《CART治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病臨床路徑與毒副作用管控》編制說(shuō)明一、工作簡(jiǎn)況（一）任務(wù)來(lái)源隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展，CART細(xì)胞治療在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的治療中展現(xiàn)出巨大潛力。然而，目前國(guó)內(nèi)在CART治療B-ALL的臨床實(shí)踐中，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的臨床路徑與毒副作用管控標(biāo)準(zhǔn)。為填補(bǔ)這一空白，提升治療的安全性與有效性，依據(jù)相關(guān)行業(yè)規(guī)范，提出《CART治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病臨床路徑與毒副作用管控》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)申請(qǐng)。經(jīng)中國(guó)食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)組織專家嚴(yán)格審議后，正式批準(zhǔn)該項(xiàng)目立項(xiàng)。（二）目的、意義及必要性B-ALL是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，部分復(fù)發(fā)或難治性患者傳統(tǒng)治療效果不佳。CART細(xì)胞治療為這類患者帶來(lái)新希望，但由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)在治療流程、毒副作用處理等方面存在差異，影響治療效果和患者預(yù)后。制定該標(biāo)準(zhǔn)，旨在規(guī)范CART治療B-ALL的臨床路徑，明確各治療環(huán)節(jié)的操作規(guī)范和質(zhì)量控制要點(diǎn)；同時(shí)，建立完善的毒副作用管控體系，保障患者安全，提高治療的整體水平，推動(dòng)我國(guó)CART治療技術(shù)在B-ALL領(lǐng)域的規(guī)范化發(fā)展，使更多患者受益。從國(guó)際層面看，美國(guó)、歐洲等在CART治療方面有一定經(jīng)驗(yàn)和指南，但因地域、人種、醫(yī)療體系差異，不能完全適用于我國(guó)。我國(guó)需結(jié)合自身臨床實(shí)踐和患者特點(diǎn)，制定符合國(guó)情的標(biāo)準(zhǔn)，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。（三）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)起草單位和主要起草人立項(xiàng)申請(qǐng)單位：中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心（牽頭單位）本標(biāo)準(zhǔn)牽頭起草人：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（主要起草）（四）參與單位武漢市細(xì)胞工程中心有限公司、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院、秦皇島科融中健醫(yī)院管理有限公司、江蘇晟亞生物科技有限公司、泰安市中心醫(yī)院（青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院、泰山醫(yī)養(yǎng)中心）、北京中科迪諾標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)有限公司、北京引才引智咨詢服務(wù)有限公司、北京中科迪諾科技有限公司、長(zhǎng)春引智科技有限公司。（五）主要工作1.起草階段立項(xiàng)后，迅速組建標(biāo)準(zhǔn)制定工作組。根據(jù)成員單位的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，設(shè)立臨床路徑制定、毒副作用研究、質(zhì)量控制等多個(gè)起草小組，明確各小組職責(zé)。制定詳細(xì)的工作計(jì)劃，規(guī)劃起草流程的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，包括資料收集、初稿撰寫、內(nèi)部討論、修改完善等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體時(shí)間安排。各起草小組廣泛收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、臨床研究數(shù)據(jù)、行業(yè)專家意見等資料?；谶@些資料，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，起草各自負(fù)責(zé)部分的內(nèi)容，形成標(biāo)準(zhǔn)初稿。組織多次內(nèi)部研討會(huì)，對(duì)初稿進(jìn)行深入討論和修改。邀請(qǐng)行業(yè)權(quán)威專家對(duì)修改后的稿件進(jìn)行評(píng)審，根據(jù)專家意見再次完善，形成標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿。征求意見階段：通過(guò)多種渠道向行業(yè)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研單位、企業(yè)等廣泛征求意見，確保標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、實(shí)用性和可操作性。二、標(biāo)準(zhǔn)編制原則和確定標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容的依據(jù)（一）標(biāo)準(zhǔn)編制原則1.科學(xué)性原則：以大量臨床研究數(shù)據(jù)和科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，確保標(biāo)準(zhǔn)中的臨床路徑和毒副作用管控措施科學(xué)合理。2.實(shí)用性原則：充分考慮我國(guó)臨床實(shí)踐的實(shí)際情況，使標(biāo)準(zhǔn)具有可操作性，能夠切實(shí)指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展CART治療B-ALL的工作。3.規(guī)范性原則：嚴(yán)格遵循相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行編寫，保證標(biāo)準(zhǔn)的格式統(tǒng)一、內(nèi)容規(guī)范。4.協(xié)調(diào)性原則：與現(xiàn)行法律法規(guī)、其他相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)保持協(xié)調(diào)一致，避免沖突。起草過(guò)程中，主要參考GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》進(jìn)行編寫。同時(shí)，引用或參考了以下標(biāo)準(zhǔn)或文件：1.規(guī)范性引用文件：《中國(guó)藥典》、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）相關(guān)指南、歐洲藥品管理局（EMA）相關(guān)指南等。2.參考文獻(xiàn)：1.《ClinicalutilizationofChimericAntigenReceptorT-cells(CAR-T)inB-cellacutelymphoblasticleukemia(ALL)–anexpertopinionfromtheEuropeanSocietyforBloodandMarrowTransplantation(EBMT)andtheAmericanSocietyforBloodandMarrowTransplantation(ASBMT)》：該文獻(xiàn)為全球CART任務(wù)組針對(duì)CART治療B-ALL臨床實(shí)踐關(guān)鍵問(wèn)題形成的專家意見，為確定患者篩選標(biāo)準(zhǔn)、治療實(shí)施流程等臨床路徑內(nèi)容提供重要參考，幫助規(guī)范臨床醫(yī)生的治療行為。