2025年大學(xué)《化學(xué)》專業(yè)題庫——藥物設(shè)計合成及活性評價研究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題3分，共30分）1.以下哪種藥物設(shè)計策略主要基于已知活性分子的結(jié)構(gòu)特征，通過引入或改變特定基團來優(yōu)化其活性或性質(zhì)？A.基于靶點的逆向設(shè)計B.生物電子等排體策略C.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）分析D.基于形狀的相似性搜索2.在藥物合成中，保護基的作用主要是：A.提高反應(yīng)溫度B.選擇性地參與反應(yīng)C.防止特定官能團參與不希望的副反應(yīng)D.增加分子的極性3.下列哪個反應(yīng)通常用于構(gòu)建碳-碳單鍵？A.醛縮合反應(yīng)B.烯烴加成反應(yīng)C.消除反應(yīng)D.酯交換反應(yīng)4.化學(xué)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程通常被簡稱為：A.藥效學(xué)（Pharmacodynamics）B.藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics）C.毒理學(xué)（Toxicology）D.藥物代謝動力學(xué)（DrugMetabolism）5.在高通量篩選（HTS）中，通常使用哪種類型的實驗來快速篩選大量化合物對特定生物靶點（如酶或受體）的抑制或激活能力？A.動物行為學(xué)實驗B.藥代動力學(xué)研究C.體外酶抑制或細(xì)胞水平活性測定D.核磁共振波譜分析6.評價一個藥物分子成藥性的重要參數(shù)是：A.分子量B.pKa值C.脂水分配系數(shù)（LogP）D.共振能7.以下哪種技術(shù)常用于確定小分子的三維結(jié)構(gòu)？A.核磁共振波譜（NMR）B.質(zhì)譜（MS）C.紅外光譜（IR）D.X射線單晶衍射8.在藥物設(shè)計中，"片段結(jié)合"策略通常指的是：A.將兩個大的活性片段通過化學(xué)鍵連接B.設(shè)計與靶點結(jié)合口袋大小相似的較小分子片段，然后將其融合C.尋找與已知活性分子結(jié)構(gòu)完全相同的分子D.通過改變現(xiàn)有分子的電子分布來增強活性9.以下哪個官能團通常表現(xiàn)出酸性？A.醇（-OH）B.酮（C=O）C.酚（-OH連接在苯環(huán)上）D.酯（-COO-）10.對于一個藥物候選物，以下哪個參數(shù)越小，通常表明其潛在的口服生物利用度越高？A.吸收率B.清除率C.表觀分布容積D.消除半衰期二、填空題（每空2分，共20分）1.藥物設(shè)計的基本策略包括基于______的設(shè)計、基于______的設(shè)計和計算機輔助藥物設(shè)計等。2.有機合成中，選擇反應(yīng)溶劑時需要考慮溶劑的______、______、______等因素。3.評價藥物在體內(nèi)的效應(yīng)強度和劑量關(guān)系的指標(biāo)是______。4.分子對接（MolecularDocking）是計算機輔助藥物設(shè)計中常用的方法，其目的是模擬小分子與______的結(jié)合模式。5.保護基在合成中通常需要滿足______、______和______的條件。三、簡答題（每題10分，共30分）1.簡述生物電子等排體策略在藥物設(shè)計中的應(yīng)用原理和優(yōu)點。2.以一個具體的藥物分子為例，簡述其可能經(jīng)歷的合成路線設(shè)計過程，包括關(guān)鍵步驟和反應(yīng)類型。3.簡述體外藥物活性評價實驗中，選擇合適溶劑和緩沖體系需要考慮哪些因素？為什么這些因素很重要？四、合成題（15分）請設(shè)計一條由苯酚和乙二醇出發(fā)，經(jīng)過不超過5步有機反應(yīng)合成目標(biāo)分子（化合物結(jié)構(gòu)式為：一個苯環(huán)上連接一個氯原子和一個由兩個碳原子構(gòu)成的鏈，鏈的另一端連接一個氨基，結(jié)構(gòu)式為Cl-Ph-CH?-CH?-NH?）的合成路線。請寫出每步反應(yīng)的主要類型，并簡述每步反應(yīng)的關(guān)鍵條件（如試劑、溶劑、溫度等）。五、論述題（25分）假設(shè)要設(shè)計一個抑制糖苷水解酶的藥物，該酶屬于木糖基轉(zhuǎn)移酶家族，其催化活性位點包含一個特定的鋅離子。請結(jié)合你所學(xué)的藥物設(shè)計知識，闡述你會采取哪些策略來設(shè)計這樣的抑制劑？請從結(jié)構(gòu)設(shè)計、作用機制、成藥性考慮等方面進行論述，并說明為什么這些策略是合理的。試卷答案一、選擇題1.B2.C3.B4.B5.C6.C7.D8.B9.C10.C二、填空題1.靶點,結(jié)構(gòu)2.溶解性,極性,反應(yīng)活性3.劑量-效應(yīng)關(guān)系(或ED50)4.靶點(或蛋白質(zhì))5.易于引入,易于脫除,對后續(xù)反應(yīng)無干擾三、簡答題1.解析思路：生物電子等排體策略基于化學(xué)鍵具有相似的鍵長、鍵能和軌道特征的原理，認(rèn)為原子或基團之間可以相互替代而不顯著改變分子的整體形狀和生物活性。