2025年大學(xué)《化學(xué)》專業(yè)題庫——化學(xué)藥品研發(fā)與生產(chǎn)工藝考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡答題（每題5分，共20分）1.簡述藥物設(shè)計的主要目標(biāo)和方法。2.比較均相催化反應(yīng)和非均相催化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用特點(diǎn)。3.簡述化學(xué)工藝放大過程中需要考慮的主要因素。4.解釋什么是藥物雜質(zhì)，并說明常見的雜質(zhì)類型及其控制方法。二、論述題（每題10分，共30分）1.以一個具體的藥物為例，詳細(xì)闡述其合成路線的設(shè)計思路和優(yōu)化過程。2.討論連續(xù)流反應(yīng)器在化學(xué)制藥工藝中的應(yīng)用優(yōu)勢和挑戰(zhàn)。3.分析影響藥物穩(wěn)定性的主要因素，并提出相應(yīng)的穩(wěn)定性考察方法。三、計算題（每題10分，共20分）1.某藥物合成反應(yīng)，原料A和原料B的化學(xué)計量比為1:2。已知原料A的投料量為100kg，反應(yīng)收率為85%，計算目標(biāo)產(chǎn)物B的理論產(chǎn)量和實(shí)際產(chǎn)量（以kg為單位）。2.某化學(xué)反應(yīng)在間歇釜中進(jìn)行，反應(yīng)體積為500L，反應(yīng)物初始濃度為0.1mol/L，反應(yīng)時間為2小時。假設(shè)該反應(yīng)為一級反應(yīng)，計算反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為50%時，反應(yīng)物的剩余濃度和反應(yīng)速率常數(shù)。四、案例分析題（20分）某公司開發(fā)了一種新型抗病毒藥物，其合成路線經(jīng)過初步優(yōu)化，但在中試放大過程中遇到了以下問題：*反應(yīng)收率顯著下降。*產(chǎn)物純度難以達(dá)到要求。*工藝廢水處理難度較大。請分析上述問題可能的原因，并提出相應(yīng)的解決方案。試卷答案一、簡答題1.藥物設(shè)計的主要目標(biāo)和方法：*目標(biāo)：提高藥物的體外活性（如酶抑制常數(shù)、結(jié)合親和力等）、體內(nèi)活性（如藥效、藥代動力學(xué)特性等）、安全性（如低毒性、低免疫原性等）、成藥性（如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等）。*方法：化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾、生物電子等排、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計、基于性質(zhì)的藥物設(shè)計、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）、基于片段的藥物設(shè)計、反向合成等。2.均相催化反應(yīng)和非均相催化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用特點(diǎn)：*均相催化：催化劑和反應(yīng)物處于同一相態(tài)（通常為液相），通常具有更高的反應(yīng)速率和選擇性，易于實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程的控制，但催化劑分離和回收困難，可能產(chǎn)生更多的副產(chǎn)物。*非均相催化：催化劑和反應(yīng)物處于不同相態(tài)（如固-液、固-氣），催化劑易于分離和回收，可重復(fù)使用，通常對設(shè)備要求較低，但可能存在傳質(zhì)限制，降低反應(yīng)速率或選擇性。3.化學(xué)工藝放大過程中需要考慮的主要因素：*物理性質(zhì)（如密度、粘度、表面張力、粉體流動性等）*反應(yīng)動力學(xué)*傳質(zhì)傳熱*反應(yīng)器類型和設(shè)計*工藝參數(shù)（如溫度、壓力、攪拌速度、反應(yīng)時間、投料比等）*分離和純化工藝*安全和環(huán)保*經(jīng)濟(jì)性4.藥物雜質(zhì)：*定義：藥物中除主活性成分以外存在的任何物質(zhì)。*常見類型：起始物料殘留、中間體殘留、降解產(chǎn)物、合成副產(chǎn)物、異構(gòu)體、溶劑殘留、賦形劑或包裝材料溶出物、微生物污染物等。*控制方法：選擇合適的起始物料和試劑、優(yōu)化合成路線和工藝條件、采用有效的純化技術(shù)（如結(jié)晶、萃取、層析等）、制定嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)行嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。二、論述題1.