循證醫(yī)學(xué)概論及研究誤區(qū)解析循證醫(yī)學(xué)（Evidence-BasedMedicine,EBM）的定義：慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用當(dāng)前所獲得的最佳研究依據(jù)，并根據(jù)醫(yī)生的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值、愿望和實(shí)際情況，通過(guò)三者的結(jié)合制定完整的醫(yī)學(xué)方案?！狣avidSackett（臨床流行病學(xué)專(zhuān)家、循證醫(yī)學(xué)的先驅(qū)者）全世界每年發(fā)表約300萬(wàn)篇醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并非都有用，只有近1%的文獻(xiàn)是縝密并具臨床參考價(jià)值的?！狹arkStevenson(MasseyUniversity,NewZealand)

循證醫(yī)學(xué)，當(dāng)以最科學(xué)、可靠的研究證據(jù)為基石SackettDL,RosenbergWM,GrayJA,etal.BMJ.1996;312(7023):71-2.01/02/研究中的誤區(qū)解析誤差和偏倚文獻(xiàn)結(jié)論的挑戰(zhàn)臨床研究常見(jiàn)類(lèi)型目錄研究時(shí)有無(wú)設(shè)計(jì)干預(yù)因素有無(wú)是否有無(wú)干預(yù)性研究觀察性研究是否隨機(jī)有無(wú)對(duì)照組分析性研究描述性研究時(shí)間方向隨機(jī)對(duì)照研究非隨機(jī)對(duì)照研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究橫斷面研究個(gè)案報(bào)道病例分析暴露因素結(jié)局結(jié)局暴露因素暴露與結(jié)局統(tǒng)一時(shí)間《柳葉刀臨床研究基本概念》臨床研究的分類(lèi)不同研究對(duì)應(yīng)的證據(jù)級(jí)別隨機(jī)對(duì)照研究觀察性研究隨機(jī)對(duì)照與觀察性研究：互相補(bǔ)充印證隨機(jī)對(duì)照研究：有目的的人為改變干預(yù)方式、治療效果與安全性的研究隊(duì)列研究：針對(duì)性研究某種暴露/干預(yù)因素對(duì)疾病的影響病例對(duì)照：尋找疾病可能的風(fēng)險(xiǎn)因素，提出進(jìn)一步研究驗(yàn)證的必要性病例報(bào)告：第一次、提出一個(gè)新問(wèn)題，應(yīng)引起注意并進(jìn)行進(jìn)一步的研究《柳葉刀臨床研究基本概念》不同類(lèi)型研究的意義目標(biāo)人群合格人群納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)自愿參與隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組觀察期有效無(wú)效有效無(wú)效隨機(jī)對(duì)照研究-RCT這個(gè)治療方案的有效性/安全性如何？研究特點(diǎn)研究對(duì)象：嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)受試者的明確定義；研究目的：預(yù)先設(shè)立的觀察指標(biāo)（主要終點(diǎn)/次要終點(diǎn)）研究結(jié)論：保證組間的有效性和可靠性研究的可重復(fù)性BRAF突變——維莫非尼（非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腸癌、膽管癌、乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等）CACancerJClin.2020Mar;70(2):125-137籃子研究（Baskettrail）——異病同治傘式研究（Baskettrail）——同病異治CACancerJClin.2020Mar;70(2):125-137*前瞻性隊(duì)列研究*回顧性隊(duì)列研究*雙向性隊(duì)列研究研究開(kāi)始暴露非暴露追蹤收集資料前瞻性暴露非暴露追朔收集資料回顧性繼續(xù)追蹤收集資料雙向性現(xiàn)在這個(gè)暴露因素，跟結(jié)局有關(guān)系嗎？研究特點(diǎn)：按暴露因素（原因）分組分析對(duì)結(jié)局的影響完整性：樣本量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)；可靠性：充分考慮混雜因素，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析手段局限性：只能檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)性，仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。隊(duì)列研究-按研究對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列時(shí)間分類(lèi)（由因及果）這個(gè)疾病/結(jié)局，跟哪個(gè)/哪些因素有關(guān)系？研究特點(diǎn)：按結(jié)局分組尋找相關(guān)因素，樣本量小，混雜因素多通過(guò)匹配“選擇”適合研究的患者入組研究組：結(jié)局（+）對(duì)照組：結(jié)局（-）統(tǒng)計(jì)分析（回歸）顯示可能的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素；提出進(jìn)一步研究驗(yàn)證的必要性病例對(duì)照研究的模式（由果及因）病例（系列）報(bào)告的特點(diǎn)：經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，無(wú)法得出確定的結(jié)論價(jià)值主要在與創(chuàng)新性和臨床指導(dǎo)意義病例臨床表現(xiàn)治療效提示觀察、治療結(jié)論：臨床觀察到，提示有可能，值得進(jìn)一步研究病例（系列）報(bào)告時(shí)間軸前瞻性研究回顧性研究橫斷面研究研究目標(biāo)為疾病現(xiàn)狀及相關(guān)因素調(diào)查2000年2010年2016年?2016年（回顧性）病例對(duì)照研究橫斷面研究（前瞻性）隊(duì)列研究作為現(xiàn)況研究，其重要價(jià)值在于可以了解調(diào)查人群中疾病的患病率，及患病率的分布特點(diǎn)和規(guī)律。橫斷面研究探索橫斷面/現(xiàn)況病例-對(duì)照回顧性隊(duì)列（已有）病歷報(bào)告一些干預(yù)性研究培育隊(duì)列/單臂干預(yù)性研究（啟動(dòng)）小規(guī)模RCT或非隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證大規(guī)模/多中心RCT隊(duì)列研究A藥+手術(shù)/放療能否聯(lián)用？方案是否可行？（無(wú)害原則）A藥+手術(shù)/放療聯(lián)用后如何？方案可能有哪些獲益？A藥+手術(shù)/放療聯(lián)用值得推廣嗎？這些獲益確定嗎？能改寫(xiě)指南說(shuō)明書(shū)嗎？不同目的階段的適宜研究方案01/02/研究中的誤區(qū)解析誤差和偏倚文獻(xiàn)結(jié)論的挑戰(zhàn)臨床研究常見(jiàn)類(lèi)型目錄探索發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或趨勢(shì)僅對(duì)內(nèi)部真實(shí)性有少量的要求培育提供進(jìn)一步研究的依據(jù)內(nèi)部真實(shí)性一定外部真實(shí)性驗(yàn)證提供應(yīng)用依據(jù)Step1：內(nèi)部真實(shí)性Step2：外部真實(shí)性（與下一步探索重疊）不同階段的真實(shí)性要求精確度(外部真實(shí)性→抽樣誤差)高低真實(shí)度(內(nèi)部真實(shí)性

