2025年大學(xué)《化學(xué)》專業(yè)題庫(kù)——化學(xué)信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)與篩選中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡(jiǎn)述化學(xué)信息學(xué)在藥物研發(fā)中的核心作用，并列舉至少三種你熟悉的化學(xué)信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及其主要用途。二、描述分子對(duì)接技術(shù)的基本原理及其在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用過(guò)程。請(qǐng)說(shuō)明在分子對(duì)接中，選擇合適的對(duì)接參數(shù)和評(píng)估對(duì)接結(jié)果可靠性的常用方法。三、什么是QSAR？簡(jiǎn)述QSAR模型建立的一般步驟，并說(shuō)明在建立和運(yùn)用QSAR模型時(shí)需要注意的關(guān)鍵問(wèn)題。四、簡(jiǎn)要解釋什么是“虛擬篩選”，并比較基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和基于性質(zhì)的虛擬篩選的主要區(qū)別、優(yōu)缺點(diǎn)及適用場(chǎng)景。五、ADMET是藥物研發(fā)中一個(gè)重要的評(píng)價(jià)體系。請(qǐng)列舉ADMET的五個(gè)字母分別代表的含義，并選擇其中三個(gè)字母，分別闡述相應(yīng)的意義以及在藥物早期篩選中的重要性。六、假設(shè)你需要為一種靶點(diǎn)蛋白（例如，某種酶）尋找新的抑制劑，請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)綜合運(yùn)用虛擬篩選和分子對(duì)接技術(shù)的藥物發(fā)現(xiàn)策略，并說(shuō)明每一步的目的和關(guān)鍵考慮因素。七、分子描述子是連接分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)或活性的橋梁。請(qǐng)說(shuō)明分子描述子的分類（至少列舉兩種主要類型），并選擇其中一種類型，舉例說(shuō)明該類型描述子的計(jì)算方法和其能夠反映的分子特性。八、描述構(gòu)效關(guān)系（SAR）在藥物設(shè)計(jì)中的作用。如果你獲得了一系列對(duì)某靶點(diǎn)具有不同活性的化合物，你會(huì)如何運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)方法分析這些化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，并指導(dǎo)下一步的化合物優(yōu)化？九、隨著計(jì)算化學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展，人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域扮演著越來(lái)越重要的角色。請(qǐng)簡(jiǎn)要說(shuō)明AI/ML技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中的至少兩個(gè)應(yīng)用方向，并闡述其優(yōu)勢(shì)。十、綜合考慮虛擬篩選、ADMET預(yù)測(cè)和分子對(duì)接的結(jié)果，解釋為什么一個(gè)在計(jì)算機(jī)模擬中表現(xiàn)良好的化合物，在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室合成和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段時(shí)，仍然可能失敗。試卷答案一、化學(xué)信息學(xué)通過(guò)計(jì)算模擬和數(shù)據(jù)分析，加速了藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)過(guò)程，主要體現(xiàn)在高效篩選候選藥物、預(yù)測(cè)藥物性質(zhì)、指導(dǎo)分子優(yōu)化等方面。常用的化學(xué)信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)包括：1.PubChem:提供海量的化合物結(jié)構(gòu)、譜圖數(shù)據(jù)、生物活性信息，主要用于化合物查詢、虛擬篩選和化學(xué)空間分析。2.DrugBank:整合了藥物信息、靶點(diǎn)信息、化合物結(jié)構(gòu)、生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等，是藥物信息研究和藥物設(shè)計(jì)的綜合性數(shù)據(jù)庫(kù)。3.ChEMBL:收集了公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)活性數(shù)據(jù)，涵蓋蛋白質(zhì)和核酸靶點(diǎn)，是進(jìn)行QSAR研究和生物活性數(shù)據(jù)分析的重要資源。