新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液中心哈力達(dá)?亞森MM診療新進(jìn)展

HenryBenceJones醫(yī)生對(duì)其異常尿液進(jìn)行檢測(cè)并于1848年發(fā)表了檢測(cè)結(jié)果

1844年英國(guó)Solly醫(yī)生收治的一名患者

1873年Rustizky提出“多發(fā)性骨髓瘤”這一術(shù)語SarahNewbury,39Y/Ofemale,多發(fā)性骨髓瘤（MULTIPLEMYELOMA,MM）

—1873年正式命名起源于骨髓造血細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤；是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）；不可治愈的疾病。約占所有惡性腫瘤1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤10%，約占所有惡性腫瘤死亡率2%，

血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡率20%。臨床癥狀及體征臨床檢測(cè)診斷、分型、分期治療目標(biāo)及策略療效判斷

多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)單克隆蛋白分泌骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改變骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性

骨髓瘤骨病主要累及扁骨、不規(guī)則骨以及長(zhǎng)骨兩端；75%有骨痛癥狀，腰背痛最為常見，呈進(jìn)行性加重；

骨質(zhì)破壞導(dǎo)致骨骼中的鈣流失到血液，引起高鈣血癥，可出現(xiàn)在30-40%的MM患者。X線表現(xiàn)為溶骨缺損與全身性骨質(zhì)疏松；

貧血主要由骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，可見2/3MM患者瘤細(xì)胞分泌抑制造血的細(xì)胞因子IL-6與IL-1等失血及化療影響EPO生成減少（腎功能受損、細(xì)胞因子）表現(xiàn)為組織缺氧的癥狀：乏力、頭昏、虛弱以及心動(dòng)過速等感染急性細(xì)菌感染可能首發(fā)癥狀治療過程中的重要并發(fā)癥，是MM最主要的死亡原因好發(fā)于高M(jìn)蛋白的IgG型及腎功不全肺炎最常見的并發(fā)癥，其次為尿路感染病原菌為肺炎球菌、流感嗜血桿菌、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、真菌等感染1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.藥物感覺性運(yùn)動(dòng)性沙利度胺212-47%29%長(zhǎng)春新堿3,475%19%鉑類5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin?PrescribingInformation2001.6.PaceAetal.JClinOncol.2003;21:927.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：—疾病相關(guān)：積聚的副蛋白可以壓迫周圍神經(jīng)導(dǎo)致感覺異常、麻木等（大約33%患者）

—治療相關(guān)：MM治療過程中也并發(fā)PN神經(jīng)系統(tǒng)病變應(yīng)用萬珂時(shí)PN的發(fā)生率

PN

期臨床（n=256)期臨床（n=331)總發(fā)生率 35%37％3*級(jí) 13%7％4*級(jí) <1%<1％因事件中止治療 6%8％基線有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368.

期臨床試驗(yàn)中，PN顯著降低：由于對(duì)PN的處理采用了相應(yīng)的劑量調(diào)整方案，>3級(jí)PN發(fā)生率明顯低于

期臨床與萬珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺神經(jīng)性MM伴有腎功能受損大約50%患者肌酐清除率下降初診患者中20-40%患者腎功能不全3-12％需接受透析治療導(dǎo)致療效不佳、耐藥、生存期短及預(yù)后差的高危因素之一腎功能不全機(jī)制：

疾病相關(guān)：B-J蛋白尿，高鈣血癥，高尿酸血癥，高粘滯綜合征，淀粉樣變性

治療相關(guān)：容量不足（脫水），腎毒性抗生素應(yīng)用，造影劑，治療過程中溶瘤綜合征及化療藥物腎功能不全淀粉樣變性淀粉樣變性可由很多疾病引起；特征是不溶性蛋白質(zhì)－淀粉樣蛋白－在體內(nèi)器官和組織中積聚，導(dǎo)致機(jī)體重要功能異常。最常見的器官累及為心臟，腎臟，肝臟，外周神經(jīng)；表現(xiàn)乏力、體重減輕，水腫及呼吸困難、皮膚粘膜出血、舌、腮腺、肝脾腫大,充血性心衰和腎病綜合征MM的M蛋白的輕鏈可變區(qū)片段沉淀在組織中所致淀粉樣變約15%MM發(fā)生淀粉樣變IgD型骨髓瘤最易伴發(fā)淀粉樣變，為20%，輕鏈型為13%IgG為5%、IgA為2%并發(fā)癥增多，生存率降低高粘滯綜合征臨床相對(duì)少見IgM超過30g/L，IgG超過40g/L，IgA超過60g/L時(shí)常常出現(xiàn)癥狀(MehtaandSinghal2003)臨床表現(xiàn)為頭暈、眩暈、眼花、耳鳴、突發(fā)意識(shí)障礙、手指麻木、冠脈供血不足、慢性心衰等；嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、充血性心力衰竭、偏癱或昏迷有癥狀的高粘滯綜合征：血漿置換MM主要臨床表現(xiàn)HyperCalcemia（

