《藥物化學(xué)》期末考試復(fù)習(xí)題及參考答案一、選擇題1.巴比妥類藥物的藥效主要與下列哪種因素有關(guān)（）A.藥物的親脂性B.藥物的解離常數(shù)C.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)D.以上都是參考答案：D。巴比妥類藥物的藥效受多種因素影響。親脂性影響藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，合適的親脂性有利于藥物發(fā)揮作用；解離常數(shù)決定藥物在不同pH環(huán)境下的解離狀態(tài)，進而影響藥物的吸收、分布等；化學(xué)結(jié)構(gòu)則是根本，不同的取代基等結(jié)構(gòu)變化會顯著改變藥物的性質(zhì)和藥效。2.下列哪一個藥物不屬于抗精神病藥（）A.氯丙嗪B.氟哌啶醇C.鹽酸阿米替林D.氯氮平參考答案：C。鹽酸阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥。而氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平都屬于抗精神病藥，它們通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺等受體來發(fā)揮抗精神病的作用。3.下列藥物中，屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的是（）A.阿莫西林B.克拉維酸C.頭孢氨芐D.氨曲南參考答案：B。克拉維酸是典型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它可以與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使其失活，從而保護β-內(nèi)酰胺類抗生素不被酶水解。阿莫西林和頭孢氨芐屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素；氨曲南是單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素。4.阿司匹林中能引起過敏反應(yīng)的雜質(zhì)是（）A.水楊酸B.醋酸苯酯C.乙酰水楊酸酐D.乙酰水楊酸苯酯參考答案：C。乙酰水楊酸酐是阿司匹林合成過程中的副產(chǎn)物，它能引起過敏反應(yīng)。水楊酸是阿司匹林水解的產(chǎn)物，可能會引起胃腸道刺激等不良反應(yīng)，但不是過敏反應(yīng)的主要雜質(zhì)；醋酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯一般不是引起阿司匹林過敏反應(yīng)的關(guān)鍵雜質(zhì)。5.對乙酰氨基酚的哪一個代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致肝壞死（）A.葡萄糖醛酸結(jié)合物B.硫酸酯結(jié)合物C.N-乙酰亞胺醌D.對氨基酚參考答案：C。對乙酰氨基酚在體內(nèi)代謝時，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合排出體外，但有一小部分在細胞色素P450酶系作用下生成N-乙酰亞胺醌，當(dāng)過量服用對乙酰氨基酚時，該代謝產(chǎn)物會與肝細胞中的谷胱甘肽結(jié)合，使谷胱甘肽耗竭，進而與肝細胞的蛋白質(zhì)等大分子結(jié)合，導(dǎo)致肝壞死。對氨基酚是對乙酰氨基酚的水解產(chǎn)物；葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸酯結(jié)合物是其正常的解毒代謝產(chǎn)物。6.屬于HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物是（）A.洛伐他汀B.氯貝丁酯C.吉非貝齊D.煙酸參考答案：A。洛伐他汀是典型的HMG-CoA還原酶抑制劑，它可以抑制膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇的合成。氯貝丁酯、吉非貝齊屬于貝特類調(diào)血脂藥，主要通過降低甘油三酯發(fā)揮作用；煙酸是B族維生素，也有一定的調(diào)血脂作用，但作用機制與HMG-CoA還原酶抑制劑不同。7.下列藥物中，用于治療心絞痛的鈣通道阻滯劑是（）A.硝苯地平B.卡托普利C.普萘洛爾D.氫氯噻嗪參考答案：A。硝苯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，通過阻滯鈣離子通道，使血管平滑肌松弛，降低血壓，同時也可擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，用于治療心絞痛?？