LTRA在哮喘治療中的重要性僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide1LTRA在哮喘治療中的重要性白三烯在哮喘發(fā)病過程中的重要性炎癥在哮喘中的重要性白三烯:早期哮喘和貫穿疾病始終的重要介質(zhì)哮喘：異質(zhì)性性疾病治療中的挑戰(zhàn)-哮喘異質(zhì)性的概述與哮喘異質(zhì)性相關(guān)的因素對(duì)藥物治療反應(yīng)的變異情況-對(duì)哮喘異質(zhì)性的臨床處理僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide2

Slide3哮喘：臨床概述哮喘的主要特點(diǎn)1：氣道炎癥

氣道高反應(yīng)性

氣流阻塞異質(zhì)性疾病=不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2：自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對(duì)治療的反應(yīng)1.BusseWW,LemanskeRFJr.NEnglJMed.2001;344:350–362.2.LuskinAT.JAllergyClinImmunol.2005;115:S539–S545.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention:APocketGuideforPhysiciansandNurses.PublicationNo.95-3659B.Bethesda,MD:NationalInstitutes

ofHealth,1998;BjermerLRespirMed2001;95:703-719.炎癥在哮喘中的重要性哮喘是一種炎癥疾病哮喘誘發(fā)支氣管阻塞和氣道高反應(yīng)性，從而產(chǎn)生癥狀因此，對(duì)輕至中度持續(xù)性哮喘患者首先治療炎癥是一種合理的治療方案僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide4半胱氨酰白三烯是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一，是強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子，主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是唯一一類被抑制后肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì)根據(jù)最新的哮喘治療指南：GINA2011…僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide5白三烯其他炎癥介質(zhì)本頁(yè)幻燈是一種藝術(shù)再現(xiàn)。引自：HolgateST,Peters-GoldenMJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S1-S4;HolgateSTetalJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S18-S36;HendersonWRJretalAmJRespirCritCareMed2002;165:108-116;Peters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;VarnerAE,LemanskeRFJr.InAsthmaandRhinitis.Oxford,UK:BlackwellScience,2000:1172-1185.沒有炎癥炎癥哮喘白三烯：早期哮喘和貫穿疾病始終的重要介質(zhì)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide6半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用CysLT

=半胱氨酰白三烯AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci1995;16:304-309.炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）感覺神經(jīng)（C-纖維）CysLTs水腫血管黏液運(yùn)輸降低嗜酸性粒細(xì)胞涌入陽(yáng)離子蛋白釋放，上皮細(xì)胞受損收縮和增殖氣道平滑肌黏液分泌增加氣道上皮細(xì)胞僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide7半胱氨酰白三烯1受體對(duì)炎癥細(xì)胞的作用嗜酸性粒細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞PBMCCysLT1=半胱氨酰白三烯1；PBMC=外周血單核細(xì)胞引自：FigueroaDJetalAmJRespirCritCareMed2001;163:226-233.單核細(xì)胞僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide8白三烯的生物學(xué)特性強(qiáng)烈的氣道平滑肌收縮效應(yīng)是半胱氨酰白三烯的主要活性作用，其強(qiáng)度是組胺的100~1000倍支氣管阻塞嗜酸性粒細(xì)胞聚集氣道黏膜水腫黏液分泌過多10.BisgaardH.Allergy.2001;56(Suppl66):7-11.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide9哮喘：異質(zhì)性疾病治療中的挑戰(zhàn)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

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Slide11哮喘：臨床概述哮喘的主要特點(diǎn)1：氣道炎癥

氣道高反應(yīng)性

氣流阻塞異質(zhì)性疾病=不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2：自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對(duì)治療的反應(yīng)1.BusseWW,LemanskeRFJr.NEnglJMed.2001;344:350–362.2.LuskinAT.JAllergyClinImmunol.2005;115:S539–S545.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀哮喘和過敏的人種差異以及相關(guān)表型FEV1IgEIgE=免疫球蛋白EaP=0.0001；bP=0.0005轉(zhuǎn)載自LesterLAetal.JAllergyClinImmunol.2001;108:357–362，承蒙AmericanAcademyofAllergy,Asthma,andImmunology惠允