二、分子對(duì)接技術(shù)模擬藥物小分子與生物靶點(diǎn)（通常是蛋白質(zhì)或核酸）之間的相互作用和結(jié)合過(guò)程。其基本原理是：假設(shè)藥物分子和靶點(diǎn)口袋都處于熱力學(xué)平衡狀態(tài)，通過(guò)算法搜索和評(píng)估藥物分子在靶點(diǎn)活性位點(diǎn)內(nèi)的合理構(gòu)象和結(jié)合模式，找到結(jié)合自由能最低、最穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象。應(yīng)用過(guò)程通常包括：靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)獲取與預(yù)處理、虛擬篩選獲得候選分子、分子對(duì)接設(shè)置參數(shù)（如力場(chǎng)、對(duì)接算法、約束條件）、進(jìn)行對(duì)接計(jì)算、對(duì)接結(jié)果分析與排序、結(jié)合能評(píng)估等。評(píng)估對(duì)接結(jié)果可靠性的常用方法包括：使用獨(dú)立的測(cè)試集進(jìn)行驗(yàn)證、評(píng)估對(duì)接分?jǐn)?shù)的預(yù)測(cè)能力（如ROC曲線）、結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)行驗(yàn)證、與已知配體結(jié)合模式進(jìn)行比較等。三、QSAR（定量構(gòu)效關(guān)系）是研究分子結(jié)構(gòu)特征與生物活性之間定量關(guān)系的數(shù)學(xué)模型。建立QSAR模型的一般步驟包括：①化合物數(shù)據(jù)集的構(gòu)建（包含活性數(shù)據(jù)和相應(yīng)的結(jié)構(gòu)描述子）；②分子描述子的選擇或生成（如拓?fù)涿枋鲎?、幾何描述子、電子描述子等）；③?shù)據(jù)預(yù)處理（如變量篩選、處理異常值、歸一化等）；④QSAR模型的建立（選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如多元線性回歸、非線性回歸、偏最小二乘法等）；⑤模型驗(yàn)證（內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，如交叉驗(yàn)證、留一法驗(yàn)證、使用獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證等，評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力和穩(wěn)健性）；⑥模型解釋（分析哪些描述子對(duì)模型貢獻(xiàn)最大，解釋構(gòu)效關(guān)系）；⑦模型應(yīng)用（預(yù)測(cè)未知化合物的活性或指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化）。建立和運(yùn)用QSAR模型時(shí)需要注意的關(guān)鍵問(wèn)題包括：數(shù)據(jù)集質(zhì)量和代表性、描述子的選擇應(yīng)具有物理化學(xué)意義且與活性相關(guān)、避免過(guò)度擬合（overfitting）、模型的外部預(yù)測(cè)能力、構(gòu)效關(guān)系模式的生物合理性等。四、虛擬篩選是在計(jì)算機(jī)上利用數(shù)學(xué)模型和算法，從龐大的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中快速篩選出與靶點(diǎn)具有潛在結(jié)合能力或特定性質(zhì)的化合物子集的過(guò)程?；诮Y(jié)構(gòu)的虛擬篩選（Structure-BasedVirtualScreening,SBVS）主要利用靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，通過(guò)分子對(duì)接等技術(shù)，評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的可能性?；谛再|(zhì)的虛擬篩選（Property-BasedVirtualScreening,PBVS）則不依賴靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，而是根據(jù)化合物的理化性質(zhì)（如溶解度、脂溶性、分子量、描述子等）或生物利用度規(guī)則（如Lipinski規(guī)則），篩選出符合特定要求的化合物子集。SBVS的優(yōu)點(diǎn)是可以利用精確的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)信息，直接評(píng)估結(jié)合親和力，缺點(diǎn)是計(jì)算量大，且可能受限于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的質(zhì)量。