被生策發(fā)的管能立制開做險(xiǎn)控建控個(gè)所風(fēng)監(jiān)于的整程量和用產(chǎn)略組織管理設(shè)備設(shè)施控制體系控制體系物料控制人員管理驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系制風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)進(jìn)步風(fēng)險(xiǎn)評估法規(guī)要求質(zhì)量改進(jìn)開發(fā)開發(fā)開發(fā)工藝優(yōu)化工藝工藝驗(yàn)證第一階段第一階段第二階段第三階段第二階段第三階段該階段，基于從開發(fā)和放大第一階段第二階段第三階段工藝設(shè)計(jì)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)再驗(yàn)證與變更驗(yàn)證修改驗(yàn)證方案否工藝驗(yàn)證要求檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗(yàn)否批準(zhǔn)驗(yàn)證方案預(yù)先選定批執(zhí)行驗(yàn)證評估數(shù)據(jù)、偏差報(bào)告準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告是是驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告口確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn)口1.設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)口公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案□PQ的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生口應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計(jì)的數(shù)據(jù)來建立PQ□驗(yàn)證=DQ+IQ+0Q+PQ□DQ與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系口設(shè)備的設(shè)計(jì)特性如材質(zhì)、易清潔等口校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計(jì)劃、安全特性口供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案口工藝過程的控制限度如時(shí)間、溫度、壓力、運(yùn)口風(fēng)險(xiǎn)分析和可能失敗的情形，采取的行動級別實(shí)際的產(chǎn)品和在0Q中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序確認(rèn)在0Q中確立的工藝過程與實(shí)際能力工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性+歐盟對工藝驗(yàn)證執(zhí)行回顧性驗(yàn)證(收集批號至十但部分的歐盟檢查官認(rèn)為，API最先是在實(shí)驗(yàn)十純粹的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證要覆蓋設(shè)備、工藝、校變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)是：物料的雜質(zhì)檔案(原料的雜質(zhì)檔案，成品的雜質(zhì)檔案)沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。十但中國GMP對貨源變更驗(yàn)證往往不很重視。十對回收物料和回收溶媒進(jìn)行驗(yàn)證。十通過驗(yàn)證建立回收物料和回收溶媒的回收工十對回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對相求□6、工藝驗(yàn)證中注意事項(xiàng)十應(yīng)選取足夠的批數(shù)，并說明選取原則.□1.法規(guī)對清潔驗(yàn)證的要求及背景□3.清潔分析方法的驗(yàn)證□5.清潔驗(yàn)證審計(jì)中經(jīng)常出現(xiàn)的問題口第一百五十五條有效防止污染和交叉污染，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度因□36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到口38.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用及清潔的間隔時(shí)間，以及清潔設(shè)口39.對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個(gè)具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證，口40.為證明清潔方法的有效性，通常采用連續(xù)3個(gè)批次，□41.清潔驗(yàn)證不應(yīng)采用不斷測試，直至清潔的方法?？?2.如果實(shí)際產(chǎn)品存在毒性物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)□1.檢測書面的SOP。其中必須包括各部件的清洗過程口2.必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則口3.清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證負(fù)責(zé)人，批準(zhǔn)驗(yàn)口5.按上述驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作并記錄驗(yàn)證結(jié)果。清潔速清潔速率流流如果Ne≤2000->層流如果Ne≥4000->如果Ne≤2000->層流如果Ne≥4000->湍流D:特征距離速華度20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度2.0□1.把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面□3.按照預(yù)定的清洗規(guī)程啟動CIP□6.合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈照射為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口和交接口的L/D小于2.0□時(shí)間、溫度、流速、頻次、壓力□消毒(濃度、方法、用量)□干燥(明確干燥方式和參數(shù))口1.湍流的清潔速率遠(yuǎn)大于層流的清潔速率□2.盲管與垂直管道的清潔液速率要大于湍流所要求口3.在設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D小于2.0□4.噴淋球的覆蓋率檢查□5.CIP清洗過程中避免設(shè)備底部積水口通常清潔分析方法驗(yàn)證包括：取樣方法驗(yàn)證與檢驗(yàn)方法驗(yàn)證?？谧匀桓稍锘螂姶碉L(fēng)溫和干燥口用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽進(jìn)行擦拭(示意圖如下)口將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑口用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率與RSD第一步第二步第一步第二步口通常淋洗液取樣方法不做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做通常設(shè)備的清潔驗(yàn)證中如何確定合適的取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵,,取樣方法優(yōu)點(diǎn)：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。取樣方法缺點(diǎn)：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。模擬法設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部分進(jìn)行測試。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均勻的遺留在整個(gè)設(shè)備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分散到模擬物料中。模擬法取樣點(diǎn)應(yīng)在方案通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最難清潔部位作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域代表清潔難度和殘留水平方面代表著清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)。微生物取樣與化學(xué)取樣應(yīng)不能在同一個(gè)區(qū)域進(jìn)行應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如較難靠近的地方或可收集水的排水區(qū)域?？谇鍧嶒?yàn)證和清潔確認(rèn)口清潔驗(yàn)證的前提要求口變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧口清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或口清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物達(dá)到規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的口生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間(待清潔設(shè)備保留時(shí)間)□已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時(shí)間(潔凈保留項(xiàng)目經(jīng)理確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目標(biāo)活性成分的計(jì)算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計(jì)劃進(jìn)行。用戶統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)法驗(yàn)證，用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法對樣品進(jìn)行檢測。技術(shù)支持在新產(chǎn)品引入時(shí)負(fù)責(zé)評估其對于清潔驗(yàn)證的影響。驗(yàn)證項(xiàng)目主計(jì)劃和相關(guān)驗(yàn)證的總結(jié)報(bào)告的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，按照驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證人員中定義的行為，對相關(guān)驗(yàn)證文件的批準(zhǔn)，例如標(biāo)記物的計(jì)算和選擇。特別針對產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對驗(yàn)證項(xiàng)目提供GMP和法規(guī)的支持?？谇鍧嵈_認(rèn)是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操□4.制造頻率極低的產(chǎn)品口備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗(yàn)證的□一、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)口設(shè)計(jì)是否易于清潔和檢查口是否定期的清潔規(guī)程進(jìn)行回顧口分析設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證口檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證影響因最大日清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品取樣方法清洗劑接影響下批產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱顏色香味與無無溶解無無C溶解無無D微溶有有口每個(gè)清洗驗(yàn)證方案中都必須包括目測接受限度口在每次清洗后都必須檢查并記錄?？趹?yīng)該作為清潔驗(yàn)證的第一限度?？?.濃度限度：十萬分之一口在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分LDB,m設(shè)備共LDB,m設(shè)備共數(shù)驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)定性雜質(zhì)定量含量溶出度專屬性十十十++線性一一十++范圍一一+++準(zhǔn)確度一一+十十性一一十十+精密度一一+十+檢測限一+一一一定量限一一十一一耐用性+++十十鑒別反應(yīng),。色譜峰純度檢查，證明含量測定成份的色譜峰中不含其它部分。實(shí)可行，某些情況下分辨率低于1.2也可以接受。列的供試品進(jìn)行測定，至少制備5個(gè)濃度(通常選取50%、80%、100%、120%、150%)。含量類型相關(guān)系數(shù)含量方法R≥0.9997含量雜質(zhì)方法R≥0.995 口準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值行測定；一已驗(yàn)證的或藥典的分析方法獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)0.2%~1.0%