非裔美國(guó)人（n=256）白種人（n=292）拉丁裔人（n=80）平均FEV1，%84.9a88.795.6020406080100中位IgE，IU/mL335.4175.2b357.3050100150200250300350400非裔美國(guó)人（n=256）

白種人（n=292）拉丁裔人（n=80）*p<0.001*p<0.001僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀哮喘遺傳學(xué)合作研究（CSGA），3個(gè)族群中的314個(gè)家庭的數(shù)據(jù)顯示：

Slide12哮喘的不同表型：

肥胖和哮喘變異-肺功能FEV1FVCFVC=用力肺活量aP=0.01，方差分析（ANOVA）；bP<0.001ANOVA轉(zhuǎn)載自DixonAEetal.JAsthma.2006;43:553–558，承蒙JAsthma惠允。平均FEV1，%預(yù)計(jì)值0正常（n=133）82超重（n=125）79肥胖（n=228）77757677787980818283平均FVC，%預(yù)計(jì)值正常（n=133）肥胖（n=228）超重（n=125）092898482848688909294*p≤0.01*p≤0.01僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀一項(xiàng)對(duì)LODO研究中488名輕至中度持續(xù)性哮喘患者的分析顯示：

Slide13哮喘的不同表型：

過敏性鼻炎和哮喘變異一項(xiàng)針對(duì)為期52周研究中合并和不合并過敏性鼻炎哮喘患者醫(yī)療措施使用/哮喘發(fā)作情況的事后分析。BousquetJetal.ClinExpAllergy.2005;35:723–727.哮喘+過敏性鼻炎患者（n=893）單純哮喘患者（n=597）4.03.53.02.52.01.51.00.50P=0.0291.73.6患者比例，%急診情況僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀一項(xiàng)對(duì)IMPECTA研究的事后資源利用分析顯示：

Slide14吸煙與哮喘變異:

降低對(duì)口服糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)P=0.605P=0.386P=0.0193.02.52.00FEV1,LP=0.865P=0.108P=0.004543–1210摘錄自ChaudhuriRetal.AmJRespirCritCareMed.2003;168:1308–1311，承蒙美國(guó)胸科學(xué)會(huì)惠允哮喘控制評(píng)分從未吸煙者n=26曾吸煙者n=10吸煙者n=14從未吸煙者n=26曾吸煙者n=10吸煙者n=14安慰劑潑尼松龍一項(xiàng)納入59名哮喘患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、交叉研究顯示：僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide15與哮喘異質(zhì)性相關(guān)的因素：小結(jié)多種不同基因、生理和環(huán)境因素可誘發(fā)哮喘。在種族和性別差異研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因差異對(duì)哮喘嚴(yán)重程度和進(jìn)展造成影響的證據(jù)。1–3生理和生物因素，包括肥胖，也會(huì)對(duì)哮喘造成影響。4環(huán)境因素，包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和誘發(fā)因素暴露情況（季節(jié)性過敏原、煙草煙霧等）以及合并癥（如AR）均可導(dǎo)致哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高并加重哮喘癥狀。5–8AR=過敏性鼻炎1.LesterLAetal.JAllergyClinImmunol.2001;108:357–362.2.BurchardEGetal.AmJRespirCritCareMed.2004;169:386–392.

