新版《中國非酒精性脂肪肝病診療指南》解讀

河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院平陽2015.06前言隨著肥胖和糖尿病的高發(fā)，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）現(xiàn)已成為我國常見的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害了人體健康。為了進(jìn)一步規(guī)范NAFLD的診斷、治療和療效評估，2006年2月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制定了《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南》（以下簡稱《指南》），2011年對《指南》進(jìn)行修訂

。非酒精性脂肪性肝病的命名和定義非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由胰島素抵抗、代謝紊亂、營養(yǎng)不良、藥物、病毒、減重和遺傳等多種因素所引起肝脂肪變，但是由胰島素抵抗、代謝紊亂導(dǎo)致的脂肪肝已占多數(shù)。目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）定義為：除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。即：是一種與胰島素抵抗（

IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。其疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

背景：國際指南

美國指南：2012年2月22日（AASLD）（ACG）（AGA）《Hepatology》2012，世界胃腸病學(xué)組織（WGO）指南:

（JClinGastroenterol.2014Jul;48(6):467-73.

）

日本指南：2015年2月日本胃腸病學(xué)會(huì)(JSGE)

NAFL\NASH

背景：中國脂肪肝紀(jì)事

20世紀(jì)90年代中后期，我國開始出現(xiàn)一些有關(guān)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查、臨床病例報(bào)導(dǎo)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，但它真正引起我國醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注是在2000年之后。2001年，起草了《中國非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》（草案）;2002年，全國脂肪肝和酒精性肝病組修改《診斷標(biāo)準(zhǔn)》草案；2003年《中國非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》正式制定；2005年，第二屆全國脂肪肝和酒精性肝病專題學(xué)術(shù)研討會(huì)召開;2006年，中華肝病學(xué)會(huì)和脂肪肝酒精性肝病學(xué)組制定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;2010年，中華肝病學(xué)會(huì)和脂肪肝酒精性肝病學(xué)組修定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;

2014年6月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三屆肝病與代謝學(xué)術(shù)會(huì)召開；2015年6月26～6月27日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆肝病與代謝學(xué)術(shù)研討會(huì)在上海召開。

推薦意見的證據(jù)等級《指南》從循證醫(yī)學(xué)的角度，將推薦意見的證據(jù)分為3個(gè)級別5個(gè)等次。其中，Ⅰ級證據(jù)最可靠，但《指南》中推薦治療所具備的Ⅰ級證據(jù)很少，大多數(shù)是Ⅱ級證據(jù)，還有一部分是Ⅲ級證據(jù)。I隨機(jī)對照試驗(yàn)II一1非隨機(jī)對照試驗(yàn)II一2分組或病例對照分析研究II一3多時(shí)間系列，明顯非對照實(shí)驗(yàn)III專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗(yàn)，流行病學(xué)描述《指南》說明新《指南》只是幫助醫(yī)師對NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決NAFLD診斷和治療中的所有問題。臨床醫(yī)師在針對某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進(jìn)展迅速，《指南》仍將根據(jù)學(xué)科進(jìn)展和臨床需要不斷更新和完善。

編寫專家顧問組成員：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所（曾民德）；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部微生物學(xué)系（莊輝）；北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科（楊文英）；北京中日友好醫(yī)院病理科（王泰齡）寫作組成員：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科（范建高）；北京友誼醫(yī)院肝病中心（賈繼東）；香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院肝病中心（陳力元）；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（厲有名）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（王炳元）；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（陸倫根）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第六醫(yī)院肝病科（施軍平）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科（沈薇）；吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科（?？∑妫?；河北醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科（趙彩彥）；北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科（徐有青）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科（高鑫）；廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（李喻元）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所（茅益民）；重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所、中華肝病雜志編輯部（袁平戈）

1流行病學(xué)《指南》主要內(nèi)容234治療對策

5自然轉(zhuǎn)歸診斷策略監(jiān)測與隨訪

流行病學(xué)顯示：

普通成人NAFLD患病率為20%～33%，其中，2型糖尿病患病率28%～55%和高脂血癥患者患病率為27%～92%。肥胖癥患病率為60%～90%。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢。死因主要為動(dòng)脈硬化性心血管疾病和肝硬化、惡性腫瘤，。NAFLD已成為21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，嚴(yán)重威脅人體健康。

NAFLD的危險(xiǎn)因素：高脂肪、高熱量膳食結(jié)構(gòu)；多坐、少動(dòng)的生活方式；胰島素抵抗（IR）；高血壓、血脂紊亂和2型糖尿??；肥胖癥；自然轉(zhuǎn)歸NAFL10～20年肝硬化發(fā)生率0.6%～3%;NASH10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率15%～25%NASLD失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌呈上升趨勢；NAFLD患者預(yù)期壽命縮短；死因主要為惡性腫瘤、動(dòng)脈硬化性心血管疾病、肝硬化；

NASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床上，凡具備下列第1～4項(xiàng)和第5或第6項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD：（1）無飲酒史或飲酒量男性每周＜140g，女性每周＜70g；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?）有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分；（4）血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平有或無輕至中度增高；（5）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（6）肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

。

非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）診斷標(biāo)準(zhǔn)

凡具備下列第1、2項(xiàng)和第3項(xiàng)或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）：（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）肝生物化學(xué)檢查基本正常；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）凡具備下列第1～3項(xiàng)或第1項(xiàng)和第4項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪性肝炎：（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

NASH相關(guān)肝硬化和肝癌凡具備下列第1、2項(xiàng)和第3項(xiàng)或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷NASH相關(guān)肝硬化：（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）有多源代謝紊亂和（或）脂肪肝的病史；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，NASH相關(guān)肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生肝癌，影像學(xué)診斷和肝組織學(xué)診斷符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

診斷中的相關(guān)問題臨床上，診斷為NAFLD后，要進(jìn)一步進(jìn)行分級診斷，即明確是單純性脂肪肝，還是非酒精性脂肪性肝炎，以及是否存在相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。對過量飲酒（男性>420g/w、女性>280g/w）的脂肪肝應(yīng)屬于酒精性肝病的范疇，少量飲酒（男性每周＜140g，女性每周＜70g）要考慮為非酒精性脂肪肝病，飲酒量介于兩者之間的患者，其肝臟損傷的原因難以確定,處理這類患者時(shí)須考慮酒精和代謝因素并存的可能。

診斷中的相關(guān)問題對于不明原因的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高者,若影像學(xué)提示脂肪肝，且存在代謝危險(xiǎn)因素、未過量飲酒，其ALT異常的原因最有可能是NAFLD引起。診斷NASH之前,須排除所有常見的藥物、乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、以及感染、膽道疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病引起的肝損害；對于乙肝表面抗原(HBsAg)陽性者,若肝酶異常，但血清HBV-DNA滴度低于104拷貝/ml，且存在代謝危險(xiǎn)因素,則肝酶異常考慮是由脂肪肝所致；

診斷中的相關(guān)問題代謝綜合征是NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，目前推薦改良的2005年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，只要符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者可診斷為代謝綜合征。（1）肥胖癥：腰圍>90cm

(男性)，>80cm

(女性)，和（或）BMI

>25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已診斷為高TG血癥。（3）高密度脂蛋白膽固醇（

HDL-C）降低：HDL-C<1.03mmol/L

(男性)，<1.29mmol/L

(女性)。（4）血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130/85mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或已診斷為高血壓病。（5）空腹血糖（

FPG）增高：FPG≥5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病。

診斷中的相關(guān)問題對于影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝的患者，常規(guī)檢查:身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓、血脂、血糖、血清酶學(xué)指標(biāo)等，明確診斷。腹部B超和CT診斷檢查，可以幫助判斷有無脂肪肝及其程度，提示是否存在肝硬化、肝占位和膽道病變。但不能區(qū)分單純性脂肪肝和脂肪性肝炎，且難以檢出小于30％的肝細(xì)胞脂肪變，出現(xiàn)假陰性。

診斷中的相關(guān)問題

診斷NAFLD是否需要做肝活檢，目前存在很大爭議。支持者認(rèn)為此項(xiàng)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷，反對者認(rèn)為臨床上有時(shí)可能不需肝活檢就能明確NAFLD的診斷；

多數(shù)專家認(rèn)為肝活檢僅適用于部分有肝活檢的指征病例：（1）通過改善IR后肝功能仍持續(xù)異常者；（2）存在肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等進(jìn)展性肝病的眾多危險(xiǎn)因素者；（3）存在慢性肝病征象或病人強(qiáng)烈要求了解疾病嚴(yán)重程度時(shí)。

診斷中的相關(guān)問題診斷NAFLD后，需進(jìn)行病情評估。評估項(xiàng)目包括：（1）是單純性脂肪肝或脂肪肝炎以及炎癥和纖維化的程度；（2）肥胖、糖尿病、血脂紊亂、血糖等異常程度；（3）相關(guān)器官病變狀態(tài)；（4）家族史、環(huán)境因素、生活方式等方面情況。

治療目標(biāo)：

首要目標(biāo):改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變；次要目標(biāo)：減少肝臟脂肪沉積，阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生;