ㄍ衅绽茄芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，主要用于治療高血壓和心力衰竭；普萘洛爾是β受體阻滯劑，可用于治療心律失常、心絞痛等，但它不是鈣通道阻滯劑；氫氯噻嗪是利尿劑，常用于高血壓的治療。8.下列哪一個藥物是前藥（）A.環(huán)磷酰胺B.氟尿嘧啶C.巰嘌呤D.順鉑參考答案：A。環(huán)磷酰胺是前藥，它在體外無活性，進入體內(nèi)后在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶系氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，進一步開環(huán)生成醛磷酰胺，醛磷酰胺在腫瘤細胞內(nèi)分解產(chǎn)生磷酰胺氮芥，發(fā)揮抗腫瘤作用。氟尿嘧啶、巰嘌呤是抗代謝抗腫瘤藥，本身具有活性；順鉑是金屬鉑配合物抗腫瘤藥，直接發(fā)揮作用，不是前藥。9.下列藥物中，可用于治療艾滋病的是（）A.阿昔洛韋B.利巴韋林C.齊多夫定D.金剛烷胺參考答案：C。齊多夫定是第一個用于治療艾滋病的藥物，它是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制病毒的復(fù)制。阿昔洛韋主要用于治療皰疹病毒感染；利巴韋林是廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒有抑制作用，但不是治療艾滋病的一線藥物；金剛烷胺主要用于防治甲型流感病毒感染。10.下列關(guān)于藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的，錯誤的是（）A.提高藥物的穩(wěn)定性B.改善藥物的吸收C.降低藥物的毒性D.改變藥物的作用機制參考答案：D。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的主要包括提高藥物的穩(wěn)定性，如制成前藥、鹽類等可增加藥物的穩(wěn)定性；改善藥物的吸收，例如改變藥物的脂溶性等性質(zhì)；降低藥物的毒性，如將一些毒性較大的基團進行修飾。但一般不會改變藥物的作用機制，只是對藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)等方面進行優(yōu)化。二、名詞解釋1.先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它在藥理活性或其他方面存在某些缺陷，但具有進一步優(yōu)化的潛力，可作為結(jié)構(gòu)改造的模型，以獲得預(yù)期藥理作用的藥物。例如，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的具有抗菌活性的化合物，雖然可能活性不夠強或存在其他缺點，但可以作為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，以開發(fā)出更有效的抗菌藥物。2.構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的關(guān)系。它研究藥物分子的結(jié)構(gòu)特征（如官能團、取代基、分子的立體結(jié)構(gòu)等）如何影響藥物的藥效、藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性等。通過研究構(gòu)效關(guān)系，可以設(shè)計和合成具有更好活性和安全性的藥物。例如，在巴比妥類藥物中，不同的取代基會影響藥物的親脂性、解離常數(shù)等，從而影響其鎮(zhèn)靜催眠作用的強度和持續(xù)時間。3.前藥前藥是指一些在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性藥物而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥設(shè)計的目的包括改善藥物的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的毒性等。如上述提到的環(huán)磷酰胺就是前藥，在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后發(fā)揮抗腫瘤作用。4.生物電子等排體生物電子等排體是指具有相似的外層電子分布和相似的分子形狀和大小，因而具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)，并且能產(chǎn)生相似或相反生物活性的原子或基團。例如，在藥物設(shè)計中，-F和-OH可看作生物電子等排體，在一些藥物結(jié)構(gòu)中用-F取代-OH可能會改變藥物的活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，但仍保留一定的相似作用。5.代謝拮抗代謝拮抗是指設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而影響生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細胞的生長。