3.TantisiraKGetal.AmJRespirCritCareMed.2008;178:325–331.4.DixonAEetal.JAsthma.2006;43:553–558.5.AlmqvistCetal.ClinExpAllergy.2005;35:612–618.6.WelshPWetal.MayoClinProc.1987;62:125–134.7.ChaudhuriRetal.AmJRespirCritCareMed.2003;168:1308–1311.8.BousquetJetal.ClinExpAllergy.2005;35:723–727.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

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Slide17哮喘：臨床概述哮喘的主要特點(diǎn)1：氣道炎癥

氣道高反應(yīng)性

氣流阻塞異質(zhì)性疾病=不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2：自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對(duì)治療的反應(yīng)1.BusseWW,LemanskeRFJr.NEnglJMed.2001;344:350–362.2.LuskinAT.JAllergyClinImmunol.2005;115:S539–S545.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀抑制一系列炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子粘附因子誘導(dǎo)酶影響炎癥過程的可變因素引自：

Peters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(suppl1):S37-S48.

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide18ICS=吸入糖皮質(zhì)激素；OCS±ICS=口服糖皮質(zhì)激素伴/不伴吸入糖皮質(zhì)激素AdaptedfromLouisRetalAmJRespirCritCareMed2000;161:9-16.

20,00010,0001,000100101嗜酸性粒細(xì)胞103/g痰液對(duì)照組輕至中度哮喘低劑量ICS(n=10)高劑量ICS(n=15)OCS

(n=10)OCS±ICS

(n=7)重度哮喘P<0.01P<0.001P<0.001P<0.01在一項(xiàng)納入74例患者的臨床研究中哮喘患者的氣道炎癥僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide19治療反應(yīng)的變異情況：

個(gè)體治療對(duì)FEV1a的反應(yīng)分布情況患者比例，%<–30–30至<–20–20至<–10–10至<00至<1010至<2020至<3030至<4040至<50≥50FEV1較基線變化值，%孟魯司特鈉10mgqdb（n=387）倍氯米松200mcg（4噴）bidc（n=251）aFEV1=第1秒用力呼氣量；bqd=每日一次；cbid=每日兩次MalmstromKetal.AnnInternMed.1999;130:487–495.0302010僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide20一項(xiàng)納入895例慢性哮喘患者的為期12周的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照、平行組研究顯示：對(duì)ICS治療反應(yīng)的變異情況：

三項(xiàng)研究記錄的治療反應(yīng)分布情況ICS=吸入性皮質(zhì)激素；CAMP=兒童哮喘管理研究；ACRN=哮喘臨床研究網(wǎng)絡(luò).TantisiraKGetal.HumMolGenet.2004;13:1353–1359.0510152025303540患者比例，%FEV1較基線變化值，%成人研究CAMPACRN>4030至

4020至3010至

200至10–10至

0–20至

–10<–20對(duì)3項(xiàng)不同臨床研究的人群的分析顯示：僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide21吸入性皮質(zhì)激素有效性反應(yīng)（PRICE）預(yù)測(cè)試驗(yàn)研究目的：分析可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)短期ICS治療（6周）反應(yīng)的哮喘生物標(biāo)記和特征假如持續(xù)ICS治療16周，則就“對(duì)ICS的短期反應(yīng)（或缺乏反應(yīng)）是如何預(yù)測(cè)哮喘長(zhǎng)期控制情況”進(jìn)行評(píng)估。a160mcg氫氟烷烴-倍氯米松丙酸，每天2次摘錄自MartinRJetal.ThePredictedResponsetoInhaledCorticosteroidEfficacy（PRICE）trial.JAllergyClinImmunol.2007;119:73–80.Copyright2007AmericanAcademyofAllergy,Asthma&Immunology，承蒙Elsevier惠允2周單盲導(dǎo)入期6周單盲治療期16周雙盲治療期基線期特征基線期測(cè)定重復(fù)測(cè)定根據(jù)FEV1的反應(yīng)來分層倍氯米松160mcgbida倍氯米松160mcgbida安慰劑（停用ICS）n=83n=72n=35n=37安慰劑僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide22PRICE研究的結(jié)果：6周ICS期

ICS“反應(yīng)者”vs“非反應(yīng)者”

