微型

納米機(jī)

電

系統(tǒng)和制造技

術(shù)

VIContents

內(nèi)容

第一章生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的柔性電路技術(shù)1DamienC.Rodger,WenLi,James

D.WeilandsMarkS.Humayun^flYu-ChongTai

第2章微機(jī)電系統(tǒng)的液體封裝技術(shù)41三木紀(jì)久

第3章電穿孔給藥及其應(yīng)用61

TuhinSubhraSantra,Pen-ChengWang和方剛曾

第四章電信光學(xué)MEMS:一些可靠性問(wèn)題99

伊萬(wàn)卡?斯坦尼米羅維奇和茲德拉夫科?斯坦尼米羅維奇

第5章CMOS兼容體微加工119

約翰?奧朱爾?丹尼斯、法魯克?艾哈邁德和哈里斯?基爾

第6章激光微加工氮化鐵基發(fā)光二極管139

觀南墟及關(guān)新墟

第7章力學(xué)納米機(jī)電系統(tǒng)：彌合實(shí)驗(yàn)和理論155之間的差距

HamedSadeghian、FredvanKeulen和HansGoosen

第8章納米光刻187

GunasekaranVenugopal和Sang-JaeKim

第9章納米技術(shù)的包裝207

ArtinPetrossians、JohnJ.WhalenIILJamesD.Weiland和

FlorianMansfeld

VIContents

刖s

微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS)正在成為我們社會(huì)的重要技術(shù)。與我們?cè)谖㈦娮痈锩兴?jīng)歷的類(lèi)似，MEMS

技術(shù)正越來(lái)越多地滲透到我們的生活中并改善我們的生活質(zhì)量。MEMS的商業(yè)機(jī)會(huì)在廣泛的應(yīng)用領(lǐng)

域迅速增長(zhǎng)，包括生物醫(yī)學(xué)，電信，安全，娛樂(lè)，航空航天以及全球范圍內(nèi)的消費(fèi)和工業(yè)領(lǐng)域。與

這種趨勢(shì)并行的是，納米技術(shù)和納米材料的進(jìn)步一直在推動(dòng)基于MEMS作為其平臺(tái)技術(shù)的納米機(jī)電

系統(tǒng)(NEMS)的興起。

通過(guò)建立各種硅和薄膜微/納米機(jī)械技術(shù)，帶來(lái)了這些極其小型化的系統(tǒng)的創(chuàng)新和發(fā)展。已利用硅基

集成電路的制造技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)這些技術(shù)。我們已經(jīng)證明，這種方法在實(shí)現(xiàn)MEMS的許多應(yīng)用中非常有

效，例如慣性傳感和光學(xué)應(yīng)用，但它也有各種限制。為了使其貢獻(xiàn)多樣化，同時(shí)進(jìn)一步突破極限，

顯然需要新的微/納米制造和包裝工藝，以便能夠結(jié)合更廣泛的材料。這種方法是將這些系統(tǒng)帶入挑

戰(zhàn)我們社會(huì)的關(guān)鍵領(lǐng)域的真實(shí)產(chǎn)品的關(guān)鍵，例如醫(yī)療和能源應(yīng)用。

本書(shū)重點(diǎn)介紹了MEMS和NEMS中器件和制造工藝的最新發(fā)展。它由世界各地領(lǐng)先的研究人員貢獻(xiàn)

的九章組成，重新審視了迄今為止可用的最新技術(shù)及其未來(lái)趨勢(shì)。在本章中，討論了柔性微設(shè)備，

生物微設(shè)備，智能im-plants,光學(xué)MEMS,納米機(jī)械結(jié)構(gòu)和NEMS等的實(shí)際問(wèn)題和進(jìn)展。大多數(shù)章

節(jié)還側(cè)重于新穎的制造/封裝工藝，包括硅本體微機(jī)械加工，拉索微機(jī)械加工，納米光刻以及由納米

材料實(shí)現(xiàn)的可植入微電子的封裝。

本書(shū)提供了有關(guān)設(shè)計(jì)，制造和包裝的新知識(shí)和見(jiàn)解，以及這些方面的解決方案，可用于這些小型化

設(shè)備和系統(tǒng)的目標(biāo)應(yīng)用。旨在支持從事相關(guān)設(shè)備和過(guò)程研究的科學(xué)家，工程師和學(xué)術(shù)培訓(xùn)生。

我要感謝所有為這本書(shū)做出貢獻(xiàn)的作者，并特別感謝InTcch團(tuán)隊(duì)為本出版物提供的辛勤工昨。

生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的柔性電路技術(shù)

