非小細胞肺癌的綜合治療

概述

支氣管粘膜和肺泡原發(fā)不包括轉(zhuǎn)移癌及氣管癌發(fā)病率逐年上升為本世紀最常見病之一

2005年我國50萬新病例男33萬女17萬今后30年中成為我國居民的主要死因非小細胞肺癌（NSCLC）75-80%

總5年存活率（80-90-2000年代：12-14-15%）每10年中位存活提高4個月9.813.817.7StageIII療效每十年提高四個月

手術放療化療靶向治療綜合治療

肺癌的治療原則

“根據(jù)病人的身心狀況，腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，結(jié)合細胞分子生物學的改變，有計劃地、合理地應用現(xiàn)有的多學科各種有效治療手段，以最適當?shù)慕?jīng)濟費用取得最好的治療效果，同時最大限度地改善病人的生活質(zhì)量”。病理分型小細胞肺癌非小細胞肺癌TNM分期不同的分期和病理分型決定不同的治療模式。﹖病期分布

Krupnick2005就診時Ⅰ-Ⅱ12-20%ⅢA16-25%ⅢB-Ⅳ36-62%WHO1999病理分型1.2浸潤癌前病變1.2.1鱗狀上皮不典型增生/原位癌1.3惡性

1.3.1鱗狀細胞癌30%1.3.2小細胞癌18.2%1.3.3腺癌30.7%1.3.4大細胞癌9.4%1.3.5腺鱗癌1.5%1.3.6伴有多形性、肉瘤性或肉瘤樣成分的癌0.11%1.3.7類癌1.0%1.3.8唾液腺型癌0.09%1.3.9不能分類的癌9%手術治療

最適宜進行手術治療的肺癌是I、II期和部分經(jīng)過選擇的IIIA期的非小細胞肺癌，影像學上已有明確縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2病人不宜馬上進行手術切除。

完全切除不完全切除不確定切除剖胸探查術手術

所有切緣包括支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍組織和腫瘤附近的組織為陰性；行系統(tǒng)性或葉系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，必須包括6

組淋巴結(jié)，其中3組來自肺內(nèi)（葉、葉間或段）和肺門淋巴結(jié)，3組來自包括隆突下淋巴結(jié)的縱隔淋巴結(jié)；分別切除的縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉的邊緣淋巴結(jié)不能有結(jié)外侵犯；最高淋巴結(jié)必須切除而且是鏡下陰性。

完全切除不完全切除

切緣腫瘤殘留；縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉的邊緣淋巴結(jié)結(jié)外侵犯；淋巴結(jié)陽性，但不能切除；胸膜腔或心包積液癌細胞陽性。

不確定切除

不確定切除則是所有切緣鏡下陰性但出現(xiàn)下述4種情況之一者：淋巴結(jié)清掃沒有達到上述要求；最高縱隔淋巴結(jié)陽性，但已切除；支氣管切緣為原位癌；胸膜沖洗液細胞學陽性。剖胸探查術剖胸探查術指的是切開胸廓但腫瘤沒有切除或僅行活檢的手術?？v隔淋巴結(jié)清掃不合標準是縱隔淋巴結(jié)的切除數(shù)目少于四站六個,特別是沒有包括第四站和第七站淋巴結(jié)。淋巴結(jié)分區(qū)

手術性質(zhì)，對進一步治療有至關重要的作用放射治療根治性放療術前放療術后放療姑息放療放療對有手術禁忌和拒絕手術的I期肺癌，單純放療可作為根治性治療手段術前放療僅限于肺上溝瘤，目前的臨床證據(jù)不主張行單獨的術前放射治療。不能手術的病例術前放療研究※Shields

425例→放療30-60Gy→152例有手術指征→

↗78例切除→5年存活8%

探查術↘74例未切→5年存活6%結(jié)論：術前放療不能延長局部晚期者存活術后放射治療

適應癥手術腫瘤有殘存單純探查腫瘤末切除手術醫(yī)師不能肯定腫瘤是否切凈≥ⅢA期病例

注意T1-3N0-1根治性切除術后不放療姑息性放射治療

適應癥不考慮遠期效應減輕近期癥狀局部晚期腫瘤或遠地轉(zhuǎn)移灶己出現(xiàn)或極可能出現(xiàn)臨床癥狀病例

照射野的臨床靶體積

影像學診斷可見的原發(fā)灶轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)手術后殘留腫瘤不做淋巴引流區(qū)的預防照射靶區(qū)（3D-CRT）ITV+PTV統(tǒng)稱為PTV大體靶區(qū)=原發(fā)灶+淋巴結(jié)臨床靶區(qū)=亞臨床+預防區(qū)計劃靶區(qū)=動度+擺位誤差GTV原發(fā)腫瘤＋轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)

