《孤獨(dú)癥譜系障礙和神經(jīng)遺傳障礙兒童失眠的褪黑素治療專家共識》解讀褪黑素作為一種非處方藥廣泛應(yīng)用于孤獨(dú)癥譜系障礙(autismspectrumdisorder,ASD)和神經(jīng)遺傳障礙(neurogeneticdisorders,獨(dú)癥譜系障礙和神經(jīng)遺傳障礙兒童失眠的褪黑素治療專家共識，于2024年4月發(fā)表在SleepMedicine。該共識聚焦褪黑素治療ASD和化)兒童失眠的效果和不良反應(yīng)，對2012年至2022年的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并結(jié)合當(dāng)黑素治療的規(guī)范化水平，并為未來制定本土化的循證指南提供參考。量等問題，并導(dǎo)致兒童及整個(gè)家庭的日間功能受損(如過度困倦、注意力不集中、多動(dòng)、情緒問題等)[1。依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)睡眠問題及其日間功能受損每周出現(xiàn)≥3次且持續(xù)≥3個(gè)月為慢性失眠障礙，失眠在正常發(fā)育兒童中檢出率為30%,而在孤獨(dú)癥譜系障礙(autismspectrumdisorder,ASD)和神經(jīng)遺傳障礙(ne困擾6。目前除一線推薦的行為治療外，褪黑素越來越多地應(yīng)用于ASD和NGD兒童失眠的治療，但其治療的有效性、安全性和耐受性仍有待研究，且缺乏權(quán)威的規(guī)范化使用指導(dǎo)7。同時(shí)，褪黑素在中國、2024年4月，國際兒科睡眠學(xué)會(huì)(InternationalPediatricSleepAssociation,IPSA)專家組基于研究證據(jù)和最佳臨組織專家制定并發(fā)布了孤獨(dú)癥譜系障礙和神經(jīng)遺傳障礙兒童失眠的褪黑素治療專家共識8](以下簡稱“共識”)。本文按照指南解讀報(bào)道，2012年至2021年美國兒童青少年使用褪黑素的比例增長530%黑素的比例較2006年增長15~20倍11。在美國約88%的兒童精神科年4月起，IPSA成立專家組(包含來自美洲、歐洲、亞洲和大洋洲的專家),全面審查、分析和評價(jià)褪黑素治療ASD和NGD兒童失眠的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT),征求各方意后，于2024年4月發(fā)布在SleepMedicine上，旨在為不同國家和地該共識制定專家組圍繞褪黑素治療ASD和NGD兒童失眠的效果和不良反應(yīng)，系統(tǒng)檢索了2012至2022年發(fā)表在PubMed、CochraneLibrary和ScieloDatabase的相關(guān)前瞻性臨床干預(yù)研究(醫(yī)學(xué)主題difficulties),研究對象年齡≤18歲，排除注意缺陷多動(dòng)障礙，在睡眠實(shí)驗(yàn)室、癲癇或神經(jīng)生理學(xué)研究機(jī)構(gòu)使用褪黑素，晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙以及臨床睡眠誘導(dǎo)的兒童，每項(xiàng)研究由兩位專家進(jìn)行審查。從檢索的330篇文獻(xiàn)中最終納入8項(xiàng)RCT(均為安慰劑對照)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，共涉及1027例2~17.5歲ASD和NGD(史密斯-馬吉利綜合征、Rett綜合征、天使綜合征和結(jié)節(jié)性硬化)兒童(2/3為男童)。褪黑素劑量范圍為0.5~12mg,制劑包括控釋制劑(1/8項(xiàng)研究)、緩釋制劑(4/8項(xiàng)研究)和速釋制劑(3/8項(xiàng)研究)。睡眠評估方法包括睡眠日記和睡眠問卷(8/8項(xiàng)研究)、睡眠活動(dòng)記錄儀(4/8項(xiàng)研究),隨訪周期為12~104周。結(jié)合循證證據(jù)以及專家經(jīng)驗(yàn)，通過專家組和IPSA委員會(huì)的德爾菲法(Delphi)投票全體通過，最終形成10條共識建議。四、共識建議解讀現(xiàn)就該共識的10條建議進(jìn)行解讀。