演講人：日期:抗原的加工與遞呈目錄CATALOGUE01抗原加工基礎(chǔ)02遞呈機(jī)制核心03MHC分子結(jié)構(gòu)04抗原呈遞細(xì)胞05免疫響應(yīng)關(guān)聯(lián)06應(yīng)用與意義PART01抗原加工基礎(chǔ)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）通過(guò)巨胞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞或吞噬作用攝取外源性抗原，形成內(nèi)體或吞噬體，為后續(xù)降解提供載體?？乖瓟z取機(jī)制胞吞作用（Endocytosis）樹突狀細(xì)胞可通過(guò)MHCI類分子遞呈外源性抗原，將抗原從內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)溶膠，進(jìn)入經(jīng)典的內(nèi)源性抗原加工途徑。交叉呈遞途徑（Cross-presentation）細(xì)胞內(nèi)源性抗原（如受損細(xì)胞器或病原體）被自噬體包裹并遞送至溶酶體降解，生成的肽段可通過(guò)MHCII類分子呈遞。自噬（Autophagy）降解與肽段生成外源性抗原在內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)中被酸性水解酶（如組織蛋白酶）降解為短肽，與MHCII類分子結(jié)合形成復(fù)合物。溶酶體降解內(nèi)源性抗原（如病毒蛋白）經(jīng)泛素化標(biāo)記后被蛋白酶體降解為8-10個(gè)氨基酸的肽段，通過(guò)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MHCI類分子結(jié)合。蛋白酶體切割內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的肽段負(fù)載復(fù)合物（PLC）對(duì)MHC結(jié)合肽進(jìn)行篩選，確保高親和力肽段被優(yōu)先遞呈，低親和力肽段被ERAP酶進(jìn)一步修剪。肽段編輯與優(yōu)化樹突狀細(xì)胞（DendriticCells,DCs）專職APCs，具有最強(qiáng)的抗原攝取、加工和呈遞能力，可激活初始T細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心啟動(dòng)者。巨噬細(xì)胞（Macrophages）通過(guò)吞噬作用清除病原體，加工抗原后通過(guò)MHCII類分子激活CD4+T細(xì)胞，同時(shí)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。B細(xì)胞（BLymphocytes）通過(guò)BCR特異性識(shí)別抗原并內(nèi)吞，加工后通過(guò)MHCII類分子遞呈給輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)抗體類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟?？乖庸ぜ?xì)胞類型PART02遞呈機(jī)制核心MHCI類分子遞呈內(nèi)源性抗原處理病毒或腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解為短肽，隨后通過(guò)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，與MHCI類分子結(jié)合形成復(fù)合物。遞呈至CD8+T細(xì)胞MHCI-肽復(fù)合物經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，被CD8+cytotoxicT淋巴細(xì)胞（CTL）識(shí)別，觸發(fā)細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答。質(zhì)量控制機(jī)制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白等分子伴侶參與MHCI類分子的正確折疊與肽段裝載，確保遞呈的抗原肽具有高親和力。免疫逃逸對(duì)策某些病毒（如HSV、CMV）通過(guò)抑制TAP功能或降解MHCI分子來(lái)逃避免疫監(jiān)視，體現(xiàn)該通路的關(guān)鍵防御地位。外源性抗原攝取內(nèi)體系統(tǒng)加工專職抗原呈遞細(xì)胞（APC）通過(guò)吞噬、巨胞飲或受體介導(dǎo)內(nèi)吞捕獲病原體，形成含有病原體蛋白的吞噬溶酶體。溶酶體蛋白酶將抗原降解為13-18個(gè)氨基酸的肽段，同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的MHCII類分子由恒定鏈（Ii）引導(dǎo)至MIIC區(qū)室完成肽段裝載。