高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。┡R床癥狀及體征臨床檢測(cè)診斷、分型、分期治療目標(biāo)及策略療效判斷

診斷時(shí)需要的基線數(shù)據(jù)病史和體檢（H&P）－注意DM、心血管病、感染病史血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、ECG血清電解質(zhì)、β2-M、LDH血清蛋白電泳、Ig定量、血及尿免疫球蛋白輕鏈定量血清/尿免疫固定電泳骨髓穿刺細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體檢查）＋FISH骨骼X線檢查(頭顱、肋骨、頸胸腰錐、骨盆)骨髓免疫組化、骨髓流式細(xì)胞儀檢測(cè)必要時(shí)進(jìn)行ECT骨顯象、CT或MBI檢查眼底及血液粘滯度檢查(疑有高粘滯綜合征時(shí)進(jìn)行)組織活檢(疑有淀粉樣變性時(shí)進(jìn)行)其他：PET/CT檢查漿細(xì)胞瘤、血清游離輕鏈分析、骨密度選做實(shí)驗(yàn)室檢查——血液學(xué)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）白細(xì)胞分類血細(xì)胞比容血紅蛋白血小板計(jì)數(shù)紅細(xì)胞沉降率（ESR）血漿粘度（PV）血清鈣水平血清白蛋白血尿素氮（BUN）血清肌酐實(shí)驗(yàn)室檢查——血清生化檢查乳酸脫氫酶，LDH反映腫瘤負(fù)荷C反應(yīng)蛋白，CRP與IL-6相關(guān)，非感染、炎癥增高時(shí)提示預(yù)后不良β2微球蛋白，β2MHLA的輕鏈反映腫瘤負(fù)荷增高提示預(yù)后不良實(shí)驗(yàn)室檢查——LDH、CRP、Β2M尿常規(guī)本-周（Bence-Jones）蛋白試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查——尿液檢查50~60℃90~100℃50~60℃室溫實(shí)驗(yàn)室檢查——M蛋白的檢測(cè)1血清蛋白電泳（SPEP）Albα1α2βγ+-α1Albα2βγ正常蛋白電泳Albα1α2βγ異常蛋白電泳免疫固定電泳（IFE）實(shí)驗(yàn)室檢查——M蛋白的檢測(cè)2

廣泛的骨質(zhì)疏松局灶性溶骨性損害粟粒狀、蟲咬狀或穿鑿樣病理性骨折X線－骨骼檢查骨髓穿刺、活檢主要反映漿細(xì)胞量和質(zhì)的異常漿細(xì)胞數(shù)量漿細(xì)胞形態(tài)改變，特別是核的異常

細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率Del(13)(965pts)=48%t(11;14)(760pts)=21%t(4;14)(727pts)=15%超二倍性(658pts)=40%c-myc(576pts)=13%Del(17p)(526pts)=11%1qgains(365pts)=35%Avet-Loiseauetal.Blood2007;109:3489–3495血清游離輕鏈（SFLC)蛋白電泳（PE）檢測(cè)范圍在500-2000mg/L。免疫固定電泳（IFE）檢測(cè)低限為150mg/L。免疫定量測(cè)定（比濁法）可檢測(cè)3-4mg/L的FLC，比血清蛋白電泳的靈敏度提高了500倍，比血清免疫固定電泳的靈敏度提高了超過50倍。游離κ的濃度3.3–19.4mg/L

游離λ的濃度5.7–26.3mg/L

血清平均κ/λ比值0.26-1.65

測(cè)定方法：SFLC的臨床意義游離輕鏈特異性強(qiáng)，>90%的漿細(xì)胞疾病可以診斷有利于早期判斷疾病復(fù)發(fā)。輕鏈型骨髓瘤的診斷、疾病監(jiān)測(cè)、化療療效及預(yù)后評(píng)估非分泌型骨髓瘤的臨床監(jiān)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤，冒煙性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥以及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)原發(fā)性淀粉樣變性患者的診斷和監(jiān)測(cè)臨床癥狀及體征臨床檢測(cè)診斷、分型、分期治療目標(biāo)及策略療效判斷