共識建議1應(yīng)當(dāng)在臨床人員指導(dǎo)下使用褪黑素治療ASD和NGD無論依據(jù)睡眠日記還是睡眠活動(dòng)記錄儀結(jié)果，8項(xiàng)RCT均顯示睡前服用褪黑素可幫助ASD和NGD兒童縮短入睡潛伏期，增加間。其中有3項(xiàng)RCT還表明，褪黑素可改善患兒的行為表現(xiàn)和父母的最常見的短期不良反應(yīng)包括疲勞、嘔吐、嗜睡、咳嗽、情緒波動(dòng)、興奮性增加、頭痛和皮疹。褪黑素主要通過CYP1A2酶代謝，而CYP1A2酶活性低的患兒體內(nèi)褪黑素蓄積，易引發(fā)日間疲勞或嗜睡[17,18]。此5-羥色胺再攝取抑制和H2受體阻滯劑可通過抑制CYP1A2酶活性增加日間患兒體內(nèi)褪黑素水平，引起疲勞和嗜睡[19]。與此同時(shí)，褪黑素水平晝夜波動(dòng)減弱也將在一定程度上影響褪黑素治療效果[20]。褪黑素參與調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和感覺可能是患兒服用褪黑素發(fā)生嘔吐的原因21]。褪黑素治療的長期潛在不良反應(yīng)是青春期發(fā)育延遲。青春期夜間褪黑素水平下降與性發(fā)育過程相平行，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明外源性褪黑素?cái)z入可抑制促性腺激素釋放激素的分泌，因此外源性褪黑素的補(bǔ)充可能會(huì)影響性成熟22】。盡管1項(xiàng)長達(dá)106周的RCT研究結(jié)果表明，褪黑素并未對2~17歲(平均年齡9歲)ASD兒童生長發(fā)育和性發(fā)育產(chǎn)生顯著影響[15],但長期使用的安全風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。因此，應(yīng)當(dāng)在臨床人員的指導(dǎo)下使用褪黑素治療ASD和NGD兒童的失眠，充分權(quán)衡相關(guān)治療效果和風(fēng)險(xiǎn)。共識建議2如果單純行為治療無效或僅部分有效，且對當(dāng)前不利于患兒睡眠的相關(guān)共患疾病及用藥情況做出充分評估及有效處理后，藥物，但行為治療仍未能改善失眠時(shí)，推薦使用褪黑素治療[23,26]63.38%比10.34%,R0.01)上獲得更大收益[27]。ASD兒童也易共患不寧腿綜合征、不安性睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停等原發(fā)性睡眠障礙，部分以失眠為主訴[28,293,其檢出率分睡眠不安、肢體運(yùn)動(dòng)、打鼾、頻繁夜醒、呼吸暫停、白天嗜睡等原發(fā)理能在一定程度上改善ASD和NGD兒童的失眠[24]。共識建議4睡眠評估應(yīng)包含睡眠關(guān)鍵指標(biāo)，如睡眠時(shí)長、睡前程序、白天表現(xiàn)、就寢過渡、夜間運(yùn)動(dòng)、睡眠中的呼吸和過度出汗。與此同時(shí)，文化多樣性、家庭期望以及以往失敗治療方法的結(jié)果也應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)。ASD和NGD兒童睡眠障礙的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，睡眠過程容易受環(huán)境因素影響，因此需要向照顧者詳細(xì)詢問兒童睡眠狀況并選擇適宜的睡眠評估工具。目前睡眠評估工具包括睡眠活動(dòng)記錄儀和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀等客觀評估工具，以及睡眠日記、兒童睡眠習(xí)慣問卷、兒童睡眠習(xí)慣問卷調(diào)整版、兒童睡眠臨床總體印象量表等主觀評估工具36]。需要注意的是，上述標(biāo)準(zhǔn)化睡眠評估問卷中，只有部分完成了中文修訂，因此研制更多適用于我國兒童的睡眠評估量表是未來的研究方向之一。專業(yè)人員需掌握并應(yīng)用睡眠評估工具，從而實(shí)現(xiàn)對ASD和NGD兒童失眠的有效評估。同時(shí)，應(yīng)了解文化的多樣性以及家庭對兒童睡眠的期望，以提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh和干預(yù)措施，提高實(shí)施的依從性，獲得目前未檢索到2歲以下ASD和NGD兒童使用褪黑素治療失眠的證據(jù)?？