以阿司匹林為例，詳細(xì)闡述其合成路線的設(shè)計思路和優(yōu)化過程：*設(shè)計思路：阿司匹林（乙酰水楊酸）是水楊酸與乙酸酐（或乙酰氯）發(fā)生乙?；磻?yīng)的產(chǎn)物。其設(shè)計思路是基于水楊酸的羧基和酚羥基的化學(xué)性質(zhì)，利用羧基的?；磻?yīng)或酚羥基的?；磻?yīng)（或兩者同時進(jìn)行，但主要發(fā)生?；磻?yīng)）引入乙?；栽鰪?qiáng)其抗炎、鎮(zhèn)痛效果并改善溶解性。最常用的路線是水楊酸的羧基與乙酸酐反應(yīng)。*合成路線：水楊酸+乙酸酐→乙酰水楊酸+乙酸*優(yōu)化過程：*催化劑選擇：早期使用無機(jī)酸（如濃硫酸）作催化劑，但存在腐蝕設(shè)備、導(dǎo)致產(chǎn)品色澤深、易炭化等問題。后來改用三氟化硼乙醚或三氟化硼酸等，反應(yīng)條件更溫和，產(chǎn)物顏色更好，但成本較高。目前也有使用固體超強(qiáng)酸催化劑的研究。*溶劑選擇：溶劑對反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度有影響。常用溶劑包括乙醚、丙酮、乙酸乙酯等。無溶劑或少溶劑反應(yīng)（如直接將水楊酸和乙酸酐混合加熱）的研究也在進(jìn)行中，以減少環(huán)境污染。*反應(yīng)條件優(yōu)化：優(yōu)化反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、投料比等參數(shù)，以最大化收率并減少副產(chǎn)物。例如，適當(dāng)提高溫度可以加快反應(yīng)速率，但過高溫度可能導(dǎo)致副反應(yīng)增多?？刂埔宜狒挠昧?，避免過量導(dǎo)致副產(chǎn)物增加。*后處理優(yōu)化：優(yōu)化結(jié)晶或重結(jié)晶條件，以獲得高純度的乙酰水楊酸。例如，選擇合適的溶劑體系，控制冷卻速度等。2.討論連續(xù)流反應(yīng)器在化學(xué)制藥工藝中的應(yīng)用優(yōu)勢和挑戰(zhàn)：*優(yōu)勢：*提高安全性：特別適用于處理高反應(yīng)活性、高放熱、易爆易燃等危險物質(zhì)，通過小反應(yīng)體積和良好的熱傳遞控制風(fēng)險。*提高產(chǎn)品質(zhì)量：更好的溫度和混合控制，有利于反應(yīng)動力學(xué)控制，減少副產(chǎn)物，提高產(chǎn)品純度和一致性。*提高生產(chǎn)效率：更高的空時產(chǎn)量，連續(xù)運(yùn)行，易于自動化控制，減少人工干預(yù)。*促進(jìn)綠色化學(xué)：減少溶劑使用，減少廢物產(chǎn)生，易于進(jìn)行反應(yīng)物回收和循環(huán)。*易于工藝放大：從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)規(guī)模放大相對容易，遵循“規(guī)則”，放大因子較大。*挑戰(zhàn)：*初始投資高：連續(xù)流反應(yīng)器及其配套系統(tǒng)（如泵、控制系統(tǒng)）的購置成本通常高于傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)器。*操作靈活性差：連續(xù)運(yùn)行，改變工藝條件（如溫度、流速）或處理不同批次物料相對困難。*清洗和滅菌困難：封閉系統(tǒng)，內(nèi)部清洗和滅菌（特別是高溫高壓滅菌）比間歇反應(yīng)器復(fù)雜。*對操作人員要求高：需要熟悉連續(xù)流反應(yīng)原理和操作技能的人員。*堵塞風(fēng)險：對于固體含量較高的反應(yīng)體系，存在管道或反應(yīng)器堵塞的風(fēng)險。*技術(shù)壁壘：需要專業(yè)的工程設(shè)計和技術(shù)支持。3.分析影響藥物穩(wěn)定性的主要因素，并提出相應(yīng)的穩(wěn)定性考察方法：*影響因素：*化學(xué)因素：氧化、還原、水解、異構(gòu)化、降解（如光解、熱解）等。*物理因素：光照（紫外光、可見光）、溫度（過高或過低）、濕度、水分、溶媒、容器材料等。*生物因素：酶催化降解（如酸、堿、酶）、微生物污染等。*制劑因素：主成分與輔料之間的相互作用、制劑處方和工藝（如包衣、壓片工藝）、包裝材料等。*穩(wěn)定性考察方法：*加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：在高于室溫的溫度（如40°C、50°C、60°C）和相對濕度（如75%RH）條件下進(jìn)行試驗(yàn)，以預(yù)測藥物在室溫下的儲存期。通?？疾煲欢〞r間間隔（如0,1,2,3,6,12個月）樣品的質(zhì)量變化。*長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（室溫放置試驗(yàn)）：在標(biāo)示儲存條件（通常是室溫、避光、干燥）下進(jìn)行試驗(yàn)，以確定藥物的實(shí)際貨架期。*光照穩(wěn)定性試驗(yàn)：在特定光照條件下（如模擬日光、紫外燈）進(jìn)行試驗(yàn)，考察藥物的光解穩(wěn)定性。