→

系統(tǒng)誤差)高低ABCD臨床科研結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性合理的大樣本能增加精確性嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)和實(shí)施(隨機(jī)、配對(duì)、盲法等)以盡可能減少偏倚，提高結(jié)果真實(shí)度內(nèi)部真實(shí)性(internalvalidity)：研究結(jié)果能正確反映靶人群的真實(shí)狀況外部真實(shí)性(externalvalidity)：研究結(jié)果外推至靶人群以外的其他人群仍然有效林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社總體(靶人群)樣本樣本結(jié)論分組測(cè)量分析外推？①抽樣誤差選擇性偏倚測(cè)量性偏倚混雜性偏倚②系統(tǒng)誤差③失訪或不依從①合理的樣本量②隨機(jī)化分組盲法配對(duì)和分層③嚴(yán)密隨訪影響結(jié)果真實(shí)性的因素提高結(jié)果真實(shí)性的設(shè)計(jì)要素臨床科研的模式圖臨床療效研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制在流行病學(xué)研究中，通常采用變異系數(shù)(coefficientofvariation,CV)和標(biāo)準(zhǔn)誤()來(lái)衡量隨機(jī)誤差或精度的高低表5-1三個(gè)醫(yī)生測(cè)定嬰兒頭尾結(jié)果的隨機(jī)誤差大小評(píng)價(jià)醫(yī)生每次測(cè)量結(jié)果(cm)CV(%)甲39.7；40.1；40.9；41.31.800.36乙39.9；40.3；40.7；41.11.270.27丙39.9；40.1；40.3；40.4；40.6；40.8；40.9；41.00.970.14精確度的影響因素——抽樣誤差外部真實(shí)性→抽樣誤差由于研究對(duì)象常來(lái)自某個(gè)特定總體的樣本，故樣本與總體之間必然因被測(cè)定的生物學(xué)現(xiàn)象(或指標(biāo))的隨機(jī)變異，以及測(cè)量方法本身的隨機(jī)變異等原因而存在一定的差別，從而導(dǎo)致實(shí)測(cè)值與真實(shí)值出現(xiàn)一定差異，被稱(chēng)為“隨機(jī)誤差”樣本大小誤差隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差真實(shí)度的影響因素——系統(tǒng)誤差兩種誤差的區(qū)別內(nèi)部真實(shí)性→系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差是指在調(diào)查或測(cè)量時(shí)，由于某種確切原因，如實(shí)驗(yàn)方法不當(dāng)、儀器不準(zhǔn)等原因造成的，表現(xiàn)為研究結(jié)果有規(guī)律的偏大或偏小這種誤差不能像隨機(jī)誤差那樣可以用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去刻畫(huà)和研究其規(guī)律性，并據(jù)此估計(jì)和控制其大小兩種誤差的區(qū)別項(xiàng)目抽樣誤差系統(tǒng)誤差產(chǎn)生原因個(gè)體生物學(xué)變異研究方法的不同測(cè)量方法本身的隨機(jī)變異研究條件的不同測(cè)量或觀察方法不同偶然因素測(cè)量工具的不同人為因素大小和方向無(wú)固定的大小和方向有固定的大小和方向分布正態(tài)分布偏態(tài)或呈線性分布是否可消除否是增加樣本量的作用降低沒(méi)有作用評(píng)價(jià)指標(biāo)可靠性或精確度