Dales1990薈萃分析CT診斷縱隔淋巴結(jié)敏感性79％特異性78％準確性79％

Prenzel2003256例127例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12%

直徑小于1cm診斷標準:

螺旋CT最小徑>lcm隆突下>1.2cm選擇性淋巴結(jié)照射CTV淋巴結(jié)引流區(qū)無腫大淋巴結(jié)不包淋巴結(jié)引流區(qū)單個淋巴結(jié)直徑小于lcm

僅包此淋巴結(jié)多個直徑小于lcm淋巴結(jié)或單個(多個)直徑大于lcm的淋巴結(jié)包淋巴結(jié)引流區(qū)PTV

理想：PTV/CTV=lICRU第50，62號報告未說明臨床經(jīng)驗和文獻各種器官移位不同膈肌的運動影響最大心臟主動脈膈肌呼吸運動+擺位誤差慢速CT或呼吸時向合成勾畫(ITV)＋擺位誤差=PTV11位醫(yī)師勾畫GTV

Roel2005PET統(tǒng)一靶區(qū)

Roel2005時間計量分割常規(guī)

1.8-2.0Gy/1f/d5d/w×30-35f60-70Gy加速

2Gy/1f/d7d/w×25f50Gy/3.5w超分割

1.1Gy/2f/d5d/w×60f66Gy/6w加速超分割1.2Gy/2f/d5d/w×55f66Gy/5.5w

1.5Gy/3f/d×12d54Gy/12d大分割/分段

4Gy/1f/d5d/w×5f休2w

重復1w40Gy/4w縮野加量

2Gy/1f/d5d/w×25f

縮野2.5Gy/1f/d5d/w×5f62.5Gy/6w放療技術常規(guī)放療技術立體定向放療SBRT三維適形放療

3DCRT調(diào)強放療技術

IMRIIMRT沒有廣泛應用NSCLC病人的日常放療中的原因：

①臟器移動;②IMRT表現(xiàn)出在劑量分布上的優(yōu)勢，同時IMRT放療的設計實施和驗證需要花費更多的時間和精力；③正常組織受低劑量的照射容積增加，可能增加第二原發(fā)腫瘤的幾率；④失敗主要原因是遠處轉(zhuǎn)移。

對肺癌來講，5個照射野，總共最大40個子野的放療計劃對連續(xù)調(diào)強的IMRT計劃幾乎是最適合的?，F(xiàn)無循證醫(yī)學證據(jù)證明IMRT療效優(yōu)于3D-CRT靶劑量3D-CRTVs.IMRT等劑量曲線（由內(nèi)向外）95%80%60%30%Schwarz2005放射性肺損傷病理機制DT20Gy產(chǎn)生永久性損傷DT30-40Gy／3—4周呈現(xiàn)急性滲出性炎癥病理:血管壁增厚，內(nèi)皮細胞腫脹，纖維栓子形成，肺泡間隔水腫，膠原纖維腫脹大多數(shù)不產(chǎn)生癥狀反應強烈或有感染出現(xiàn)急性放射性肺炎照射結(jié)束后病理改變逐漸吸收、消散形成不同程度進行性血管硬化，肺實質(zhì)纖維變6個月左右肺纖維化形成，一年最嚴重肺損傷臨床標準級別CTCAERTOG/EARTCSWOG.1無癥狀影像改變無或輕度癥狀無或輕度癥狀不需（干咳）影像改變激素治療影像改變2癥狀不影響活動中度癥狀（劇咳發(fā)熱）需激素治療3癥狀影響活動嚴重癥狀吸氧激素治療需增加激素用量4致命需輔助通氣嚴重呼吸功能不全輔助通氣持續(xù)吸氧/輔助通氣5死亡死亡死亡.CTCAE:美國國立癌中心毒性標準RTOG/EARTC:美國放射腫瘤研究組/歐洲癌癥治療研究中心SWOG:美國西南腫瘤組相關因素、癥狀、體征、診斷、治療治療結(jié)束后4-6周發(fā)病，持續(xù)1-4月，個別病例療中發(fā)生面積、劑量、分割：120cm/DT40Gy、210cm/DT30Gy適形放療:V20≤25%、

DT≥90.2Gy個體差異、慢性肺病、化療藥物、吸煙癥狀:同一般肺炎，咳嗽、咳痰、發(fā)燒、胸痛、氣短體征:羅音、紫紺、心速診斷：X線片肺炎范圍與照射野一致，野外罕見治療：足量腎上腺皮質(zhì)激素和抗菌素續(xù)使用數(shù)周提示：激素不能預防放射性肺炎發(fā)生放射性食管并發(fā)癥

