【摘要】4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)是一種氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，由多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFA)在氧化應(yīng)【關(guān)鍵詞】肺部疾??；4-羥基壬烯醛；氧化應(yīng)激；活性醛4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)是由氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生信號傳導(dǎo)及鐵死亡等。(1)毒性作用：4-HNE作為自由基的第二毒性信使，氧子的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、線粒體功能障礙等[1]。(2)體膜電位等機制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。(3)炎癥反應(yīng)與信號傳導(dǎo)：4-HNE不僅可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放及炎癥細(xì)胞的浸潤，加劇組織損傷和疾病進(jìn)程[2],還能調(diào)控核紅細(xì)胞2相關(guān)因子2、活化蛋白1(activatorprotein1,AP-1)、核因子-KB(nuclearfactor-KB,NF-KB)和過氧化物酶體增殖物激活受體等信號通路，影響細(xì)胞增殖、分化、遷移和自噬等過程[3]。(4)鐵死亡：鐵死亡是2.1肺損傷密切關(guān)系[4-5]。有研究在膿毒癥肺損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥小鼠肺組織6]。抑制鐵死亡后脂質(zhì)過氧化和肺損傷減輕[4]。而在鐵死亡過程中，丙二醛 由此形成惡性循環(huán)[7]。4-HNE可通過激活NADPH氧化酶1等機制促進(jìn)鐵死亡，導(dǎo)致肺損傷[8]。最新研究發(fā)現(xiàn)4-HNE還可激活p38/MAPK信號通路，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子熱休克因子1的磷酸化和激活，使造血干細(xì)胞抗原CD133相關(guān)蛋白抗體表達(dá)增加，從而產(chǎn)生對鐵死亡的抵抗力[7],而其他脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如MD4-HNE導(dǎo)致肺損傷的機制可能包括：(1)觸發(fā)線粒體凋亡途徑：研究發(fā)現(xiàn)障礙、人肺泡上皮細(xì)胞凋亡[1]。(2)激活核轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴：8產(chǎn)生[1],導(dǎo)致炎癥細(xì)胞大量聚集、活化，引發(fā)級聯(lián)炎癥反應(yīng)。(3)降低肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)增加毒性醛的清除可減少對肺緊密連接蛋白如閉鎖小帶蛋白1和閉合蛋白的損傷，維持屏障功能及內(nèi)皮屏障穩(wěn)定性，從而減輕肺損傷[9]。(4)降低肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白表達(dá)：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白C(surfactantproteinC,SP-C)的表達(dá)與4-HNE含量呈負(fù)相關(guān)[9],推測4-HNE可能通過降低SP-C肺損傷；應(yīng)用乙醛脫氫酶2(aldehydedehydrogenase2,ALDH2)(肺內(nèi)主要的醛類代謝酶)減少4-HNE蓄積后，肺泡上皮細(xì)胞凋亡顯著減少約40%,SP-C表達(dá)顯著增加，肺損傷減輕[9]。2.2肺炎氧化還原平衡的改變與病毒、細(xì)菌等病原體感染發(fā)病機制有關(guān)[10]。研究菌中的許多基因在4-HNE暴露后被誘-1啟動子，在病毒潛伏期再度激活中發(fā)揮重要作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得與D-二聚體、C反應(yīng)蛋白及IL-6呈正相關(guān)，并隨病情嚴(yán)重程度逐漸升高，入院后評估[12]。據(jù)報道新冠肺炎(COVID-19)幸存者血漿中4-HNE修飾蛋白的平均含量為3.1pmol/mg,而死亡和健康者血漿中4-HNE修飾蛋白的平均含量分別為4.9pmol/mg和1.6pmol/mg,可見COVID-19與系統(tǒng)性脂質(zhì)過氧化相關(guān)，表現(xiàn)為4物的增加[2]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophilextracellulartraps,NETs)形成是中性粒細(xì)胞在胞外環(huán)境中固定和殺死入侵微生物的重要效應(yīng)功能，閉塞[13]。在COVID-19死亡患者血液中檢測出高水平的4-HNE和NETs形成，的合適標(biāo)志物[2]。有學(xué)者存在異議，認(rèn)為COV血管和水腫組織中深度分布，但并不總是在炎癥細(xì)胞中檢測出[2,14-15]。目據(jù)統(tǒng)計全球哮喘患者已達(dá)3億，其中過敏性哮喘占2/3。氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧和支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)中4-HNE水平明能參與過敏性哮喘的發(fā)生發(fā)展[16]。此外，在嗜中性粒細(xì)胞哮喘、慢性哮喘小鼠肺組織中也發(fā)現(xiàn)了高水平的4-HNE,且在慢性哮喘中4-HNE蓄積還伴隨著膠原沉積，在給予fer-1(目前應(yīng)用較廣泛的鐵死亡抑制劑之一，可通過親脂性自由基捕獲脂質(zhì)過氧化物抑制鐵死亡的發(fā)生)治療后，氣道炎癥、黏液高分泌和膠原6-17]。