主要標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤骨髓漿細(xì)胞增多≥30%過量M蛋白存在－IgG>3.5g/dL（血清）－IgA>2g/dL（血清）－輕鏈(本周氏蛋白)≥1g/24小時(shí)次要標(biāo)準(zhǔn)骨髓漿細(xì)胞增多10–29%M蛋白存在，但未達(dá)到主要標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)－IgM<50mg/dL－IgA<100mg/dL－IgG<600mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)MM診治指南（2008年）

----診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時(shí)，并排除淀粉樣變。

次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。

凡滿足下列任一條件者可診斷為MM：主要標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+第2項(xiàng)；或第1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)②③④中之一；

或第2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)①

③④中之一；或次要標(biāo)準(zhǔn)①②+次要標(biāo)準(zhǔn)③④中之一。中國(guó)MM診治指南（2008年）

-----最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

（同時(shí)符合下列二項(xiàng)）①骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10%(或雖<10%但證實(shí)為克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）；如未檢測(cè)出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項(xiàng)）中國(guó)MM診治指南（2008年）

-----有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn):①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn):①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②沒有任何ROTI的癥狀與體征MM分型——Ig的結(jié)構(gòu)和類型類型比率預(yù)后IgG50MM的典型臨床表現(xiàn)，預(yù)后相對(duì)較好IgA15-20IgA易聚集成多聚體而引起高粘滯血癥，易有高鈣血癥和高膽固醇血癥IgD國(guó)外占1~2％，國(guó)內(nèi)占8~10％生存期短，預(yù)后不良，易出現(xiàn)肝脾腫大，淀粉樣變常見，易合并高鈣血癥和腎功能不全，髓外浸潤(rùn)多見

輕鏈型15-20分化較差，增殖迅速，骨骼破壞多見，腎功能損害較重。IgM1高粘滯綜合癥雙克隆或更多<1None1IgE<0.01多發(fā)性骨髓瘤D-S分期系統(tǒng)（

Durie/Salmon分期）分期特征中位生存期I期低腫瘤負(fù)荷

(<

0.6×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列各項(xiàng):血紅蛋白>10g/dL副蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時(shí)血鈣正常骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變60個(gè)月II期中等腫瘤負(fù)荷(0.6–1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)介于I期和III期之間41個(gè)月III期高腫瘤負(fù)荷

(>1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列至少任何一項(xiàng)：血紅蛋白<

8.5g/dL副蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ輕鏈>12g/24小時(shí)血鈣>12.0mg/dL溶骨性病變多于3處23個(gè)月A：腎功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（肌酐≥2.0mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854ISS(InternationalStagingSystem)分期分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）I期血清β2-M<3.5mg/L,白蛋白>=3.5g/dL62II期介于I,III之間44III期血清β2-M>=5.5mg/L29II期分兩類：血清β2-M<3.5mg/L,白蛋白<3.5g/dL;或β2-M>=3.5-<=5.5mg/L,無論白蛋白水平如何GreippPP,MiguelJS,etalJCO2005;23(15):3412-3420mSMART2.0危險(xiǎn)分層中位生存

3年

5年

7-10年臨床癥狀及體征臨床檢測(cè)診斷、鑒別診斷、分型、分期治療目標(biāo)及策略療效判斷

多發(fā)性骨髓瘤治療的目的緩解癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無病生存期(DFS)延長(zhǎng)總生存期(OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正?；顒?dòng)能力和QOLMM治療:最終目標(biāo)年輕患者Refined“TotalTherapy”?提高治愈率老年患者Individualizedsequentialapproach?控制疾病化療—傳統(tǒng)方案：傳統(tǒng)的經(jīng)典一線治療方案較年輕病人：VAD，M2VAD(VCR0.4mg/m2,ADM9mg/m2,靜滴持續(xù)24h，d1-4；DEX40mg/divorpo,d1-4,9-12,17-20;35d1程，1程后，DEX僅在d1-4用)VAD起效迅速，可以使患者的癥狀解除。對(duì)初治患者，VAD完全緩解率為5%，部分緩解率為62%，總緩解率為67%。VAD是PBSCT干細(xì)胞采集前的理想的初始減細(xì)胞治療。VAD的缺點(diǎn)包括給藥不方便、毒性明顯，有引起并發(fā)癥的可能性。