急性食管炎：20-30Gy／10-15次／2-3周1級噎痛、2級半流、3級全流、4級梗阻并用化療、大分割照射能提前發(fā)生且加重癥狀：吞咽痛、梗阻感,持續(xù)1-2周或至放療結(jié)束治療：對癥、繼續(xù)放射、自行消失晚期反應少見：狹窄、潰瘍、穿孔放射性食管炎放射性脊髓臂叢N心臟損傷

放射性脊髓損傷：潛伏期1-7年截癱長度10cm脊髓受量低于DT45Gy/4周放射性臂叢神經(jīng)損傷：DT60Gy以上時3.2%

上肢感覺和運動障礙及肌痿縮心包心肌損傷：DT45Gy約6.6%發(fā)生心包炎

療后6月至8年間發(fā)病，心肌損傷少見治療：腎上腺皮質(zhì)激素注意：化療藥物加重心臟損傷化療NSCLC的化療主要有：新輔助化療術后輔助化療同步化放療序貫放化療一線化療維持化療二線化療新輔助化療的目的：降低臨床分期。消滅微小轉(zhuǎn)移。判定化療療效。術前化療的地位尚未完全明確，有待進一步臨床隨機對照研究。IA期NSCLC完全性切除術后無需輔助化療

術后輔助化療運用于II、III期NSCLC手術后

術后輔助化療對原發(fā)腫瘤大于4cm的IB期NSCLC是有益的

術后輔助化療---ASCO2003-2006IALT/2003CALGB9633JBR10/ANITA病例(3533)1867344482/840分期I,IIandIIIIBIBandII輔助化療DifferentCDDP-basedCT±RTPCT+CBDCA

withoutRTNVB+CDDP

withoutRT5-Y無病生存39.4%vs34.3%61%vs50%Follow-upuntil4yrs61%vs48%5-Y生存率44.5%vs40.4%59%vs57%69%vs54%獲益人群III期/N2IB期IIAB/II、IIIA完全切除肺癌術后輔助化療CALGB9633：總生存泰素/卡鉑輔助化療對照PvalueHazardRatio[95%CI]人群173171任何原因死亡64

(37.0%)73(42.7%)0.10

0.80[0.60

–

1.07]1-yearsurvival94%(91%,97%)

94%(91%,97%)

0.502-yearsurvival90%(86%,94%)84%(79%,89%)0.053-yearsurvival79%(74%,84%)

71%(65%,77%)0.0434-yearsurvival69%(63%,75%)

61%(55%,68%)0.0815-yearsurvival59%(52%,66%)

57%(50%,64%)0.375CALGB9633:無病生存泰素/卡鉑輔助化療對照PvalueHazardRatio[95%CI]人群173171復發(fā)或死亡74(42.8%)89(52.0%)0.0300.74[0.57

–0.96]1-yearFFS85%81%0.162-yearFFS75%69%0.123-yearFFS66%57%0.0474-yearFFS61%52%0.075-yearFFS52%48%0.21StraussGM,etal.42ndASCO;June2-6,2006;Atlanta,Georgia.Abstract7007.1.00.00.20.40.60.8ProbabilitySurvivalTime(years)

泰素/卡鉑對照median95months52monthsPvalue0.030HR(90%CI)0.74(0.57-0.98)

對照泰素/卡鉑1235670489CALGB9633:無病生存StraussGM,etal.42ndASCO;June2-6,2006;Atlanta,Georgia.Abstract7007.1.00.00.20.40.60.8ProbabilitySurvivalTime(years)

對照泰素/卡鉑HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.011235670489N=97N=99CALGB9633亞組分析：患者腫瘤≥4.0cm

無病生存1.00.00.20.40.60.8ProbabilitySurvivalTime(years)

對照泰素/卡鉑HR=1.02;90%CI:0.57-1.55;p=0.51N=741235670489N=74CALGB9633亞組分析：患者腫瘤<4.0cm

總生存

II-III期NSCLC術后輔助化療，以鉑類為主方案的輔助化療Meta分析，證明了能減少死亡風險13%，并將其轉(zhuǎn)化為提高5%的五年總生存率。

全肺切除，特別是右全肺切除或術后康復緩慢，PS≥2或不適宜使用鉑類的患者術后化療不宜進行

局部晚期不可切除NSCLC的治療模式是聯(lián)合化放療，放化療結(jié)合目的是在有效控制局部病灶的同時又能鏟除遠處已存在的微小轉(zhuǎn)移病灶。同步化放療序貫化放療優(yōu)于

同步放化療存在較嚴重的食管炎等毒副作用，同步放化療方式只適用行為狀態(tài)評分較好的有很好耐受的病人群體。對耐受為低的行為狀態(tài)評分差、年老患者，建議序貫放化療。第三代含鉑方案化療已成為晚期NSCLC一線治療的標準方案，尤其對體力狀況評分佳的患者，可延長生存期，改善生活質(zhì)量