例如，氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，它可以干擾腫瘤細胞的核酸代謝，抑制腫瘤細胞的生長。三、簡答題1.簡述β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制和耐藥機制。作用機制：β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制主要是抑制細菌細胞壁的合成。細菌細胞壁的主要成分是肽聚糖，在肽聚糖合成的最后階段，需要轉(zhuǎn)肽酶的作用使肽聚糖鏈之間形成交聯(lián)，從而形成完整的細胞壁。β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)與肽聚糖合成過程中D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的結(jié)構(gòu)相似，可與轉(zhuǎn)肽酶的活性中心共價結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻止肽聚糖鏈的交聯(lián)，導(dǎo)致細菌細胞壁合成受阻，細菌因細胞壁缺損而膨脹、破裂死亡。耐藥機制：（1）產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：這是細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機制。β-內(nèi)酰胺酶可以水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。不同的β-內(nèi)酰胺酶對不同類型的β-內(nèi)酰胺類抗生素有不同的水解能力。（2）青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的改變：PBP是細菌細胞壁合成過程中的關(guān)鍵酶，細菌可以通過改變PBP的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，降低與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力，使抗生素不能有效地與PBP結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。（3）細菌細胞壁通透性改變：細菌可以改變細胞壁或細胞膜的通透性，使β-內(nèi)酰胺類抗生素難以進入細菌體內(nèi)，從而無法發(fā)揮作用。例如，一些革蘭陰性菌可以通過外膜孔蛋白的改變來限制抗生素的進入。（4）主動外排機制：細菌可以通過主動外排系統(tǒng)將進入細菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素排出體外，降低菌體內(nèi)抗生素的濃度，從而產(chǎn)生耐藥。2.簡述抗高血壓藥物的分類及代表藥物。（1）利尿藥：通過排鈉利尿，減少細胞外液容量和心輸出量，降低外周血管阻力而降壓。代表藥物有氫氯噻嗪，它作用于遠曲小管近端，抑制氯化鈉的重吸收，促進水鈉排出。（2）β受體阻滯劑：通過阻斷β受體，降低心肌收縮力、減慢心率、減少心輸出量，同時還可抑制腎素釋放，降低外周血管阻力。代表藥物有普萘洛爾，它是非選擇性β受體阻滯劑，對β1和β2受體都有阻斷作用。（3）鈣通道阻滯劑：通過阻滯鈣離子通道，使血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力，從而降低血壓。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。二氫吡啶類代表藥物有硝苯地平，主要作用于血管平滑?。环嵌溥拎ゎ惔硭幬镉芯S拉帕米和地爾硫?，對心臟和血管都有作用。（4）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而降低血管緊張素Ⅱ的水平，使血管擴張，血壓下降；同時還可減少醛固酮的分泌，減少水鈉潴留。代表藥物有卡托普利，它是第一個用于臨床的ACEI。（5）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）：選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，從而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管、促進醛固酮分泌等作用，降低血壓。代表藥物有氯沙坦。