真實(shí)性偏倚的概念及分類(lèi)偏倚(bias)是指在醫(yī)學(xué)研究中的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和推斷過(guò)程中存在的系統(tǒng)誤差以及結(jié)果解釋和推論中的片面性，使得研究結(jié)果與真實(shí)值出現(xiàn)的傾向性差異選擇偏倚主要發(fā)生在研究設(shè)計(jì)階段當(dāng)按一定的條件識(shí)別研究對(duì)象時(shí)，從所納入的研究對(duì)象中獲得的有關(guān)因素與疾病的聯(lián)系系統(tǒng)地偏離了原人群中該因素與疾病之間的真實(shí)聯(lián)系，即認(rèn)為有選擇偏倚存在究其原因主要是被選入到研究中的對(duì)象與沒(méi)有被選入者在與暴露或疾病有關(guān)的特征上的差異所造成的系統(tǒng)誤差信息偏倚在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時(shí)所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又稱(chēng)為錯(cuò)分偏倚（misclassificationbias）來(lái)源：研究者、調(diào)查對(duì)象、測(cè)量工具、原始記錄不準(zhǔn)混雜偏倚既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來(lái)因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，叫混雜偏倚；這種外來(lái)因素稱(chēng)為混雜因素混雜因素的條件必須是所研究疾病的危險(xiǎn)因素之一必須與所研究的暴露因素有關(guān)必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環(huán)節(jié)內(nèi)部真實(shí)性→系統(tǒng)誤差→偏倚分類(lèi)表5-3更年期服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌間的關(guān)系雌激素服用史腫瘤科婦科患者(%)非患者(%)合計(jì)患者(%)非患者(%)合計(jì)有45(62.5)7(6.0)5259(39.9)42(28.4)101無(wú)72(37.5)110(94.0)18289(60.1)106(71.6)195合計(jì)117117234148148296OR9.82(95%CI：4.20,22.98)1.67(95%CI：1.03,2.72)選擇偏倚案例（選擇目標(biāo)人群的問(wèn)題）系統(tǒng)誤差→選擇分類(lèi)在腫瘤科，這些患者服用雌激素后出現(xiàn)子宮出血癥狀而會(huì)到醫(yī)院就診，從而能發(fā)現(xiàn)人群中的子宮內(nèi)膜癌病人，且多為早期病人；而不服用者，無(wú)出血癥狀，從而不易及早被診斷出來(lái)，因而能得出兩者之間較強(qiáng)關(guān)聯(lián)的結(jié)論在婦科，這些患者多數(shù)接受常規(guī)婦科檢查，一般不會(huì)考慮到腫瘤的影響，該科病人可能多為中晚期的子宮內(nèi)膜癌患者主要是所選病人處在疾病的不同時(shí)期所致表5-4孕婦腹部X線暴露與小兒白血病間的關(guān)系X線暴露史病例組對(duì)照組合計(jì)OR有72(a)58(b)130(m1)1.34(0.88-2.04)無(wú)179(c)193(d)372(m2)合計(jì)251(n1)251(n2)502(N)表5-5不同方法獲得的孕婦腹部X線照射史的比較醫(yī)院記錄孕婦回憶合計(jì)有無(wú)不清楚有2410337無(wú)231538合計(jì)2641875信息偏倚案例（信息收集方法的問(wèn)題）系統(tǒng)誤差→信息分類(lèi)SmallE.J,etal.ASCO2019.Posterpresentation5023.候選基線參數(shù)和研究中參數(shù)跌倒相關(guān)的預(yù)測(cè)因子骨折相關(guān)的預(yù)測(cè)因子跌倒

骨折年齡Aim:ToidentifyindependentpredictorsoftimetofallandtimetofractureinAPAplusADT-treatedpatientswhotookpartintheSPARTANstudyMethods:Post-hocanalysisperformedtodetermineiftheincidenceoffall/fracturemaybemitigatedforpatientswithnmCRPCinitiatingorreceivingAPAplusADT混雜偏倚案例（分析時(shí)的問(wèn)題）系統(tǒng)誤差→混雜分類(lèi)分析方法的邏輯錯(cuò)誤：神槍手謬誤神槍手偽神槍手前瞻性分析回顧性分析候選因素1候選因素2候選因素3早睡vs晚睡？甜vs咸？熱水vs冷水？蛋糕vs面包？開(kāi)車(chē)vs步行？.....01/02/研究中的誤區(qū)解析誤差和偏倚文獻(xiàn)結(jié)論的挑戰(zhàn)臨床研究常見(jiàn)類(lèi)型目錄基線表格亞組分析次要/安全性終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)圖形CSRprotocol如何挑戰(zhàn)一項(xiàng)研究的結(jié)論?圖形挑戰(zhàn)案例：2位患者6個(gè)月內(nèi)死亡了6次？ProstateCancerandProstaticDiseases./10.1038/s41391-021-00318-3protocol+CSR挑戰(zhàn)案例：審查不同，結(jié)局不同？NEnglJMed2009;361:1045-57.CAMI：中心判斷的MI，研究發(fā)