Slide2346%的個(gè)體被認(rèn)為是非反應(yīng)者（n=33）54%的個(gè)體被認(rèn)為是反應(yīng)者（n=39）%-6周內(nèi)FEV1（%）的變化情況a–20–100103020506040基線期參數(shù)b(mean±SD)反應(yīng)者（n=39）非反應(yīng)者（n=33）P值FEV1

%-預(yù)測(cè)值68.5±10.477.5±8.8<0.001FEV1/FVC0.65±0.10.76±0.1<0.00111249161113242311202468101214161846%54%非反應(yīng)者vs反應(yīng)者，以下特征的基線數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：痰嗜酸性粒細(xì)胞FeNO患者數(shù)量（n=72）a6周短期試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)對(duì)ICS的FEV1反應(yīng)分布情況。柱狀代表FEV1反應(yīng)升高5%b均值±標(biāo)準(zhǔn)差摘錄自MartinRJetal.ThePredictedResponseto吸入性皮質(zhì)類固醇Efficacy（PRICE）trial.JAllergyClinImmunol.2007;119:73–80.Copyright2007AmericanAcademyofAllergy,Asthma&Immunology，承蒙Elsevier惠允僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀關(guān)于藥物治療的最新建議大多數(shù)長(zhǎng)效控制藥物均顯示出對(duì)哮喘炎癥的療效。1,2

ICS和LTRA在哮喘治療中的作用依然獲得認(rèn)可。1,2LTRA可使哮喘合并過敏性鼻炎的患者受益。3,4提供藥物選擇可以使醫(yī)師考慮到1：治療的有效性個(gè)體患者哮喘的特征患者對(duì)前述治療的反應(yīng)患者正確使用藥物的能力對(duì)治療方案的預(yù)期依從性LABA=長(zhǎng)效β2腎上腺受體激動(dòng)劑.

1.NAEPP,NHLBI,NIH.NIHpublication07-4051.PublishedAugust2007./guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

Accessed9August2010.2.GINA.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Updated2009./Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=1561.Accessed9August2010.3.BacharierLBetal.Allergy.2008;63（1）:5–34.4.ARIAWorkshop.Managementof過敏性鼻炎anditsImpactonAsthma.Pocketguide..Accessed9August2010.

Slide24僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀哮喘患者選擇治療方法的原則個(gè)體患者的反應(yīng)會(huì)隨著哮喘控制藥物的不同而不盡相同。1患者可能不會(huì)對(duì)給定藥物產(chǎn)生反應(yīng)，且癥狀可能會(huì)進(jìn)一步惡化。1表型差異可能會(huì)導(dǎo)致治療策略的不同。2–4目前，不太可能預(yù)測(cè)患者如何對(duì)某種特定藥物產(chǎn)生反應(yīng)。1有效的哮喘管理策略包括4,5：

持續(xù)教育醫(yī)師和患者之間的良好協(xié)作定期回溯哮喘的控制和治療策略1.JonesCetal.JManagCarePharm.2006;12（suppl）:S2–S14.2.WenzelSE.Lancet.2006;368:804–813.3.BacharierLBetal.Allergy.2008;63（1）:5–34.4.NAEPP,NHLBI,NIH.NIHpublication07-4051.PublishedAugust2007./guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

Accessed9August2010.5.GINA.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Updated2009./Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=1561.

Accessed9August2010.

Slide25僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

Slide26總結(jié)哮喘是一種復(fù)雜的疾病，以臨床表型眾多和所測(cè)定預(yù)后反應(yīng)可變?yōu)樘攸c(diǎn)。1–3-遺傳、環(huán)境和其他因素均可影響哮喘癥狀的表現(xiàn)程度和對(duì)治療的反應(yīng)。4–6-指南越來越關(guān)注哮喘控制，這些指南認(rèn)為哮喘并不是一種靜態(tài)疾病，為順利控制哮喘癥狀，可能需要不時(shí)地調(diào)整治療措施。3,10臨床研究顯示