2.《InaticabtageneAutoleucel(CNCT19)inadultrelapsedorrefractoryB-cellacutelymphoblasticleukaemia》：提供了CNCT19CAR-T細(xì)胞治療成人復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)，包括緩解率、生存時(shí)間、毒副作用發(fā)生率等，為標(biāo)準(zhǔn)中療效評(píng)估指標(biāo)和毒副作用管控措施的制定提供了有力的臨床依據(jù)。3.《TheDynamicEvolutionofLineageSwitchUnderCD19CAR-TTreatmentinNon-KMT2ARearrangedB-ALLPatients》：深入研究了CART治療B-ALL后出現(xiàn)的髓系轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，揭示了其復(fù)發(fā)機(jī)制，有助于在標(biāo)準(zhǔn)中制定更精準(zhǔn)的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和預(yù)防措施，提高對(duì)CART治療后復(fù)發(fā)情況的管控能力。4.《TreatmentwithHumanizedSelectiveCD19CAR-TCellsShowsEfficacyinHighlyTreatedB-ALLPatientsWhoHaveRelapsedafterReceivingMurine-BasedCD19CAR-TTherapies》：探索了人源化CD19特異性CAR受體分子治療經(jīng)鼠源性CAR-T治療后復(fù)發(fā)的B-ALL患者的療效，為標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)多次復(fù)發(fā)患者的治療方案選擇提供了新的思路和參考。5.《DevelopmentofCAR-TcelltherapyforB-ALLusingapoint-of-careapproach》：介紹了一種即時(shí)護(hù)理制備CART細(xì)胞的方法，為標(biāo)準(zhǔn)中CART細(xì)胞制備環(huán)節(jié)提供了多樣化的技術(shù)參考，有助于提高CART細(xì)胞制備的效率和靈活性。6.《多線治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞ALL患者接受UCART19后線治療的安全性和有效性研究》：評(píng)估了同種異體抗CD19CART細(xì)胞療法UCART19在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞ALL成年患者中的安全性和抗白血病活性，為標(biāo)準(zhǔn)中同種異體CART細(xì)胞治療的相關(guān)內(nèi)容提供了重要的臨床數(shù)據(jù)支持。（二）確定標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容的依據(jù)1.臨床路徑：結(jié)合國(guó)內(nèi)外權(quán)威臨床研究成果和專家共識(shí)，參考上述參考文獻(xiàn)中的臨床數(shù)據(jù)，確定患者篩選標(biāo)準(zhǔn)，如疾病分期、體能狀態(tài)、基因特征等。規(guī)范CART細(xì)胞制備流程，包括細(xì)胞采集、激活、基因修飾、擴(kuò)增培養(yǎng)等環(huán)節(jié)的操作規(guī)范和質(zhì)量控制要點(diǎn)。制定治療方案，明確CART細(xì)胞回輸?shù)臅r(shí)機(jī)、劑量、療程，以及治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)和頻率，如血常規(guī)、免疫功能指標(biāo)、微小殘留病檢測(cè)等，確保治療的規(guī)范性和有效性。2.毒副作用管控：依據(jù)臨床觀察和研究，參考相關(guān)文獻(xiàn)中對(duì)CART治療毒副作用的分析，識(shí)別常見毒副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性等。制定預(yù)防措施，如預(yù)處理方案、細(xì)胞因子拮抗劑的使用等。建立毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和處理流程，根據(jù)毒副作用的嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的治療措施，保障患者安全。三、與現(xiàn)行法律法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的程度及水平簡(jiǎn)要說(shuō)明本標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行法律法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)保持協(xié)調(diào)一致。在制定過(guò)程中，充分借鑒國(guó)際先進(jìn)的CART治療標(biāo)準(zhǔn)和指南，如FDA、EMA發(fā)布的相關(guān)文件，但并非完全照搬，而是結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化。在關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和臨床實(shí)踐要求上，與國(guó)際先進(jìn)水平接軌，同時(shí)突出我國(guó)在CART治療中的特色和優(yōu)勢(shì)，確保標(biāo)準(zhǔn)既具有國(guó)際先進(jìn)性，又符合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際。四、重大分歧意見的處理結(jié)果和依據(jù)在標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)程中，針對(duì)部分技術(shù)細(xì)節(jié)和臨床操作規(guī)范存在不同意見。例如，在CART細(xì)胞回輸劑量的選擇上，不同起草單位基于自身經(jīng)驗(yàn)有不同看法。經(jīng)多次專家討論和數(shù)據(jù)分析，參考國(guó)內(nèi)外大樣本臨床研究結(jié)果，結(jié)合我國(guó)患者的體質(zhì)特點(diǎn)，最終確定了一個(gè)相對(duì)合理的劑量范圍，并在標(biāo)準(zhǔn)中明確說(shuō)明劑量選擇需綜合考慮患者病情、身體狀況等因素。處理依據(jù)是確保標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和臨床實(shí)用性，平衡不同觀點(diǎn)，以患者利益為出發(fā)點(diǎn)。五、貫徹促進(jìn)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施建議（包括組織措施、技術(shù)措施、過(guò)渡辦法等內(nèi)容）1.組織措施：標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，成立專門的標(biāo)準(zhǔn)推廣組織，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)各方資源，推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施。組織標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)會(huì)議，邀請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)起草人對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保理解和掌握標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。2.技術(shù)措施：開發(fā)相關(guān)的技術(shù)支持工具，如電子病歷模板、毒副作用監(jiān)測(cè)軟件等，輔助醫(yī)療機(jī)構(gòu)按