PBVS的優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算速度快，適用范圍廣，不受靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)限制，缺點(diǎn)是篩選出的化合物未必與靶點(diǎn)有強(qiáng)結(jié)合力，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。兩者常結(jié)合使用，例如先用PBVS初步篩選，再用SBVS進(jìn)行精確排序和驗(yàn)證。五、ADMET分別代表：1.Absorption（吸收）：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的效率。2.Distribution（分布）：藥物在體內(nèi)的分布模式，包括組織分布和血漿蛋白結(jié)合。3.Metabolism（代謝）：藥物在體內(nèi)被酶或非酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化分解的過(guò)程。4.Endpoint（毒性終點(diǎn)/毒性）：藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良影響或毒性作用，包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性等。5.Therapeuticindex（治療指數(shù)）：藥物的半數(shù)致死量(LD50)與半數(shù)有效量(ED50)之比，反映藥物的安全性。其中，吸收、分布、代謝和毒性是藥物研發(fā)早期需要進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估的關(guān)鍵性質(zhì)，它們共同決定了藥物能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)以及最終是否能夠上市。這些性質(zhì)在早期篩選中的重要性在于：①可以預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的可及濃度、作用持續(xù)時(shí)間以及潛在的毒副作用，從而在早期階段淘汰不合適的候選化合物，降低后續(xù)研發(fā)成本和時(shí)間；②有助于指導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以提高其藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。六、為靶點(diǎn)蛋白尋找新抑制劑的藥物發(fā)現(xiàn)策略可設(shè)計(jì)如下：1.獲取靶點(diǎn)信息：獲取目標(biāo)靶點(diǎn)蛋白的高質(zhì)量三維結(jié)構(gòu)（如從PDB數(shù)據(jù)庫(kù)下載）。2.準(zhǔn)備化合物庫(kù)：準(zhǔn)備一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)十億化合物的虛擬化合物庫(kù)，可以是商業(yè)庫(kù)、公共庫(kù)或內(nèi)部化合物庫(kù)。對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行預(yù)處理，如去除不合規(guī)結(jié)構(gòu)、添加電荷和氫原子等。3.基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選（SBVS）：將化合物庫(kù)輸入分子對(duì)接軟件，與靶點(diǎn)活性位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)接，計(jì)算每個(gè)化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合模式（如結(jié)合構(gòu)象）和結(jié)合自由能（如ΔGbind）。根據(jù)結(jié)合能或其他排序指標(biāo)，篩選出分?jǐn)?shù)排名靠前的數(shù)千個(gè)候選化合物。4.結(jié)果分析和精煉：分析虛擬篩選結(jié)果，檢查排名靠前化合物的結(jié)合模式是否合理，是否存在多種強(qiáng)結(jié)合構(gòu)象，初步排除明顯不合適的分子?？赡芙Y(jié)合使用其他虛擬篩選方法（如基于相似性搜索）進(jìn)行補(bǔ)充。5.分子對(duì)接精驗(yàn)證（可選）：對(duì)初步篩選出的候選化合物，進(jìn)行更精細(xì)的對(duì)接或結(jié)合能計(jì)算，進(jìn)一步排序和評(píng)估。6.ADMET預(yù)測(cè)（初步）：對(duì)篩選出的頂級(jí)候選化合物，利用化學(xué)信息學(xué)工具進(jìn)行初步的ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)（如口服生物利用度、人體內(nèi)吸收分布代謝排泄預(yù)測(cè)、初步的毒性預(yù)測(cè)等），進(jìn)一步排除具有不良藥代動(dòng)力學(xué)或高毒性的分子。7.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：將經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)篩選和預(yù)測(cè)后剩下的少量?jī)?yōu)先化合物，進(jìn)行體外酶活性測(cè)定或細(xì)胞水平活性驗(yàn)證，最終確定有潛力的先導(dǎo)化合物。