DamienC.Rodger,WenLi,JamesD.Weiland,

MarkS.Humayun和Yu-ChongTai

1.簡(jiǎn)介

人體是一種非常復(fù)雜的有機(jī)體，對(duì)外部影響（如感染細(xì)菌和吸入顆粒）表現(xiàn)出令人印象深刻的

彈性。然而，在設(shè)計(jì)和實(shí)施用于醫(yī)學(xué)治療的可植入裝置時(shí)，這被證明是一個(gè)難以克服的問(wèn)題,

因?yàn)樯眢w被充分地準(zhǔn)備抵抗任何人工干預(yù)。要考慮的關(guān)鍵參數(shù)之一是植入設(shè)備與目標(biāo)組織的

機(jī)械兼容性。此外，理想情況下，設(shè)備的占地面積應(yīng)盡可能小，以減少組織損傷并最大程度

地減少封裝反應(yīng)。然而，直到最近，由于連接復(fù)雜性和間距限制，已證明很難將自然不靈活

的固態(tài)電路與柔性組件集成在一起。此外，材料和制造限制阻止了在可植入設(shè)備中實(shí)施薄膜

電纜，射頻線圈和神經(jīng)刺激電極陣列。

在這里，在簡(jiǎn)要回顧文獻(xiàn)之后，我們討論了為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，尤其是高密度功能神經(jīng)刺激和

記錄而開(kāi)發(fā)的新穎的靈活技術(shù)。討論了獨(dú)特材料的獨(dú)特參數(shù)，即半結(jié)晶熱塑性聚對(duì)二甲苯c,

使其特別適合用作薄膜生物醫(yī)學(xué)電路的生物相容性基材，解釋了其在新穎范例中使用的理由。

基材，而不僅僅是涂層。此外，我們討論了一種新的封裝方案，該方案已被開(kāi)發(fā)用于使用微

制造設(shè)備進(jìn)行對(duì)準(zhǔn)和圖案化來(lái)實(shí)現(xiàn)高引線數(shù)互連，并演示了一種完整的基于聚對(duì)二甲苯的刺

激微系統(tǒng)，該系統(tǒng)將射頻線圈與固態(tài)電路和電極結(jié)合在聚對(duì)二甲苯基板中。固態(tài)電路與靈活

的，生物兼容的組件的集成為新?代神經(jīng)系統(tǒng)帶來(lái)了振興的希望

假肢旨在通過(guò)脊髓刺激為盲人和四肢癱瘓患者提供視力和肢體運(yùn)動(dòng)。這些技術(shù)還可以使固態(tài)

設(shè)備與新型bioMEMS傳感器集成在一起，使得以前僅設(shè)想的設(shè)備現(xiàn)在成為可能。

2.外部視網(wǎng)膜疾病

山于視網(wǎng)膜色素變性(RP)和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等外部視網(wǎng)膜疾病而導(dǎo)致的失明影

響了全球數(shù)十力人。事實(shí)上，眼病流行研究小組和美國(guó)國(guó)家眼科研究所估計(jì)，到2020年，僅

AMD就會(huì)影響美國(guó)300萬(wàn)人［1Jo此外，RP的患病率估計(jì)約為4000年［1］。盡管到目前為止，

這些視網(wǎng)膜光感受器疾病的病因尚未完全了解，但已知它們主要局限于外部視網(wǎng)膜,并且下

游電路盡管經(jīng)歷了顯著的重塑，但相對(duì)而言卻幸免于難［3-5］o有幾種可能的方法可以阻止這

些疾病的破壞性影響。其中，外科，藥理學(xué)，干細(xì)胞和飲食方法很有希望。例如，激光消融

滲漏的血管和富含抗氧化劑的飲食已被證明可以減緩AMD的進(jìn)展，但對(duì)其發(fā)生率沒(méi)有任何影

響。同樣，有效的藥物長(zhǎng)期以來(lái)一直難以捉摸。最近的證據(jù)表明，干細(xì)胞療法也可能是治療

此類(lèi)疾病的一種可能性，通過(guò)可能用能夠成熟成與視網(wǎng)膜其余部分連接的干細(xì)胞替代丟失的

光感受器［6］。但是，實(shí)際上，這種治療方法離臨床實(shí)踐還很遙遠(yuǎn)，并且在實(shí)施過(guò)程中存在許

多道德和政治障礙。

需要另一種可能的治療這些深刻的視網(wǎng)膜疾病，1994年Humayun等人。報(bào)告了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研