MHCII類分子遞呈CD4+T細(xì)胞激活成熟的MHCII-肽復(fù)合物表達(dá)于APC表面，被CD4+helperT細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)Th1/Th2/Th17等輔助性免疫應(yīng)答分支。組織特異性調(diào)控不同APC（如樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）具有差異化的MHCII類分子表達(dá)模式和抗原處理效率，影響免疫應(yīng)答強(qiáng)度。樹突細(xì)胞通過(guò)胞飲獲取的外源性抗原可通過(guò)ERAD逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬體逃逸或自噬等途徑進(jìn)入胞質(zhì)，進(jìn)而進(jìn)入經(jīng)典MHCI類遞呈通路。外源抗原的MHCI遞呈內(nèi)體-ER融合體、TAP依賴性/非依賴性途徑共同參與交叉遞呈，Sec61通道和VAMP8等蛋白調(diào)控抗原肽的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率。亞細(xì)胞器協(xié)同交叉遞呈使DC能同時(shí)激活CD8+和CD4+T細(xì)胞，對(duì)腫瘤抗原和病毒抗原的交叉致敏是疫苗設(shè)計(jì)的分子基礎(chǔ)。免疫應(yīng)答極化作用010302交叉遞呈過(guò)程利用交叉遞呈原理設(shè)計(jì)的DNA疫苗/納米顆粒疫苗可誘導(dǎo)更強(qiáng)CTL反應(yīng)，在癌癥免疫治療中展現(xiàn)突破性潛力。臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值04PART03MHC分子結(jié)構(gòu)MHCI類分子組成α鏈結(jié)構(gòu)MHCI類分子由一條重鏈（α鏈）和一條輕鏈（β2微球蛋白）組成，其中α鏈包含三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（α1、α2、α3），跨膜區(qū)及胞內(nèi)尾部，α1和α2結(jié)構(gòu)域形成抗原結(jié)合槽。01抗原結(jié)合特性α1和α2結(jié)構(gòu)域形成的抗原結(jié)合槽可容納8-10個(gè)氨基酸殘基的短肽，主要結(jié)合內(nèi)源性抗原（如病毒蛋白或腫瘤抗原），并通過(guò)CD8+T細(xì)胞識(shí)別。β2微球蛋白非共價(jià)結(jié)合于α3結(jié)構(gòu)域，維持MHCI類分子的穩(wěn)定性，但不直接參與抗原結(jié)合，其缺失會(huì)導(dǎo)致MHCI類分子無(wú)法正常表達(dá)于細(xì)胞表面。02MHCI類分子的多態(tài)性集中于α1和α2結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)同一抗原的遞呈能力存在差異，影響免疫應(yīng)答特異性。0403多態(tài)性區(qū)域MHCII類分子由α鏈和β鏈非共價(jià)結(jié)合而成，每條鏈均包含兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）、跨膜區(qū)及胞內(nèi)尾部，其中α1和β1結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成抗原結(jié)合槽。α鏈與β鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，恒定鏈與MHCII類分子結(jié)合，阻止其過(guò)早結(jié)合內(nèi)源性肽段，并引導(dǎo)分子轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體/溶酶體，最終被外源性抗原肽替換。恒定鏈（Ii鏈）作用抗原結(jié)合槽兩端開放，可容納13-25個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)肽，主要結(jié)合外源性抗原（如細(xì)菌或寄生蟲蛋白），并通過(guò)CD4+T細(xì)胞識(shí)別。抗原結(jié)合特性多態(tài)性集中于α1和β1結(jié)構(gòu)域，影響抗原結(jié)合親和力及Th細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度，與自身免疫病易感性密切相關(guān)。多態(tài)性分布MHCII類分子組成01020304分子功能差異MHCI類分子遞呈內(nèi)源性抗原（如胞內(nèi)病原體或腫瘤抗原），而MHCII類分子遞呈外源性抗原（如胞外病原體或吞噬顆粒），分別激活CD8+和CD4+T細(xì)胞亞群。