關(guān)鍵考慮因素包括：靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的質(zhì)量和適用性、虛擬化合物庫(kù)的覆蓋度和質(zhì)量、分子對(duì)接參數(shù)和力場(chǎng)的選擇、虛擬篩選方法的合理組合、ADMET預(yù)測(cè)模型的可靠性、以及從計(jì)算機(jī)結(jié)果到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的轉(zhuǎn)化效率。七、分子描述子是用于量化描述分子結(jié)構(gòu)或性質(zhì)的數(shù)值參數(shù)，是連接分子結(jié)構(gòu)與活性/性質(zhì)橋梁。主要分類包括：1.拓?fù)涿枋鲎樱═opologicalDescriptors）：基于分子連接圖，不考慮空間幾何排布，描述分子骨架的連接方式。例如，Wiener指數(shù)（分子圖最短路徑長(zhǎng)度之和）、Wiener指數(shù)的平方根、分子分支度指數(shù)、分子連接性指數(shù)等。它們反映了分子骨架的復(fù)雜性和連通性。2.幾何描述子（GeometricDescriptors）：基于分子的三維坐標(biāo)，考慮原子在空間中的相對(duì)位置，描述分子的形狀和大小。例如，分子體積、表面積、旋轉(zhuǎn)半徑、分子表面曲折度、原子距離分布等。它們反映了分子的空間構(gòu)型和物理尺寸。3.電子描述子（ElectronicDescriptors）：基于分子的電子結(jié)構(gòu)計(jì)算，描述分子的電子分布和成鍵特性。例如，分子軌道能級(jí)、電荷分布（如原子電荷、分子電荷）、電子云密度、描述子如EState指數(shù)、GetMol2D等。它們反映了分子的電子性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性。4.光譜描述子（SpectralDescriptors）：基于分子的光譜數(shù)據(jù)，如紅外光譜、核磁共振譜等，提取的特征信息。5.量子化學(xué)描述子（QuantumChemicalDescriptors）：通過(guò)量子化學(xué)計(jì)算得到的描述分子電子結(jié)構(gòu)的參數(shù)，如原子電負(fù)性、價(jià)電子數(shù)、原子序數(shù)等。選擇哪種類型的描述子取決于研究的具體問(wèn)題。例如，如果關(guān)注分子的脂溶性，幾何描述子（如分子體積、表面積）和電子描述子（如LogP）可能更相關(guān)；如果關(guān)注分子與靶點(diǎn)的靜電相互作用，電荷描述子或EState指數(shù)可能更重要。描述子的計(jì)算方法通常依賴于所使用的軟件或算法，例如拓?fù)涿枋鲎踊趫D論算法計(jì)算，幾何描述子基于分子坐標(biāo)計(jì)算，電子描述子基于量子化學(xué)計(jì)算或經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算。八、構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究的是系列化合物結(jié)構(gòu)變化與其生物活性之間的定量或定性關(guān)系，是藥物設(shè)計(jì)中指導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的重要依據(jù)。通過(guò)分析SAR，可以了解哪些結(jié)構(gòu)片段對(duì)活性至關(guān)重要（關(guān)鍵基團(tuán)），哪些結(jié)構(gòu)變化能增強(qiáng)或減弱活性，以及結(jié)構(gòu)改變對(duì)其他性質(zhì)（如溶解度、代謝穩(wěn)定性）的影響，從而有目的地進(jìn)行分子設(shè)計(jì)或修飾。運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)方法分析SAR并指導(dǎo)優(yōu)化通常包括以下步驟：1.數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：整理一系列相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、已知的生物活性數(shù)據(jù)（通常以pIC50或pEC50表示）以及可能的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系數(shù)據(jù)。2.分子表示：將化合物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可處理的格式，如生成分子描述子。3.SAR可視化：利用圖表（如二維結(jié)構(gòu)圖、構(gòu)效關(guān)系圖）直觀展示化合物結(jié)構(gòu)變化與活性變化的關(guān)系。例如，繪制活性隨某個(gè)取代基位置或類型變化的趨勢(shì)圖。4.QSAR模型建立（可選但常用）：如果數(shù)據(jù)量足夠且關(guān)系復(fù)雜，可以嘗試建立QSAR模型（如線性回歸、-artificialneuralnetwork），定量描述結(jié)構(gòu)描述子與活性之間的關(guān)系。