常見的等排體替代包括：相同原子（如C,N,O,S）之間；大小和電負(fù)性相近的原子（如Si替代C,Br替代Cl）；不同雜原子間的替代（如N替代P,S替代O）。優(yōu)點是可以在保持與靶點結(jié)合模式相似性的前提下，改變分子的電子性質(zhì)（如酸堿性、親脂性），從而優(yōu)化藥物的potency,selectivity,ADME特性。2.解析思路：合成路線設(shè)計過程通常從目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，逆推至可得的、易于合成的起始原料。關(guān)鍵步驟包括：選擇合適的官能團轉(zhuǎn)化策略（如引入、消除、保護、去保護官能團）；選擇高效、特異的有機反應(yīng)類型（如取代反應(yīng)、加成反應(yīng)、重排反應(yīng)、消除反應(yīng)等）；考慮反應(yīng)的立體化學(xué)控制；評估合成路線的可行性、經(jīng)濟性（試劑成本、原子經(jīng)濟性）、產(chǎn)率和操作簡便性。例如，合成一個含有酯基的分子，可能需要先合成羧酸和醇，然后通過酯化反應(yīng)（酸催化或堿催化）連接。3.解析思路：體外藥物活性評價實驗選擇溶劑和緩沖體系需考慮：①溶解性：確保藥物、底物/抑制劑、酶/受體、緩沖液等所有組分都能充分溶解，形成均勻的溶液。②pH值：緩沖體系需要穩(wěn)定在接近生理pH或酶/受體最適活性的pH范圍，因為pH會影響酸堿官能團的解離狀態(tài)，進而影響酶活性和分子構(gòu)象。③穩(wěn)定性：溶劑和緩沖體系不應(yīng)與反應(yīng)物、產(chǎn)物或酶/受體發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)導(dǎo)致它們降解。④離子強度：有時需要調(diào)節(jié)離子強度以穩(wěn)定蛋白質(zhì)構(gòu)象或影響離子型藥物分子的溶解度/活性。⑤與檢測方法的兼容性：溶劑不應(yīng)干擾后續(xù)的檢測方法（如光譜法、熒光法、放射性檢測等）。這些因素對于保證實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性至關(guān)重要。四、合成題合成路線：1.苯酚+1,2-二溴乙烷→(在堿性條件下，如KOH/醇溶液)→2-溴苯氧乙烷(取代反應(yīng)/親核取代)2.2-溴苯氧乙烷+NH?(或NH?OH)→(加熱)→2-氨基苯氧乙烷(取代反應(yīng)/親核取代)3.2-氨基苯氧乙烷+PBr?(或SOCl?)→(室溫或低溫)→2-溴苯氧乙烷(胺的鹵化)4.2-溴苯氧乙烷+NaOH→(高溫高壓或相轉(zhuǎn)移催化)→2-羥基苯氧乙烷(溴代烴的堿性水解)5.2-羥基苯氧乙烷+SOCl?(或PCl?)→(室溫)→2-氯苯氧乙烷(酚羥基的氯代)關(guān)鍵條件：1.第一步：KOH/乙醇溶液，回流。2.第二步：NH?水溶液或氨水，加熱。3.第三步：PBr?或SOCl?，室溫或冰水浴。4.第四步：NaOH水溶液，加壓回流（如使用CSTRP）或相轉(zhuǎn)移催化劑，加熱。5.第五步：SOCl?或PCl?，室溫。五、論述題解析思路：要設(shè)計抑制糖苷水解酶（木糖基轉(zhuǎn)移酶家族）的藥物，可采取以下策略：1.基于結(jié)構(gòu)類似物的設(shè)計：找到已知抑制劑或天然底物/產(chǎn)物類似物。由于酶活性位點通常具有特定的形狀和化學(xué)環(huán)境（包括結(jié)合口袋的疏水區(qū)、氫鍵供體/受體位點、金屬離子結(jié)合位點），可以設(shè)計分子，使其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部分（如結(jié)合基團）與天然底物的關(guān)鍵部分相似，同時引入能夠與酶活性位點特定殘基（如氨基酸側(cè)鏈、鋅離子）形成強相互作用（氫鍵、離子鍵、范德華力）的基團。例如，設(shè)計一個含有與木糖結(jié)構(gòu)類似的芳香環(huán)或雜環(huán)體系，并在關(guān)鍵位置引入能形成氫鍵的氨基酸殘基（如酰胺基、羥基）或能配位鋅離子的配體（如含氮或含氧基團）。2.針對活性位點殘基的合理設(shè)計：分析目標(biāo)酶的晶體結(jié)構(gòu)或突變體研究，了解哪些氨基酸殘基對酶活性至關(guān)重要。可以設(shè)計分子，使其能夠與這些關(guān)鍵殘基發(fā)生特異性相互作用。例如，如果某個賴氨酸對鋅離子穩(wěn)定化至關(guān)重要，可以設(shè)計帶有酸性基團（如羧酸）的分子，與賴氨酸殘基形成鹽橋。如果某個谷氨酰胺作為氫鍵供體，可以設(shè)計帶有堿性氮的分子（如胺、酰胺）與之配位。3.利用金屬離子（鋅離子）的配位：木糖基轉(zhuǎn)移酶通常需要鋅離子作為輔因子穩(wěn)定過渡態(tài)?？梢栽O(shè)計含有能夠配位鋅離子的配體（如含羧基、氨基醇、咪唑環(huán)等的分子），通過競爭性抑制或干擾鋅離子與酶的結(jié)合來抑制酶活性。這種策略通常能提供較高的選擇性。4.考慮成藥性因素：設(shè)計的抑制劑不僅要與酶有強親和力，還要具有良好的成藥性。這包括：*口服生物利用度：合理的脂水分配系數(shù)（LogP）是關(guān)鍵。*代謝穩(wěn)定性：分子結(jié)構(gòu)應(yīng)抵抗體內(nèi)酶（如細(xì)胞色素P450）的代謝。*