究的結(jié)果，以電刺激咨推動(dòng)物視網(wǎng)膜［7］,這是一種生物工程方法，可能會(huì)繞過(guò)視覺(jué)途徑中的

患病光感受器。在這項(xiàng)研究中，用伯電極刺激牛蛙眼罩以及兔眼(靜脈注射碘酸鈉，咳酸鈉是

對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞具有化學(xué)毒性的化學(xué)物質(zhì)，對(duì)感光細(xì)胞具有其他作用)。在他們的報(bào)告

中，得出了以下結(jié)論：“正常眼睛和外部視網(wǎng)膜變性眼睛的內(nèi)部視網(wǎng)膜的表面電刺激可以引起

局部視網(wǎng)膜反應(yīng)?！ㄟ@對(duì)眼科領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，通過(guò)將工程解決方案投入到可能的治療

方法中，這些方法可用于因外部視網(wǎng)膜疾病而導(dǎo)致毀滅性失明的患者。

作為這項(xiàng)研究的后續(xù)行動(dòng)，Humayun等人1996年證明了這一點(diǎn)。這種看似簡(jiǎn)單的方法，將精

心控制的電流通過(guò)直接放置在視網(wǎng)膜表面上的電極，以激活視網(wǎng)膜的仍然有效的電興奮細(xì)胞,

也可以在沒(méi)有光或沒(méi)有光感知視覺(jué)的人身上引起視覺(jué)感知［8］。也許比感知本身更重要的是

感知。受試者沒(méi)有報(bào)告從一個(gè)電極刺激時(shí)同時(shí)看到條紋或多個(gè)光的感知，這可能是預(yù)期的，

如果神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突（當(dāng)它們進(jìn)入神經(jīng)纖維層中的視祖經(jīng)時(shí)）受到刺激。相反，他們報(bào)告看

到離散的，高度局部化的感知似乎與刺激的位置非常相關(guān)。這表明，不是最容易電激發(fā)的軸

突，而是電極下方的幾個(gè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（rgc）或雙極細(xì)胞，甚至可能是無(wú)長(zhǎng)突或水平細(xì)胞

的細(xì)胞體。實(shí)際上，自那以后，人們猜測(cè)它甚至可能是rgc軸突中具有最大電興奮性的特征性

直角彎曲［9］。無(wú)論如何，這都證實(shí)了用〃視網(wǎng)膜假體〃治療人類(lèi)失明的工程方法的可行性。

現(xiàn)在有各種各樣的人工視覺(jué)方法，每種方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。存在這種前視網(wǎng)膜方法（圖1）,

其中電極陣列從其前部直接放置在視網(wǎng)膜上。存在視網(wǎng)膜下方法，其中將電極或光電二極管

陣列放置在視網(wǎng)膜［10］的層內(nèi)，如圖1所示（這可以進(jìn)一步細(xì)分為abintcrno和abexterno方法,

其中在視網(wǎng)膜內(nèi)或鞏膜，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管或RPE內(nèi)分別進(jìn)行切口以插入設(shè)備）。還有視神經(jīng)入

路，在視神經(jīng)周?chē)胖秒姌O，試圖粗刺激傳入神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突［11］。最后，還有皮層方法，無(wú)

論是視覺(jué)皮層［12］還是丘腦的外側(cè)膝狀核（LGN）［13,14］,這是從視網(wǎng)膜進(jìn)入皮層的信息的

第一站。對(duì)每種不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)的完整討論超出了本文的范圍，但可以在有關(guān)視覺(jué)和視網(wǎng)