化療—傳統(tǒng)方案：傳統(tǒng)的經(jīng)典一線治療方案老年、體質(zhì)差者：MP

或M

MP(馬法蘭10mg/m2，強(qiáng)的松60mg，po,d1-4;42d1程，共12月）MP方案的完全緩解很少達(dá)到，大約50%可達(dá)到部分緩解，中位緩解期大約18個(gè)月，中位生存期27個(gè)月。超過80%的以MP方案治療的患者在5年內(nèi)死亡。馬法蘭可引起骨髓抑制，如果在外周血造血干細(xì)胞移植前使用，馬法蘭的骨髓抑制程度可以干擾干細(xì)胞的采集和植活。傳統(tǒng)方案移植前后的CR率*Bladéetal.Blood2010;115:3655-63;Bladéetal.Haematologica2010;95:702-4;Harousseauetal.ASH2009(abstract353);Mellqvistetal.Cancer2008;112:129-35;Rosi?oletal,ASH2009(abstract130)方案Pre-ASCTPost-ASCTDex/VAD5%35%Cyclophosphamide/Dex7%32%VBMCP/VBAD10%35%傳統(tǒng)化療的CR/nCR率不超過10％，中位生存期3年左右聯(lián)合自體移植后的CR/nCR率30％左右，中位生存期5年左右

移植和新藥的廣泛應(yīng)用

—顯著提高了總體MM患者的長(zhǎng)期生存2014NCCN–MM治療模式

適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案硼替佐米/地塞米松（1類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1類）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B類）地塞米松（2B類）脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）

（2B類）雷利度胺/地塞米松（1類）沙利度胺/地塞米松（2B類）對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免在干細(xì)胞采集前引起干細(xì)胞儲(chǔ)備不足不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案硼替佐米/地塞米松地塞米松（2B類）雷利度胺/低劑量地塞米松（1類）脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）（2B類）馬法蘭/強(qiáng)的松（MP）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（MPB）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/雷利度胺（MPL）沙利度胺/地塞米松（2B類）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B類）2014NCCN–MM治療模式維持治療方案干擾素（2B類）雷利度胺糖皮質(zhì)激素（2B類）沙利度胺(1類)+/-強(qiáng)的松（2B類）

挽救治療方案重復(fù)初始誘導(dǎo)方案（>6月復(fù)發(fā)）苯達(dá)莫司?。?B類）硼替佐米（1類）硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B類）環(huán)磷酰胺-VAD雷利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）大劑量環(huán)磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1類）雷利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松臨床癥狀及體征臨床檢測(cè)診斷、鑒別診斷、分型、分期治療目標(biāo)及策略療效判斷

EBMT（歐洲血液和骨髓移植工作組）療效標(biāo)準(zhǔn)--1

療效

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解CR(CRIF–)

?

間隔6周的2次免疫固定電泳測(cè)定血液和尿中的單克隆（M）蛋白消失

?

骨髓漿細(xì)胞<5％

?

溶骨性病變的大小或數(shù)量無增加

?

至少6周無漿細(xì)胞瘤接近完全緩解nCR(CRIF+)CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定電泳測(cè)定）部分緩解PR

?

免疫固定電泳測(cè)定M蛋白減少≥50％，持續(xù)6周

?

間隔6周2次測(cè)定24小時(shí)尿輕鏈分泌減少≥90％或者<200mg

?

不分泌型骨髓瘤，骨髓中的漿細(xì)胞減少≥50％

?

漿細(xì)胞瘤的大小減少≥50％

?

6周內(nèi)溶骨性病變的大小或者數(shù)量無增加輕微緩解MR

?

M蛋白水平減少25％～49％，持續(xù)6周以上

?

間隔6周2次測(cè)定24小時(shí)尿輕鏈分泌減少50％～89％，但仍然超過200mg/24小時(shí)

?

不分泌型骨髓瘤，漿細(xì)胞瘤的大小減少25％～49％

?

溶骨性病變的大小或者數(shù)量無增加Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461EBMT（歐洲血液和骨髓移植工作組）療效標(biāo)準(zhǔn)--2

療效

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解后復(fù)發(fā)

?

確認(rèn)血或者尿中M蛋白再次出現(xiàn)

?

骨髓漿細(xì)胞>5％

?

發(fā)生了新的溶骨性病變或者軟組織的漿細(xì)胞瘤

?

殘留骨骼病變的大小明確增加

?

高鈣血癥的發(fā)生疾病穩(wěn)定SD未達(dá)到最小反應(yīng)或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)期評(píng)估時(shí)各項(xiàng)數(shù)值變化穩(wěn)定在上下25％之內(nèi)，維持至少3個(gè)月疾病進(jìn)展PD(滿足標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng))

?

M蛋白增加>25％，且絕對(duì)值增加>5g/L，并隨后確認(rèn)

?

24小時(shí)尿輕鏈分泌增加>25％，且絕對(duì)值增加>200mg/24小時(shí)，并隨后確認(rèn)

?

骨髓中漿細(xì)胞數(shù)量增加>25％，絕對(duì)值增加至少10％

?

溶骨性病變或者漿細(xì)胞瘤的大小明確增加

?

發(fā)