*高濕度/水分條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)：在高濕度或飽和水汽壓條件下進(jìn)行試驗(yàn)，考察藥物對濕度的敏感性。*特定介質(zhì)穩(wěn)定性試驗(yàn)：在不同的溶媒或體內(nèi)模擬介質(zhì)（如血漿、腸液）中進(jìn)行試驗(yàn)，考察藥物在不同環(huán)境下的穩(wěn)定性。*影響因素試驗(yàn)：針對已知的降解途徑或潛在的不穩(wěn)定因素進(jìn)行專門的試驗(yàn)，如加熱試驗(yàn)、酸堿試驗(yàn)等。*分析方法：采用高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、紫外-可見分光光度法（UV-Vis）等分析方法對主成分含量、有關(guān)物質(zhì)、水分、pH值等指標(biāo)進(jìn)行檢測。三、計算題1.計算過程：*化學(xué)計量比：A:B=1:2*原料A投料量：100kg*假設(shè)A的摩爾質(zhì)量為M_Ag/mol，B的摩爾質(zhì)量為M_Bg/mol。*A的摩爾數(shù)：n_A=100kg/M_Ag/mol*根據(jù)化學(xué)計量比，B的理論摩爾數(shù)：n_B(理論)=2*n_A=200kg/M_Bg/mol*B的理論產(chǎn)量（kg）=n_B(理論)*M_Bg/mol=(200*100/M_A)kg*反收率=85%=0.85*B的實(shí)際產(chǎn)量（kg）=B的理論產(chǎn)量*收率=(200*100/M_A)*0.85kg*由于題目未給出A和B的摩爾質(zhì)量，無法計算具體數(shù)值，但計算關(guān)系式為：(200*100/M_A)*0.85kg。2.計算過程：*反應(yīng)體積：V=500L*反應(yīng)物初始濃度：[A]_0=0.1mol/L*反應(yīng)時間：t=2h*反應(yīng)轉(zhuǎn)化率：x=50%=0.5*一級反應(yīng)動力學(xué)方程：ln([A]/[A]_0)=-kt*轉(zhuǎn)化率與濃度的關(guān)系：[A]=[A]_0*(1-x)*[A]=0.1mol/L*(1-0.5)=0.05mol/L*將已知值代入一級反應(yīng)動力學(xué)方程：ln(0.05/0.1)=-k*2h*ln(0.5)=-2k*k=-ln(0.5)/2h=ln(2)/2h≈0.3466/2h≈0.1733h^-1*反應(yīng)速率常數(shù)：k≈0.1733h^-1*剩余濃度：[A]≈0.05mol/L(已計算)*計算關(guān)系式：k≈0.1733h^-1,[A]≈0.05mol/L。四、案例分析題問題分析及解決方案：1.收率顯著下降：*可能原因：*反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱不均勻，導(dǎo)致局部反應(yīng)條件（溫度、濃度）偏離最佳值。*放大過程中攪拌效果下降，導(dǎo)致混合不充分。*反應(yīng)路徑發(fā)生改變，副反應(yīng)增加。*催化劑活性在放大后下降或分布不均。*原料純度下降或雜質(zhì)對反應(yīng)有抑制作用。*反應(yīng)時間需要調(diào)整。*解決方案：*優(yōu)化反應(yīng)器設(shè)計，改善傳質(zhì)傳熱效率，例如采用多級攪拌或特殊結(jié)構(gòu)反應(yīng)器。*優(yōu)化攪拌系統(tǒng)，確保放大后混合效果達(dá)到要求。*重新評估反應(yīng)路徑，優(yōu)化反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間等）以抑制副反應(yīng)。*選擇活性更高、穩(wěn)定性更好的催化劑，或優(yōu)化催化劑的添加方式和分布。*提高原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用更高純度的原料。*通過中試實(shí)驗(yàn)確定最佳反應(yīng)時間。2.產(chǎn)物純度難以達(dá)到要求：*可能原因：*副反應(yīng)未得到有效控制。*純化工藝（如結(jié)晶、萃取、層析）在放大后效果下降。*放大過程中溫度或濃度波動導(dǎo)致產(chǎn)物雜質(zhì)增加。*催化劑選擇性下降。*原料中雜質(zhì)引入。*解決方案：*同解決收率下降問題中提到的優(yōu)化反應(yīng)路徑和條件，以減少副產(chǎn)物生成。*優(yōu)化純化工藝，例如調(diào)整結(jié)晶溶劑、改變萃取次數(shù)、優(yōu)化層析條件等。*加強(qiáng)過程控制，確保反應(yīng)條件穩(wěn)定。*選擇選擇性更高的催化劑。*加強(qiáng)原料質(zhì)量控制。3.工藝廢水處理難度較大：*可能原因：*廢水中含有難以降解的有機(jī)物或無機(jī)鹽。*廢水水量大，處理成本高。*廢水成分復(fù)雜，包含多種溶劑和