膜假體的幾篇良好評(píng)論文章中找到。

視網(wǎng)膜前假體的先兆是成功演示了由SecondSightMedicalProducts,Inc.制造的原型16電極

設(shè)備。（美國(guó)加利福尼亞州西爾瑪）在6例患者中［15卜雖然顯然無(wú)法實(shí)現(xiàn)報(bào)紙閱讀和面部識(shí)別

等日常生活活動(dòng)，但以前完全失明的受試者可以在沒(méi)有背景干擾的高對(duì)比度環(huán)境中區(qū)分盤(pán)子,

杯子和小刀，這是不可否認(rèn)的令人難以置信的工程和醫(yī)學(xué)壯舉。此外，已顯示出受試者能夠

區(qū)分黑色背景上平行白條的移動(dòng)方向，并且可以在其他黑色空間的象限內(nèi)定位白色正方形

［16］。這種植入物展示了該技術(shù)以及人腦補(bǔ)償?shù)头直媛瘦斎氲姆欠材芰Α１M管以前己經(jīng)通過(guò)耳

蝸假體對(duì)嚴(yán)重聽(tīng)力障礙的患者進(jìn)行了證明［17卜但尚不清楚這種可塑性是否可以很好地轉(zhuǎn)化

為視覺(jué)假體。事實(shí)上，患者已經(jīng)證明了他們識(shí)別大字母的能力，只需本能地在他們面前顯示

的圖像上來(lái)回掃描安裝在他們頭上的相機(jī)，這是一種先天的邊緣檢測(cè)機(jī)制，極大地提高了16

電極設(shè)備在他們的視網(wǎng)膜上的能力。然而，很少有科學(xué)家不同意，增加植入陣列上的電極數(shù)

量將極大地增加整個(gè)假體的能力，使患者能夠更好地進(jìn)行日常生活活動(dòng)。原型裝置

是手工組裝的，這一事實(shí)限制了設(shè)備的分辨率可能性。事實(shí)上，如果仍然有必要手工互連集

成電路，那么計(jì)算機(jī)對(duì)我們的用處就遠(yuǎn)不如今天。因此，有必要將微電子和微制造技術(shù)應(yīng)用

于視網(wǎng)膜假體設(shè)備的問(wèn)題。競(jìng)賽正在以這種方式和材料構(gòu)建高密度多電極陣列，以使該方法

可擴(kuò)展到長(zhǎng)期，高密度視網(wǎng)膜刺激的需求。最近，已經(jīng)測(cè)試了60電極版本的視網(wǎng)膜前假體，

并在歐洲獲得了CE標(biāo)志，用于治療色素性視網(wǎng)膜炎。FDA現(xiàn)在正在審查這些相同的班究結(jié)果,

以在美國(guó)作為一種治療視網(wǎng)膜外盲的療法。

圖1。視網(wǎng)膜前植入物和視網(wǎng)膜下植入物的系統(tǒng)概述和相對(duì)位置[18].

3.脊髓損傷

脊髓損傷（SCI）可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生。主要方式分為兩大類(lèi)：創(chuàng)傷（例如，汽車(chē)/摩托車(chē)事故,

運(yùn)動(dòng)傷害，例如潛水或騎馬，暴力，跌倒）或疾病（例如，脊柱裂或腫瘤）。脊髓損傷會(huì)影響運(yùn)

動(dòng)功能，感覺(jué)和自主神經(jīng)功能（例如膀胱

控制，呼吸）。美國(guó)約有50%的SCIs被歸類(lèi)為完整的[19]o這意味著脊髓失去了跨其內(nèi)部片段

傳輸信息的能力，切斷了從大腦到損傷部位以下神經(jīng)的所有功能通信，并導(dǎo)致對(duì)損傷部位以下

的運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有感覺(jué)或自愿控制由于大腦輸入丟失。根據(jù)受傷部位的不同，這通常會(huì)導(dǎo)致四肢

癱瘓或四肢癱瘓。盡管在大多數(shù)情況下，臍帶沒(méi)有完全橫斷甚至割斷，但由于供應(yīng)其一個(gè)節(jié)段

的血流中斷或通過(guò)脊柱挫傷而嚴(yán)重受損。即使脊柱保護(hù)臍帶，當(dāng)創(chuàng)傷足以危及這個(gè)保護(hù)籠時(shí)，

斷裂的椎骨會(huì)撞擊臍帶并很快擠壓或破壞其中的軸突，隨著時(shí)間的推移，軸突會(huì)茍續(xù)丟失

[20].一些估計(jì)認(rèn)為美國(guó)脊髓損傷的患病率約為250,000[21],每年的發(fā)病率約為10,000至

12,000[22],而另一些人則表示患病率明顯更高，約為450,000[19]。大約55%的脊髓損傷發(fā)

生在16至30歲之間的年輕受害者中，這使其一生中通常會(huì)承受這種疾病，并且超過(guò)80%的受

害者是男性[22]。在某些不完全損傷的情況下，功能可以隨時(shí)間恢復(fù)[23]o然而，在大多數(shù)

