第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥人體的適宜體溫約37°C;解熱機(jī)制：是由于選擇性地抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，阻斷或減少了前列腺素在丘腦下部的生物合成。治標(biāo)不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；鎮(zhèn)痛機(jī)制：主要是抑制受損傷或發(fā)炎組織細(xì)胞內(nèi)前列腺素的合成第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱–使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛–對(duì)慢性鈍痛有良好的作用–常見(jiàn)的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛作用第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的比較作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體適應(yīng)癥：牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛；創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用：胃腸道刺激；耐受性和成癮性第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類(lèi)臨床廣泛應(yīng)用的藥物，能有效治療一些自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡及強(qiáng)直性脊椎炎等，對(duì)感染性炎癥也有一定的療效。與甾體抗炎藥相比，NSAIDs具有安全性較好、副反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)。大多數(shù)NSAIDs不僅具有抗炎作用，而且兼有解熱鎮(zhèn)痛之功效。而通常所稱(chēng)的解熱鎮(zhèn)痛藥有的也有一定的抗炎作用，因此將其包括在NSAIDs范圍之內(nèi)，同時(shí)治療急性痛風(fēng)藥與NSAIDs也密切相關(guān)。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥炎癥和炎性介質(zhì)

（InflammationandInflammatoryMediators）1）炎癥：機(jī)體對(duì)組織損傷或致病因子侵入所產(chǎn)生的以防御為主的反應(yīng)，局部表現(xiàn)為發(fā)熱、紅腫和疼痛。2）炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的自體活性物質(zhì)。如組胺、5-羥色胺（5-HT）、緩激肽、纖維蛋白肽、組織蛋白酶、血漿蛋白酶、前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血小板激活因子（PAF）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、一氧化氮（NO）等。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥花生四烯酸的代謝途徑第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，主要存在于正常組織，在保護(hù)胃腸粘膜細(xì)胞，維持血小板及腎臟功能方面具有重要的作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，主要存在于炎癥組織，其表達(dá)可被致炎的細(xì)胞因子（如IL-1，TNF-α）、有絲分裂原等誘導(dǎo),使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺(jué)過(guò)敏和發(fā)熱。研究還表明，傳統(tǒng)的NSAIDs的胃腸道副作用與其抑制COX-1有關(guān)，而抗炎活性與抑制COX-2有關(guān)。

環(huán)氧化酶非甾抗炎藥的作用靶點(diǎn)

第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)，LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.1.水楊酸類(lèi)SalicylicAcid

水楊酸1838年從水楊樹(shù)皮中分離得到水楊酸（SalicylicAcid），1875年巴斯（Buss）首先發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉（SodiumSalicylate）具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用而在臨床上使用，但它有嚴(yán)重的胃腸道副作用。公元前十五世紀(jì)Hippocrates第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸.1898年德國(guó)Bayer公司化學(xué)家霍夫曼（Hoffmann）合成，臨床應(yīng)用至今。2-（乙酰氧基）苯甲酸第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥1860年Kolbe合成開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥雜質(zhì)未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢查法

–用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥過(guò)敏性雜質(zhì)合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成

–可引起過(guò)敏反應(yīng)

–含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥Aspirin的穩(wěn)定性本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存?；騉H_第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥水解及產(chǎn)物的變化水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快

–堿、光線(xiàn)、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥醌第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥Aspirin的鑒別Aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色；Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并放出醋酸臭氣。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥作用靶點(diǎn)不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2的合成–具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥作用百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類(lèi)風(fēng)濕痛等第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥防治心血管疾病

臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機(jī)制：阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的COX，但阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對(duì)內(nèi)皮COX及PGI2的影響。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥阿司匹林的副反應(yīng)主要是胃腸道副反應(yīng)原因之一是由于它是環(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃粘膜內(nèi)前列腺素PGI2的生物合成，而PGI2有抗胃酸分泌、保護(hù)胃粘膜和防止?jié)冃纬傻淖饔茫瑥亩斐晌笣兩踔廖赋鲅?；另一原因是阿司匹林及水楊酸酸性較強(qiáng)，易造成對(duì)胃腸道刺激副作用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥成酰胺修飾制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但抗炎作用也基本消失。水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，乙氧苯酰胺的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林，毒副作用小。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥成酯修飾雙水楊酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐漸分解成兩分子水楊酸，因而對(duì)胃腸道的副反應(yīng)小。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥拼合原理:把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來(lái),待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來(lái)的兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用，稱(chēng)為孿藥TwinDrug或協(xié)同前藥（MutualProdrug）第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥貝諾酯Benorilate又名撲炎痛，苯樂(lè)來(lái)，是采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯而得，對(duì)胃腸道刺激性較小，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱所引起的疼痛，特別適合于老人和兒童。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥成鹽修飾與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁，在胃中幾乎不分解，進(jìn)入小腸才分解成兩分子的乙酰水楊酸，故對(duì)胃刺激性小。與堿性賴(lài)氨酸成鹽制得賴(lài)氨匹林，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道反應(yīng)。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥其他修飾二氟尼柳Diflunisal為可逆性的環(huán)氧酶抑制劑，其消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)4倍，而且作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，對(duì)血小板功能影響較小，胃腸道刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛等。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥代謝代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，–并以此從腎臟排出體外第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.2乙酰苯胺類(lèi)苯胺有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大1.對(duì)CNS先興奮后抑制2.引起高鐵血紅蛋白癥導(dǎo)致缺氧不能藥用。又稱(chēng)退熱冰，1886年發(fā)現(xiàn)，曾用于臨床，但由于它在體內(nèi)容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，現(xiàn)臨床上已不用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)氨基酚衍生物第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥非那西?。≒henacetin）發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低，1887年合成，曾廣泛用于臨床，頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著,但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它對(duì)腎和膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白和視網(wǎng)膜也有毒性，目前各國(guó)已先后淘汰，但復(fù)方制劑仍在使用。如APC片（阿司匹林＋咖啡因＋非那西?。┑谌陆鉄徭?zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚

（Paracetamol）又名撲熱息痛，1893年上市，實(shí)為乙酰苯胺和非那西丁的代謝產(chǎn)物。N-（4-羥基苯基）乙酰胺第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚的作用解熱鎮(zhèn)痛作用良好，毒性和副作用都降低，現(xiàn)在仍是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，可治療發(fā)熱、疼痛等，但該藥無(wú)抗炎作用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚的穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH=6時(shí)最為穩(wěn)定，在潮濕條件下穩(wěn)定性較差，水解產(chǎn)物為對(duì)氨基酚，可進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類(lèi)化合物，顏色逐漸變成黃色、紅色、最后成黑色，故制劑及保存要注意。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng)–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚主要的代謝過(guò)程

第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚的代謝特點(diǎn)血紅蛋白血癥、溶血性貧血，毒害肝細(xì)胞成年與葡萄糖醛酸結(jié)合兒童與硫酸結(jié)合毒性代謝物與肝內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合而解毒Ｎ－羥基衍生物Ｎ－乙?；鶃啺孵谌陆鉄徭?zhèn)痛和非甾體抗炎藥毒性代謝物的解毒第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.3吡唑酮類(lèi)吡唑酮類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)型。具有較明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，一般用于高熱和鎮(zhèn)痛。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.3.15-吡唑酮衍生物第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥

安替比林（Antipyrine）1884年在研究奎寧類(lèi)似物的過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)用于臨床的解熱鎮(zhèn)痛藥物，但因其毒性較大，而未能在臨床長(zhǎng)期使用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥氨基比林（Aminopyrine）受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)，在安替比林分子中引入二甲氨基，曾廣泛用于臨床，但可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，我國(guó)已于1982年予以淘汰。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥安乃近

（MetamizoleSodium,Analgin）1912年上市，解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，因其水溶性大，可制成注射液使用，特別適用于兒童的退熱，副反應(yīng)：較多，如虛脫、過(guò)敏性皮疹,但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥等，應(yīng)慎用。增加水溶性，引入亞甲基磺酸鈉化學(xué)名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥異丙基安替比林鎮(zhèn)痛效果較好，毒性較低。常用于復(fù)方制劑中。例如：散利痛（撲熱息痛+異丙基安替比林+咖啡因）第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.3.23，5-吡唑二酮衍生物Δ第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥保泰松（Phenylbutazone）1949年發(fā)現(xiàn)，具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，而且有促進(jìn)尿酸排泄作用，臨床用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)病，但其毒副作用較大，除胃腸道副反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)外，對(duì)肝臟和血象也有不良影響。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥羥布宗

（Oxyphenbutazone）1961年發(fā)現(xiàn)，又名羥基保泰松。是保泰松在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，同樣具有消炎抗風(fēng)濕作用，而且毒副作用較小。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥γ-酮基保泰松

（γ-Ketophenylbutazone）也是保泰松體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，可用于治療痛風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥4－位氫原子的作用構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3，5-吡唑烷二酮類(lèi)的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系，酸性增強(qiáng)，則抗炎作用減弱，但可顯著增加排尿酸作用。3,5位的羰基增強(qiáng)4位氫原子的酸性，若4位碳上的兩個(gè)氫原子都被烷基取代，則抗炎活性消失。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥琥布宗（Suxibuzone）為了降低3,5-吡唑二酮類(lèi)化合物的酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類(lèi)結(jié)構(gòu)取代而得，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用小第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥非普拉宗（Feprazone）采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物吉法酯（Gefamate）中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中得到，可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其它副作用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥在吡唑酮的1，2位引入芳雜環(huán)得到，消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，毒性降低，治療風(fēng)濕性疾病第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系:

(1)抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮結(jié)構(gòu)對(duì)抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對(duì)位被取代時(shí)也保留抗炎活性。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.4芳基烷酸類(lèi)