5.關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征識(shí)別：分析SAR結(jié)果或QSAR模型，識(shí)別對(duì)活性有顯著貢獻(xiàn)的結(jié)構(gòu)基團(tuán)、取代基、空間位阻、電荷分布等關(guān)鍵特征。例如，發(fā)現(xiàn)某個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)是活性的必需部分，或者某個(gè)鹵素原子對(duì)活性有顯著的協(xié)同效應(yīng)。6.結(jié)構(gòu)優(yōu)化建議：基于識(shí)別的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系，提出具體的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略。例如，在活性基團(tuán)附近引入新的取代基以增強(qiáng)相互作用，或者改變環(huán)系以改善構(gòu)象；或者根據(jù)QSAR模型預(yù)測(cè)的描述子與活性的關(guān)系，指導(dǎo)描述子（即結(jié)構(gòu)）的修改方向。7.虛擬篩選或設(shè)計(jì)：利用分析得到的結(jié)構(gòu)特征或QSAR模型，進(jìn)行虛擬篩選或基于規(guī)則的分子設(shè)計(jì)，生成新的候選化合物。九、1.加速虛擬篩選和藥物發(fā)現(xiàn)：AI/ML模型（特別是深度學(xué)習(xí)模型）能夠處理海量的化學(xué)和生物數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)復(fù)雜的非線性關(guān)系，從而構(gòu)建更準(zhǔn)確、更快速的預(yù)測(cè)模型。例如，利用ML預(yù)測(cè)化合物的ADMET性質(zhì)、蛋白質(zhì)-小分子相互作用親和力、酶抑制常數(shù)等，可以極大地加速虛擬篩選過(guò)程，提高篩選效率，發(fā)現(xiàn)更有潛力的候選藥物。ML還可以用于生成全新的、具有優(yōu)化性質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)（denovodrugdesign）。2.QSAR和生物活性預(yù)測(cè)：AI/ML在構(gòu)建QSAR模型方面展現(xiàn)出巨大潛力。相比傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法，ML模型（如隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等）能夠從復(fù)雜的分子描述子中學(xué)習(xí)到更精細(xì)的構(gòu)效關(guān)系，處理高維、非線性數(shù)據(jù)，并可能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法難以識(shí)別的構(gòu)效模式。這有助于提高活性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，并可能揭示更深入的生物學(xué)機(jī)制。AI/ML還可以用于分析生物活性數(shù)據(jù)，如預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合模式。AI/ML技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：①能夠處理和學(xué)習(xí)海量高維數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人腦難以察覺(jué)的模式和關(guān)系；②模型可以持續(xù)學(xué)習(xí)和優(yōu)化，適應(yīng)新數(shù)據(jù)的加入；③可以自動(dòng)化許多耗時(shí)的計(jì)算任務(wù)，顯著提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率；④有望在早期階段就識(shí)別出具有優(yōu)良成藥性的候選化合物，降低研發(fā)失敗率。十、一個(gè)在計(jì)算機(jī)模擬中表現(xiàn)良好的化合物，在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室合成和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段時(shí)仍然可能失敗，主要原因包括：1.計(jì)算機(jī)模型的局限性：計(jì)算機(jī)模擬和預(yù)測(cè)模型（如分子對(duì)接、QSAR、ADMET預(yù)測(cè)）都是基于一定的假設(shè)和算法，使用的是簡(jiǎn)化模型和參數(shù)。這些模型無(wú)法完全精確地模擬復(fù)雜的生物大分子-小分子相互作用、溶液環(huán)境效應(yīng)、以及體內(nèi)復(fù)雜的生理生化過(guò)程。因此，模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)