情況下，一定程度的損害是永久性的。

脊髓的復(fù)雜性是不可否認(rèn)的。事實(shí)上，盡管人們普遍認(rèn)為脊髓僅充當(dāng)大腦到肌肉和器官以及

從皮膚回到大腦之間的溝通管道，但將脊髓視為大腦的延伸要準(zhǔn)確得多。雖然完全損傷以下

的脊髓確實(shí)失去了運(yùn)動(dòng)皮層的輸入，并且它向大腦發(fā)送觸摸感覺(jué)的能力完全受損，包脊髓并

沒(méi)有變得無(wú)用。即使是完整的臍帶也可以進(jìn)行大量的初級(jí)處理和反射控制，而無(wú)需向大腦輸

入或從大腦輸入。

在脊髓損傷患者中，有幾種康復(fù)方法。足滴刺激器，其中刺激腓神經(jīng)影響踝關(guān)節(jié)背屈的局部

收縮以抵消腳阻力的問(wèn)題，已經(jīng)被廣泛研究[24],結(jié)果[25-27]。需要更協(xié)調(diào)的肌肉組織反應(yīng)

的其他功能運(yùn)動(dòng)對(duì)于可植入的周?chē)窠?jīng)或肌肉刺激裝置要困難得多，因?yàn)樾枰焖龠B續(xù)地控

制可能大量電極的時(shí)間和脈沖幅度。諸如ParaStep系統(tǒng)中的那些皮膚表面電極[28,29]遭受

這些問(wèn)題以及許多肌肉群難以從該更偏遠(yuǎn)的位置瞄準(zhǔn)的問(wèn)題。此外，由于在完整的sci中，來(lái)

自運(yùn)動(dòng)皮層的生動(dòng)輸入以啟動(dòng)此類(lèi)運(yùn)動(dòng)會(huì)丟失，因此需要用于確定所需運(yùn)動(dòng)的輔助機(jī)制。這

可能需要記錄作為該系統(tǒng)的另一個(gè)組成部分的運(yùn)動(dòng)皮層中的電極陣列，以及可能的電刺激反

饋（除了已經(jīng)存在的視覺(jué)反饋之外）。因此，任何這樣的系統(tǒng)都可能相當(dāng)復(fù)雜，難以在實(shí)踐中實(shí)

施。

我們提出了一種最終將完全可植入的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠以某種方式刺激脊髓的背部，從而調(diào)

節(jié)對(duì)脊髓的感覺(jué)輸入，內(nèi)部的神經(jīng)活動(dòng)，甚至來(lái)自脊髓的運(yùn)動(dòng)輸出，是可能的。強(qiáng)音，閾下

刺激，在精確的時(shí)間和精確的位置應(yīng)用

脊髓，可能會(huì)幫助維持或停止運(yùn)動(dòng)活動(dòng)與已經(jīng)討論過(guò)的那種協(xié)調(diào)和節(jié)律性。也許結(jié)合運(yùn)動(dòng)和

站立訓(xùn)練以及適當(dāng)?shù)乃幚斫o藥（例如，奎帕嗪），這樣的陣列可能會(huì)給那些完全和不完全脊髓損

傷的人再次站立和行走的能力。為了在完全SCI的情況下提供適當(dāng)?shù)谋倔w感受輸入，可能會(huì)提

供輔助設(shè)備或肌肉刺激器來(lái)啟動(dòng)這種類(lèi)型的活動(dòng)。然而，這種方法最大程度地利用了脊髓中

存在的先天活動(dòng)和處理能力，并且可能避免了對(duì)非常復(fù)雜的刺激控制系統(tǒng)的需要，以便實(shí)現(xiàn)

協(xié)調(diào)的肌肉活動(dòng)，這是外周肌肉或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制系統(tǒng)所必需的。如在亞視網(wǎng)膜刺激系統(tǒng)的