赡茉蚴茿SD和NGD臨床診斷的延遲性。例如，雖然ASD癥狀增加劑量，最大劑量為10mg。療效顯著優(yōu)于安慰劑組，而4mg褪黑素治療療效優(yōu)于1mg褪黑素，歲10~13h,6~13歲9~11h,14~17歲8~10h);睡眠潛伏期<30min;重差異的影響，作為一種膳食補(bǔ)充劑的褪黑素常用劑量最高達(dá)10mg褪黑素的治療效果43,4,45]。共識建議7臨床人員應(yīng)當(dāng)向患兒及家屬充分說明使用褪黑素可納入的8項(xiàng)RCT中有7項(xiàng)(87.5%)報(bào)道了不良反應(yīng)，最常見的頭痛和皮疹。1項(xiàng)研究報(bào)道了3例嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(攻擊性行為、對立違抗障礙和便秘),但經(jīng)醫(yī)生評估后認(rèn)為與褪黑素治療無關(guān)且未導(dǎo)致褪黑素停用[16。另有1項(xiàng)研究報(bào)道了196例兒童中有2例在突訪周期為12~104周，褪黑素的長期使用是否會(huì)帶來其他潛在不良后存在產(chǎn)生不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，未受到嚴(yán)格不良反應(yīng)監(jiān)測7。且部31種褪黑素補(bǔ)充劑進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其中8種含有血清素[463;另一項(xiàng)研究對25種褪黑素補(bǔ)充劑進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其中1種含有大麻二酚47]。因共識建議8治療ASD和NGD兒童失眠時(shí)，建議在睡前30~60min兒童在服用褪黑素后1h,體內(nèi)褪黑素濃度將達(dá)到生理性夜間峰值的10~100倍，若與內(nèi)源性褪黑素自然分泌曲線同步將增強(qiáng)褪黑素melatoninonset,DLMO)是指在低光照條件下人體開始顯著分泌褪素濃度變化來確定，當(dāng)褪黑素濃度上升并連續(xù)在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)大于/等于閾值(常用閾值：血漿褪黑素濃度10pg/ml,唾液褪黑素濃度3童失眠時(shí)，褪黑素通常在就寢前30~60min左右服用42]。共識建議9臨床人員應(yīng)定期評估連續(xù)使用褪黑素的必要性以及臨床人員應(yīng)充分權(quán)衡褪黑素對ASD和NGD兒童及家庭帶來的獲益性。首次隨訪應(yīng)在開始治療后2周至1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行(期望4周內(nèi)觀察到失眠改善),每1~2個(gè)月短期隨訪，在長期隨訪(如1年)時(shí)需再共識建議10鑒于上述建議，家長應(yīng)對褪黑素的使用保持謹(jǐn)慎態(tài)五、共識優(yōu)勢與局限性越來越受到重視。IPSA工作組制訂此共識，針對褪黑素的治療效果和不良反應(yīng)兩方面進(jìn)行證據(jù)分析，結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)和最佳臨床實(shí)踐，提失眠的安全性和有效性?？紤]各個(gè)國家和地區(qū)醫(yī)療實(shí)踐的獨(dú)特性，共識制定專家組匯聚了來自美洲、歐洲、亞洲和大洋洲的專家，以保證共識具有跨文化的適用性。該共識仍存在一定的局限性：(1)該共識中納入的RCT數(shù)量有限，異質(zhì)性較大，未進(jìn)行綜合的元分析；(2)該共識對納入的RCT未采用證據(jù)推薦分級評估、制訂與評價(jià)(gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE)方法確定證據(jù)質(zhì)量和推薦程度，增加了偏倚的可能性；(3)該共識制訂專家組代表來自美洲、歐洲、亞洲和大洋洲國家和地區(qū)的臨床經(jīng)驗(yàn)，但納入的證據(jù)以歐美國家兒童為主，使該共識在部分國家和地區(qū)的適用性仍有待驗(yàn)證；(4)該共識是否適用于注意缺陷多動(dòng)障礙及其他NGD仍需進(jìn)一步研究；(5)該共識納入的RCT中，