治療原則：以基本治療為主，藥物治療為輔，肝移植為終末期肝病替代原則。

治療措施：

（1）健康宣教，改變不良的生活方式；（2）控制體重，減少腰圍，降低血糖和血壓，調(diào)整血脂；（3）保護(hù)肝臟，控制脂肪性肝炎和相關(guān)性肝硬化；（4）終末期肝病可行肝移植。肥胖治療代謝綜合征的主要矛盾是肥胖，特別是腹型肥胖，而正常肝臟之所以會(huì)發(fā)生脂肪沉積，最重要的機(jī)理是胰島素抵抗。所以，只有治療肥胖和胰島素抵抗，才能治療疾病的根本。肥胖治療1、飲食調(diào)整：飲食方案包括能量攝入、膳食結(jié)構(gòu)及食物選擇。一般能量攝入維持在25kcal/kg/d，成人肥胖者每日能量攝入應(yīng)減少500～1000千卡；膳食結(jié)構(gòu)中各成份所占比例應(yīng)為蛋白質(zhì)15％～20％、碳水化合物50％～60％、脂肪<30％，每日單雙糖攝入應(yīng)少于10克，飽和脂肪酸均應(yīng)<10％，膽固醇量低于300毫克。提高膳食中的可溶性纖維及天然抗氧化劑食物，如粗糧和蔬菜等，因水果含有糖分，不宜多食，可用黃瓜、西紅柿和胡蘿卜代替，一日三餐要合理分配，重點(diǎn)要控制晚餐，攝入量要降為20％～30％，這樣有利于防止內(nèi)臟脂肪儲(chǔ)積。肥胖治療2、運(yùn)動(dòng)療法

進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，因?yàn)橛醒踹\(yùn)動(dòng)代謝產(chǎn)物為水和二氧化碳，而無氧運(yùn)動(dòng)時(shí)乳酸產(chǎn)生會(huì)增加，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可采用簡便3、5、7方案進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，即3000米/30分鐘、5日/周、心率為170－年齡。堅(jiān)持每天鍛煉熱量消耗300千卡，4個(gè)月可減重4.5kg。

肥胖治療

3、行為治療糾正心理和生活方式的偏差，糾正不良行為的基本要求包括戒酒、戒煙、避免濫用藥物、糾正不良飲食行為、生活行為和調(diào)整心態(tài)。肥胖治療：4、減肥藥物肥胖患者如果改變生活方式6～12個(gè)月體質(zhì)量未能降低5%以上，建議謹(jǐn)慎選用減肥藥物進(jìn)行二級干預(yù)(Ⅱ-1，Ⅱ-2)。目前臨床上使用的減肥藥物主要有兩大類，一類抑制攝入，如西布曲明；另一類抑制腸道脂肪吸收，如奧利斯他。研究表明用減肥藥物治療脂肪性肝炎患者6月之后，患者肝臟的脂肪變性和纖維化都有了明顯改善，但是，關(guān)于長期用藥的安全性目前還缺乏證據(jù)。肥胖治療5、減肥手術(shù)在藥物減肥治療無效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)(Ⅱ-1)。但除外存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體質(zhì)量反彈都有待進(jìn)一步探討。改善胰島素抵抗

改善胰島素抵抗的治療目的是為了防治糖脂代謝紊亂和脂肪性肝病。改善胰島素抵抗的治療措施包括減肥和使用胰島素增敏劑，其中減肥（包括減肥藥物）是最好的治療措施。胰島素增敏劑包括針對肝臟胰島素抵抗的二甲雙胍、針對外周胰島素抵抗的格列酮類藥物。胰島素增敏劑也存在一些不良反應(yīng)，如潛在的肝臟毒性，可導(dǎo)致ALT升高。

調(diào)節(jié)血脂

使用調(diào)脂藥物的目的是為了防治心腦血管事件，而不是為了促進(jìn)肝臟脂肪消退和降低轉(zhuǎn)氨酶。雖然脂肪肝患者使用調(diào)脂藥物較為安全，但是到目前為止，還沒有足夠證據(jù)可以說明調(diào)脂藥物能夠減少肝臟脂肪沉積，有效降低肝臟炎癥壞死和轉(zhuǎn)氨酶，

調(diào)整血脂

臨床上，在治療原發(fā)疾病、控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后，若化驗(yàn)TC＞6.46mmol/L、TG＞2.26mmol/L，LDL-C＞4.16mmol/L、HDL-C＜0.90mmol/L、即可選擇應(yīng)用下列藥物：

（1）他汀類，適用于高LDL-C和低HDL-C，如阿托伐他?。?/p>

（2）貝特類，適用于T