01040302抗原來(lái)源差異MHCI類分子廣泛表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，而MHCII類分子僅組成性表達(dá)于專職抗原遞呈細(xì)胞（如樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞），其他細(xì)胞需炎癥刺激誘導(dǎo)表達(dá)。細(xì)胞表達(dá)譜不同MHCI類分子與CD8共受體結(jié)合，通過(guò)其α3結(jié)構(gòu)域保守區(qū)域相互作用；MHCII類分子則與CD4共受體結(jié)合，依賴β2結(jié)構(gòu)域的保守殘基，決定T細(xì)胞亞群選擇性激活。共受體結(jié)合特異性MHCI類分子主要介導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）應(yīng)答，直接殺傷感染細(xì)胞；MHCII類分子驅(qū)動(dòng)輔助性T細(xì)胞（Th）應(yīng)答，分泌細(xì)胞因子協(xié)調(diào)體液免疫與炎癥反應(yīng)。免疫應(yīng)答調(diào)控PART04抗原呈遞細(xì)胞樹突狀細(xì)胞通過(guò)吞噬、胞飲或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取抗原，并在內(nèi)體或溶酶體中將其降解為肽段，與MHC分子結(jié)合形成復(fù)合物。成熟樹突狀細(xì)胞攜帶抗原-MHC復(fù)合物遷移至淋巴結(jié)或脾臟等次級(jí)淋巴器官，激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。樹突狀細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-α）調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞分化，并參與免疫耐受的維持，防止自身免疫反應(yīng)。部分樹突狀細(xì)胞亞群可將外源性抗原通過(guò)MHCI類分子遞呈給CD8+T細(xì)胞，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。樹突狀細(xì)胞作用抗原捕獲與加工遷移至淋巴組織免疫調(diào)節(jié)功能交叉呈遞能力吞噬與抗原處理巨噬細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（如TLRs）識(shí)別病原體，吞噬后通過(guò)溶酶體降解抗原，并將肽段與MHCII類分子結(jié)合遞呈給CD4+T細(xì)胞。炎癥反應(yīng)調(diào)控巨噬細(xì)胞在抗原遞呈過(guò)程中釋放促炎因子（如TNF-α、IL-1β）或抗炎因子（如IL-10），調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境。清除凋亡細(xì)胞巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬凋亡細(xì)胞并遞呈其抗原，參與免疫穩(wěn)態(tài)的維持，避免自身抗原過(guò)度暴露引發(fā)自身免疫病。組織修復(fù)功能在抗原清除后，巨噬細(xì)胞可分泌生長(zhǎng)因子（如TGF-β）促進(jìn)組織修復(fù)，協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答與生理恢復(fù)。巨噬細(xì)胞職責(zé)B細(xì)胞參與機(jī)制B細(xì)胞通過(guò)BCR特異性結(jié)合可溶性抗原或顆粒抗原，內(nèi)化后加工為肽段并與MHCII類分子結(jié)合，遞呈給濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）。抗原識(shí)別與內(nèi)化B細(xì)胞表面表達(dá)CD80/CD86等分子，與T細(xì)胞CD28結(jié)合后提供第二信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。部分B細(xì)胞分化為長(zhǎng)壽命記憶B細(xì)胞，在二次免疫應(yīng)答中快速增殖并分化為漿細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)高效免疫保護(hù)。共刺激信號(hào)提供活化的B細(xì)胞在Tfh細(xì)胞輔助下分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生高親和力抗體，并通過(guò)細(xì)胞因子誘導(dǎo)完成IgG/IgA/IgE類別轉(zhuǎn)換?？贵w產(chǎn)生與類別轉(zhuǎn)換01020403記憶B細(xì)胞形成PART05免疫響應(yīng)關(guān)聯(lián)T細(xì)胞識(shí)別激活細(xì)胞因子微環(huán)境調(diào)控局部IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化，形成效應(yīng)T細(xì)胞亞群（如Th1、Th17或細(xì)胞毒性T細(xì)胞）。