（6）交感神經(jīng)抑制劑：包括中樞性降壓藥（如可樂定，通過激動中樞α2受體，降低外周交感神經(jīng)的活性而降壓）、神經(jīng)節(jié)阻斷藥（如美卡拉明，阻斷神經(jīng)節(jié)的N1受體，使交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的傳導(dǎo)都受阻，從而降低血壓，但副作用較大，臨床應(yīng)用較少）和去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥（如利血平，通過耗竭去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的遞質(zhì)而降壓）。（7）血管擴張藥：直接松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降。如肼屈嗪主要擴張小動脈，硝普鈉對小動脈和小靜脈都有擴張作用。3.簡述抗腫瘤藥物的分類及各類的作用機制。（1）烷化劑：烷化劑的作用機制是通過其活潑的烷化基團與生物大分子（如DNA、RNA和蛋白質(zhì)）中的親核基團（如-NH2、-SH、-OH等）發(fā)生烷化反應(yīng)，使這些生物大分子喪失活性或功能。例如，環(huán)磷酰胺在體內(nèi)代謝生成的磷酰胺氮芥可以與DNA分子中的鳥嘌呤的N7位結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致細胞死亡。（2）抗代謝藥：抗代謝藥的作用機制是代謝拮抗。它們的結(jié)構(gòu)與生物體內(nèi)的某些基本代謝物相似，能競爭性地和特定的酶結(jié)合，干擾基本代謝物的利用，影響核酸的合成。如氟尿嘧啶可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸甲基化為脫氧胸苷酸，從而影響DNA的合成；甲氨蝶呤的結(jié)構(gòu)與葉酸相似，可競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶核苷酸的合成受阻，影響DNA和RNA的合成。（3）抗腫瘤抗生素：不同的抗腫瘤抗生素作用機制有所不同。例如，阿霉素可以嵌入DNA堿基對之間，阻止RNA和DNA的合成；博來霉素可以引起DNA鏈的斷裂，破壞DNA的結(jié)構(gòu)。（4）植物來源的抗腫瘤藥：-長春堿類：如長春新堿和長春堿，它們可以與微管蛋白結(jié)合，阻止微管蛋白的聚合，使細胞有絲分裂停止于中期，從而抑制腫瘤細胞的增殖。-紫杉烷類：如紫杉醇，它可以促進微管蛋白的聚合，并抑制微管的解聚，使細胞的有絲分裂不能正常進行，導(dǎo)致細胞死亡。（5）金屬鉑配合物：如順鉑，它可以與DNA分子中的鳥嘌呤、腺嘌呤等堿基結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。（6）拓撲異構(gòu)酶抑制劑：拓撲異構(gòu)酶在DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程中起重要作用。拓撲異構(gòu)酶抑制劑可以抑制拓撲異構(gòu)酶的活性，影響DNA的正常代謝。例如，喜樹堿類藥物可以抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂；依托泊苷等可以抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，引起DNA雙鏈斷裂。4.簡述藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾在藥物研發(fā)中的意義。（1）改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)：-提高藥物的吸收：通過改變藥物的脂溶性、解離度等，可以改善藥物的吸收。例如，將一些難溶性藥物制成酯類前藥，增加其脂溶性，有利于藥物通過生物膜，提高吸收效率。-延長藥物的作用時間：如將藥物制成長效制劑或通過結(jié)構(gòu)修飾改變藥物的代謝速度。例如，將一些藥物制成鹽類或酯類，可減慢藥物的代謝和排泄，延長藥物的作用時間。-改善藥物的分布：通過結(jié)構(gòu)修飾可以使藥物更容易到達作用部位。例如，在藥物分子中引入特定的基團，使其能夠靶向分布到病變組織或細胞。（2）提高藥物的穩(wěn)定性：一些藥物在儲存或使用過程中容易發(fā)生水解、氧化等反應(yīng)而失去活性。通過結(jié)構(gòu)修飾可以提高藥物的穩(wěn)定性。例如，將易水解的藥物制成難水解的衍生物，如將青霉素制成耐酶的半合成青霉素，提高了藥物的穩(wěn)定性和抗菌活性。（3）降低藥物的毒性：通過結(jié)構(gòu)修飾可以減少藥物的毒副作用。例如，將一些具有刺激性或毒性的藥物制成前藥，在體內(nèi)緩慢釋放出活性藥物，降低了藥物在局部的濃度，減少了對組織的刺激和毒性。（4）改變藥物的溶解度：對于一些溶解度較低的藥物，通過結(jié)構(gòu)修飾可以增加其溶解度，便于制劑的制備和臨床應(yīng)用。例如，將一些難溶性的藥物制成水溶性的鹽類。（5）改善藥物的口感：對于一些口服藥物，其口感可能會影響患者的依從性。通過結(jié)構(gòu)修飾可以改善藥物的口感。例如，將一些苦味藥物制成無味的前藥或包上合適的包衣。