芳基烷酸類(lèi)是非甾體抗炎藥物中最大的一類(lèi)藥物，也是發(fā)展最快的一類(lèi)藥物。分為：芳基乙酸類(lèi)（吲哚美辛）芳基丙酸類(lèi)（布洛芬）第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥吲哚美辛的研究5-羥色胺為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，其體內(nèi)生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕痛患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高，因此對(duì)吲哚乙酸類(lèi)衍生物進(jìn)行了研究，從而發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛。但其作用機(jī)制經(jīng)研究證明并不是對(duì)抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。3.4.1芳基乙酸類(lèi)第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥吲哚美辛Indometacin為芳基烷（乙）酸類(lèi)的非甾體抗炎藥1961年美國(guó)Merck公司沈宗瀛等人發(fā)現(xiàn)化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥Indometacin的作用是一個(gè)強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，也可用于炎癥發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱。比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。缺點(diǎn)：毒副反應(yīng)較嚴(yán)重，除常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)、肝臟損害及造血系統(tǒng)功能障礙外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)副作用。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。吲哚美辛的代謝第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)羧酸基是抗炎活性所必要的，其酸性↑，抗炎↑,3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性?？梢杂猛檠趸⒍装坊?、乙?；?、氟等基團(tuán)取代N-酰基化比烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳酰化的活性較好，脂烴?；⒅瑹N基或芳烴基取代則活性降低。氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥萘丁美酮又名萘普酮，為非酸性的芳基烷（乙）酸類(lèi)的非甾體抗炎藥，是一種前藥，在肝臟代謝為甲氧基萘乙酸后起效，選擇作用于環(huán)氧合酶-2（COX-2）。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium又名雙氯滅痛。雙Cl結(jié)構(gòu)和COOH的位阻使兩個(gè)苯環(huán)呈接近垂直的構(gòu)象，從而使活性增強(qiáng)區(qū)別甲氯芬那酸第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉的作用機(jī)制1.抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，導(dǎo)致PG和血小板生成減少；2.抑制脂氧酶阻止白三烯的合成；3.抑制AA的釋放和刺激AA的再攝取，導(dǎo)致AA數(shù)量減少。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉的藥效1974于日本上市,120個(gè)國(guó)家先后使用扶他林、感冒通、英太青抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，Aspirin的40倍，解熱為吲哚美辛的2倍，Aspirin的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉的代謝第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.4.2芳基丙酸類(lèi)

第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥布洛芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學(xué)名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：含有一個(gè)手性碳原子，存在兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，一般S（+）異構(gòu)體的活性比R（-）異構(gòu)體強(qiáng)28倍，但在體內(nèi)R（-）會(huì)轉(zhuǎn)化為S（+），藥用消旋體。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，布洛芬的作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍，對(duì)胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3）布洛芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布洛芬相似，但胃腸道的刺激性比布洛芬小。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥布洛芬Ibuprofen的代謝第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥酮洛芬Ketoprofen又名苯氧布洛芬，具有鎮(zhèn)痛消炎及解熱作用，解熱作用比阿司匹林強(qiáng)100倍，消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)150倍，副作用小，毒性低。用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、及痛風(fēng)等。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體萘普生（Naproxen，Anaprox）第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥萘普生的作用

抑制PG生物合成方面是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低大約300倍適用于緩解輕度及中度的疼痛，也用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)等。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥Nambumetone是非酸性的非甾體抗炎藥，它的胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能有效的在關(guān)節(jié)中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins的活性，是前體藥物成功設(shè)計(jì)的范例第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類(lèi)抗炎藥具有下列通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；2）羧酸基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3）由于α甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對(duì)稱(chēng)中心，布洛芬的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；5）

芳環(huán)對(duì)位可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)對(duì)于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，疏水基團(tuán)一般處于α-甲基乙酸基的對(duì)位或間位，其結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。4）還可在芳環(huán)的間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.51,2-苯并噻嗪類(lèi)，昔康類(lèi)（Oxicams）

抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱(chēng)炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕病，新型消炎鎮(zhèn)痛藥，作用持久，副作用小，每日服用一次，24小時(shí)有效。適用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。能抑制PG的生物合成，為可逆的環(huán)氧酶抑制劑。堿性酸性第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3)代謝第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥將吡羅昔康分子中芳雜環(huán)2-吡啶用2-噻唑代替得到，抗炎作用較吲哚美辛強(qiáng)，胃腸道耐受性好；舒多昔康第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥美洛昔康(Meloxicam)將舒多昔康中引入甲基而得，對(duì)環(huán)氧酶-2的選擇性很強(qiáng)，幾乎無(wú)胃腸副作用，抗炎作用比吲哚美辛強(qiáng)，用于治療急性關(guān)節(jié)炎，長(zhǎng)期治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥噻吩昔康Tenoxicam又名替諾昔康，消炎鎮(zhèn)痛作用和吡羅昔康相當(dāng)，長(zhǎng)效，1次/天口服吸收迅速且完全。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥3.6其它類(lèi)

鄰氨基苯甲酸類(lèi)

又稱(chēng)為滅酸類(lèi)藥物。具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類(lèi)藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。第三章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥甲芬那酸Mefenamicacid又名甲滅酸，采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)，以N原子取代水楊酸中的O原子而得的衍生物。具有較強(qiáng)的消