ECOG1594TAX32SWOG9504等臨床研究表明第三代方案中療效生存期比較無明顯區(qū)別，其中吉西他濱和順鉑聯(lián)合方案在疾病進展時間（TTP）觀察到略微延長，每化療2周期應評價腫瘤反應，如腫瘤緩解或穩(wěn)定，可繼續(xù)化療，總療程以4-6周期為宜。維持化療

是指患者在完成標準的幾個周期化療且疾病得到控制后再接受的化療.理論基礎盡早使用非交叉抑制藥物可以在耐藥產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細胞的效能,使治療效果最優(yōu)化.BrodowiczT.etal,LungCancer(2006)52,155—163健擇聯(lián)合順鉑一線化療后健擇維持化療或最佳支持治療在晚期非小細胞肺癌中作用：

III期試驗

風險比（95%CI）2.1（1.2~3.8）風險比（95%CI）0.8（0.5~1.3）風險比（95%CI）2.1（1.2~3.8）風險比（95%CI）0.8（0.5~1.3）M：維持治療期月T：整體治療期KPS>80共99例KPS≤80共107例健擇聯(lián)合順鉑一線化療后健擇維持化療或最佳支持治療在晚期非小細胞肺癌中作用：III期試驗結(jié)論健擇聯(lián)合順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持化療可顯著改善TTP。對于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期。LCSS測定結(jié)果顯示，維持治療對患者的個體生活質(zhì)量無負面影響。BrodowiczT.etal,LungCancer(2006)52,155—163健擇聯(lián)合順鉑一線化療后健擇維持化療或最佳支持治療在晚期非小細胞肺癌中作用：III期試驗吉非替尼用于III期NSCLC同步放化療、多西他賽鞏固治療后單藥維持治療的III期研究(SWOG0023)SWOG0023研究III期NSCLC患者同步放化療后，接受吉非替尼患者的總生存顯著劣于安慰劑，且并非藥物毒性引起，研究提早中止。結(jié)論ASCO2007–KellyKetal.,Oralpresentation.Abstract#7513特羅凱聯(lián)合貝伐單抗維持治療相比貝伐單抗提高了無進展生存PFS(HR0.722,p=0.0012)各亞組均能獲益（包括性別，組織學類型，年齡和吸煙狀態(tài)）OS數(shù)據(jù)預計將在2009年下半年公布沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件ATLAS研究鉑類為基礎的治療方案化療后無進展患者繼續(xù)特羅凱維持治療顯示了有前景的治療結(jié)果。

經(jīng)特羅凱治療疾病緩解、無吸煙史或過去(>5年)吸煙或伴有2-3級皮疹的患者獲得了最長的疾病進展時間和總生存時間。一線含鉑化療后特羅凱維持治療IIIB/IV期NSCLC的II期試驗結(jié)論M.Cobo

.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstre19013)在健擇鉑類一線化療后，繼以健擇/多西他賽單藥維持治療，能顯著改善患者的無疾病進展生存。EGFR-TKI用于維持治療值得進一步探討

一線化療失敗患者，但PS仍為0-1患者，可考慮多西紫杉醇或培美曲塞單藥二線化療在血液學毒性作用下，培美曲塞均明顯優(yōu)于多西紫杉醇，其它毒副作用二者差不多。力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小細胞肺癌二線治療有效率力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小細胞肺癌二線治療總生存力比泰泰索帝泰索帝力比泰非小細胞肺癌二線治療中性粒細胞減少粒細胞減少性發(fā)熱不伴3-4度中性粒細胞減少的感染ALT升高脫發(fā)（所有分級的）

有明顯差異的CTC3-4級的毒性反應毒性反應一線治療失敗病人不吸煙+女性+腺癌化學治療yesPD其他的病人力比泰EGFRTKI“臨床研究”治療前評價多烯紫杉醇PD“臨床研究”EGFRTKIPDPDPD靶向治療靶向治療是今年來隨著分子生物學技術的進展和人類對癌癥發(fā)病機制的認識而發(fā)展起來的一種新的抗擊癌癥的有力武器；靶向治療包含兩層意思：1）抗腫瘤藥物特異地作用于腫瘤細胞的某些靶點，而這些靶點正常細胞不表達或很少表達。2）藥物主要殺傷腫瘤細胞而對正常細胞沒有影響或影響很小肺癌靶向代表藥物介紹易瑞沙?（Iressa，吉非替尼）特羅凱（Tarceva,erlotinib）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；已被《非小細胞肺癌臨床時間指南》和《臨床診療指南腫瘤分冊》推薦作為二，三線治療；

研究顯示，吉非替尼對總體治療人群沒有生存優(yōu)勢，但東方人種,不吸