（6）開發(fā)新藥：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可以在已知藥物的基礎(chǔ)上，通過改變其結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)具有新的藥理活性或作用機制的藥物，為新藥研發(fā)提供方向。例如，在對已有藥物的結(jié)構(gòu)進行改造時，可能會發(fā)現(xiàn)具有新的治療靶點或更強活性的化合物。四、論述題1.以阿司匹林為例，論述藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成、代謝和臨床應(yīng)用之間的關(guān)系。化學(xué)結(jié)構(gòu)：阿司匹林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為乙酰水楊酸，它是水楊酸的乙酰化產(chǎn)物，分子中含有羧基和酯基。性質(zhì)：-物理性質(zhì)：阿司匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇等有機溶劑。-化學(xué)性質(zhì)：由于含有羧基，具有酸性，可與堿反應(yīng)生成鹽；酯基在酸性或堿性條件下容易發(fā)生水解反應(yīng)，生成水楊酸和醋酸。合成：阿司匹林一般以水楊酸為原料，在濃硫酸催化下與醋酸酐反應(yīng)制得。反應(yīng)過程中，水楊酸的酚羥基被乙?；?，生成乙酰水楊酸。代謝：阿司匹林口服后，大部分在小腸上部吸收。在體內(nèi)，阿司匹林首先在酯酶的作用下水解生成水楊酸，水楊酸與葡萄糖醛酸結(jié)合或經(jīng)硫酸酯化后排出體外。但有一部分水楊酸會在肝臟中進一步氧化代謝，生成一些活性代謝產(chǎn)物。臨床應(yīng)用：-解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎：阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，減少前列腺素的合成，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的羧基和酯基對其活性有重要影響，羧基可以與酶的活性部位結(jié)合，酯基的存在可能影響藥物的親脂性和在體內(nèi)的分布。-抗血小板聚集：阿司匹林不可逆地抑制血小板中的COX-1，使血栓素A2合成減少，從而抑制血小板的聚集，預(yù)防血栓形成。這一作用與藥物的結(jié)構(gòu)和代謝密切相關(guān)，其在體內(nèi)水解生成的水楊酸是發(fā)揮抗血小板聚集作用的關(guān)鍵物質(zhì)。-藥物的性質(zhì)影響其臨床應(yīng)用的劑型和給藥方式。由于阿司匹林微溶于水，可制成片劑、膠囊等口服劑型；但因其具有酸性，對胃腸道有刺激作用，為了減少這種刺激，可制成腸溶制劑。同時，阿司匹林的水解性質(zhì)也要求在儲存和使用過程中要注意防潮，避免藥物失效。其代謝產(chǎn)物的生成和排泄情況也會影響藥物的劑量和用藥間隔。2.論述藥物設(shè)計的主要方法及其應(yīng)用實例。（1）合理藥物設(shè)計-基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：這種方法是在了解受體的三維結(jié)構(gòu)和作用機制的基礎(chǔ)上，設(shè)計能夠與受體特異性結(jié)合的藥物。例如，在設(shè)計抗艾滋病藥物時，研究人員通過解析HIV蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)，了解其活性部位的氨基酸殘基和空間結(jié)構(gòu)，然后設(shè)計出能夠與HIV蛋白酶活性部位緊密結(jié)合的抑制劑。如沙奎那韋就是基于HIV蛋白酶的結(jié)構(gòu)設(shè)計的蛋白酶抑制劑，它可以阻斷HIV病毒的蛋白酶活性，抑制病毒的復(fù)制。-基于酶結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：根據(jù)酶的結(jié)構(gòu)和催化機制，設(shè)計能夠抑制酶活性的藥物。例如，在設(shè)計降血脂藥物時，研究人員針對HMG-CoA還原酶的結(jié)構(gòu)，設(shè)計出了洛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑。洛伐他汀的結(jié)構(gòu)與HMG-CoA還原酶的底物HMG-CoA相似，它可以競爭性地與HMG-CoA還原酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減少膽固醇的合成。（2）隨機篩選和高通量篩選隨機篩選是指對大量的化合物進行活性測試，從中發(fā)現(xiàn)具有潛在藥理活性的化合物。高通量篩選則是利用自動化技術(shù)和微型化的實驗方法，在短時間內(nèi)對大量化合物進行活性篩選。例如，在抗生素的研發(fā)中，早期