03除TCR與抗原肽-MHC結(jié)合外，CD28/B7等共刺激分子對(duì)的相互作用是T細(xì)胞完全激活的必要條件，避免免疫耐受或異常應(yīng)答。02共刺激信號(hào)協(xié)同作用MHC分子遞呈抗原肽抗原提呈細(xì)胞（APC）通過(guò)MHCI類或II類分子將加工后的抗原肽遞呈至細(xì)胞表面，供T細(xì)胞受體（TCR）特異性識(shí)別，觸發(fā)T細(xì)胞活化信號(hào)。01免疫記憶形成記憶T細(xì)胞長(zhǎng)期存活效應(yīng)T細(xì)胞分化后部分轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)壽命記憶T細(xì)胞，具有快速再激活能力，可在相同抗原再次入侵時(shí)啟動(dòng)更強(qiáng)免疫應(yīng)答。表觀遺傳重編程記憶T細(xì)胞的染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)譜發(fā)生改變，使其維持低激活閾值并保留抗原特異性識(shí)別能力。組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）分布特定記憶T細(xì)胞亞群定位于外周組織（如皮膚、黏膜），形成局部免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)，提升二次防御效率。適應(yīng)性免疫調(diào)控抗原提呈細(xì)胞功能可塑性樹突細(xì)胞等APC可根據(jù)微環(huán)境信號(hào)調(diào)整共刺激分子表達(dá)水平，從而調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度與類型。03CTLA-4、PD-1等抑制性受體通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合配體或傳遞抑制信號(hào)，防止T細(xì)胞過(guò)度活化導(dǎo)致的自身免疫損傷。02免疫檢查點(diǎn)分子負(fù)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）抑制過(guò)度應(yīng)答Foxp3+Treg通過(guò)分泌IL-10、TGF-β或細(xì)胞接觸依賴性機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性，維持免疫穩(wěn)態(tài)。01PART06應(yīng)用與意義抗原選擇與優(yōu)化通過(guò)分析病原體表面蛋白或多肽序列，篩選高免疫原性抗原，并利用基因工程技術(shù)優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，以提高疫苗的效價(jià)和安全性。遞呈系統(tǒng)開發(fā)設(shè)計(jì)基于樹突狀細(xì)胞、脂質(zhì)體或納米顆粒的抗原遞呈載體，增強(qiáng)抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別的效率，并延長(zhǎng)其在體內(nèi)的存留時(shí)間。佐劑配伍研究探索與抗原協(xié)同作用的免疫刺激分子（如TLR激動(dòng)劑或細(xì)胞因子），通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)疫苗的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。多價(jià)疫苗構(gòu)建針對(duì)變異頻繁的病原體，整合多個(gè)保守表位或亞單位抗原，開發(fā)廣譜保護(hù)性疫苗以應(yīng)對(duì)不同亞型的感染威脅。疫苗設(shè)計(jì)基礎(chǔ)利用修飾后的自身抗原誘導(dǎo)免疫耐受，或通過(guò)阻斷異?？乖f呈通路（如MHC-II類分子）來(lái)抑制病理性自身反應(yīng)。自身免疫病干預(yù)設(shè)計(jì)靶向病毒潛伏期抗原的遞呈方案，激活記憶性T細(xì)胞以清除持續(xù)感染的宿主細(xì)胞內(nèi)病原體。慢性感染控制01020304通過(guò)測(cè)序鑒定腫瘤特異性突變抗原，制備個(gè)性化疫苗或體外擴(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞，用于精準(zhǔn)清除惡性腫瘤細(xì)胞。腫瘤新抗原療法采用梯度劑量暴露或修飾變應(yīng)原，逐步重塑Th2型免疫應(yīng)答為耐受性反應(yīng)，減輕過(guò)敏性疾病的癥狀。過(guò)敏原特異性免疫治療疾病治療策略免疫監(jiān)測(cè)方法構(gòu)建攜帶特定抗原肽的熒光標(biāo)記MHC分子復(fù)合