此外，哮喘的嚴(yán)重程度可能還與脂質(zhì)過氧化有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘gE水平呈正相關(guān)，考慮到較低的肺功能指標(biāo)一秒率和較高的IgE水平與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18];有學(xué)者建議將脂質(zhì)過氧化水平作為評估哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)[19];但目前關(guān)于4-HNE水平與哮喘嚴(yán)重程度之間關(guān)系的研究較局限，亟鐵死亡與谷胱甘肽(glutathione,GS胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)和溶質(zhì)載體家族7成7A11對鐵死亡中脂質(zhì)氧自由基的清除至關(guān)重要[8]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)在嗜中發(fā)生發(fā)展[21]。2.4肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension,PAH)除左心相關(guān)疾病外，缺氧/肺疾病是引發(fā)PAH的常見原因。Zhao等[22]在酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix測4-HNE可能通過激活NF-KB信號通路，增加MMP-9、MMP-2的表達(dá)，促進(jìn)PASMCs遷移[23]。此外，4-HNE還可通過p38/MAPK途徑增加HIF-1α水平，誘導(dǎo)Drp1絲氨酸616位點磷酸化，促進(jìn)線粒體分裂，進(jìn)而加強PASMCs增殖[2導(dǎo)致細(xì)胞改變、正常組織結(jié)構(gòu)喪失，最終引起肺功能下降[25]。與對照組相特發(fā)性PF患者的成纖維細(xì)胞中4-HNE顯著升高，不同相關(guān)，這種相關(guān)性進(jìn)一步支持了以上觀點[28]。-β1,TGF-β1)表達(dá)和合成的關(guān)鍵因素，升高主要見于PF肺組織中的成纖維細(xì)胞灶和活動性纖維化區(qū)域[29]。在小鼠和人巨噬細(xì)胞中，4-HNE促進(jìn)AP-1與Dβ1的表達(dá)呈正相關(guān)[30]。此外，4-HNE還可激活ERK1/2通路誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞分泌纖維連接蛋白，參與肺纖維化[29]。但也有研究指出脂質(zhì)過氧化僅在肌成纖維細(xì)胞分化早期發(fā)揮重要作用，后期主要依賴于高水平活性氧(reactiv理組Fe2+和4-HNE水平在第6小時較對照組顯著升高，后隨時間延長逐漸降低，而ROS在TGF-β1處理后隨時間延長升高，并從第24小時開始高于對照組，提示成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞樣表型分化過程中高水平鐵和脂質(zhì)過氧化首先起作用，ROS的產(chǎn)生繼續(xù)促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化[31]。2.6自身免疫性疾病相關(guān)肺病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis,SSc)等疾病的患者體內(nèi)水平顯著升高[32-34]。實驗發(fā)現(xiàn)4-HNE通過修飾如NF-KB通路相關(guān)激酶等信號蛋白，直接激活促炎信號傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α進(jìn)的正反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致肺泡上皮的損傷和纖維化[33]。SSc以微血管病變密相關(guān)[34]。4-HNE通過激活TGF-β/Smad和MAPK通路，驅(qū)動成纖維細(xì)胞向 抗的產(chǎn)生[35]。此外，小鼠實驗發(fā)現(xiàn)高血糖環(huán)境與細(xì)顆粒物協(xié)同作用，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞M1極化，釋放活性氧和促炎因子(如TNF-α、IL-1β),進(jìn)一步增加4-HNE生成，引發(fā)肺上皮細(xì)胞損傷及早期肺纖維化[36]。ydroxy-2-nonenalmediatedsignalingandmitBiomolecules,2022,12(11):1555.DOI:10.3390/[2]HosseiniA,StojkovD,FettreleghtsofoxidativestressandextracellulartrapsinlungtissuesoffatalCOVID-19casesenal(4-HNE):implicationsinthepathogenesisandtreatmentofagin0.1155/2022/2233906.[4]CaoZ,QinH,HuangY,etal.Crosstalkofpyroptosis,ferropto2,13(3):4810-4820.DOI:10.1080/21655979.2022.2033381.[5]QiaoH,MoriokaY,WangD,etal.Protectivee-4-HNEmonoclonalantibodyagainstliverinjuryand016/j.ejphar.2023.175702.[6]WangX,Weifunction[J].Infl7/s10753-024-02022-5.[7]MilkovicL,ZarkovicN,MarusicZ,etal.The4-hydroproteinadductsandtheirbiologicalrelevance:aresomeproteinspreferredtargets?[J].Antioxidants(Basel),2023,12(4)limitsALDH1B1 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