情況下所假設(shè)的那樣，這種電刺激還可以具有促進(jìn)軸突再生長(zhǎng)的能力［3130,并促進(jìn)臍帶中

的塑性變化。這樣的陣列可能需要與臍帶一致，并且需要在硬膜外（電場(chǎng)需要從該位置穿透兒

個(gè)腦膜層）或硬膜下相對(duì)靠近的位置植入，使得其更靠近臍帶表面。在理想情況下，陣列將足

夠靈活，以在運(yùn)動(dòng)和彎曲期間隨繩索一起移動(dòng)，從而使功能目標(biāo)在任何位置都相同。另外，

這種陣列也可以從繩索記錄，以便識(shí)別來(lái)自背根的返回動(dòng)作電位并相應(yīng)地調(diào)節(jié)該輸入。因此,

這種方法需要一個(gè)高密度陣列，其中包含許多電極部位，在訓(xùn)練和日?；顒?dòng)中可以從中選擇,

以及記錄和刺激臍帶的能力，這是目前的陣列，例如用于疼痛管理的陣列，根本不能這樣做,

因?yàn)樗鼈兲恐兀混`活，密度太低（最多16個(gè)電極）。

4.聚對(duì)二甲苯簡(jiǎn)介

聚對(duì)二甲苯是稱(chēng)為聚（對(duì)二甲苯）（PPX）的半結(jié)晶熱塑性聚合物家族的商品名。這些是邁克

爾?斯扎克1947年在英格蘭曼切斯特發(fā)現(xiàn)的［32］。它最初是在脂族碳-氫鍵的研究中沉積的，其

中碳直接連接到苯環(huán)上，方法是將甲苯和鄰二甲苯，間二甲苯和對(duì)二甲苯加熱到很高的溫度

并尋找降解產(chǎn)物［444］o然后，沉積的第一個(gè)聚對(duì)二甲苯膜是聚對(duì)二甲苯N（在苯環(huán)上沒(méi)有取

代），暫時(shí)被稱(chēng)為Szwarcite蛇皮。然而，這種沉積過(guò)程的缺點(diǎn)是氣態(tài)副產(chǎn)物是該方法的固有部

分。聯(lián)合碳化物公司的雇員威廉?戈勒姆（WilliamGorham）此后不久設(shè)計(jì)了一種替代的聚對(duì)二

甲苯沉積方法，該方法涉及對(duì)二聚形式的材料二對(duì)二甲苯或［2.2］對(duì)環(huán)烷的熱解。在當(dāng)時(shí)，如

何大量制造這種二聚體是未知的，因?yàn)樗皇窃赟zwarc的方法中被分離為雜質(zhì)。然而，唐納

德?克拉姆1951年報(bào)告了一種散裝制造這種材料的方法。1965年2月17H,聯(lián)合碳化物宣布了聚

對(duì)二甲苯薄膜的可用性和新的真空沉積方法，即Gorham工藝。有20多種類(lèi)型的

實(shí)際上開(kāi)發(fā)了聚對(duì)二甲苯，但只有三種被認(rèn)為是商業(yè)上可行的：它們是聚對(duì)二甲苯N（苯環(huán)上沒(méi)

有氯）、聚對(duì)二甲苯C（苯環(huán)上有一個(gè)氯）和聚對(duì)二甲苯D（苯環(huán)上有兩個(gè)氯）（圖2）。然而，一種

新的氟化形式的聚對(duì)二甲苯（paryleneHT）最近已商購(gòu)，并且可以在新的聚對(duì)二甲苯沉積系統(tǒng)

中沉積。

在戈勒姆氣相沉積工藝［34］（圖3所示）中，該工藝在真空（約25-35mt,以增加到基底的平均自

由程）下進(jìn)行，將聚對(duì)二甲苯二聚體的裝料放置在汽化爐中。二聚體在大約130至150（下蒸發(fā),

然后通過(guò)非常高溫的熱解（~650至750℃）爐，在該爐中分子被分裂成單體。單體進(jìn)入保持在

室溫下的腔室，并在腔室中的所有暴露表面上共形地聚合，沒(méi)有針孔。殘留的單體收集在冷

阱上。聚對(duì)二甲苯的不同變體需要不同的工藝條件，但方法基本上保持相同。

。比}"(CHrC-ZCH?}

n

Cl

ParyleneNParyleneCParyleneD

圖2。這三個(gè)最初商業(yè)化的聚對(duì)二甲苯變體。

(a)

(a)Vaporizer:150℃

CH2"C/C*

Di-para-xylylene

(b)Pyrolysis:650℃

(Dimer)

(b)CH2^^：CH2

para-xylylene(c)Deposition:20℃

(Monomer)

ColdTrap

(c)CH,-

Poly(para-xylylene)

Vacuum

(Polymer)

Pump

圖3。中心）用于聚對(duì)二甲苯沉積的戈勒姆工藝。（左）相應(yīng)點(diǎn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（右）PDS2010Labcoater系統(tǒng)。

聚對(duì)二甲苯的現(xiàn)有變體具有不同的性質(zhì)和用途。聚對(duì)二甲苯N主要用作電介質(zhì)，并且當(dāng)潤(rùn)滑性

和縫隙滲透很重要時(shí)。ParyleneC是ISO10993.美國(guó)藥典（USP）VI類(lèi)材料（美國(guó)塑料的最高生

物相容性等級(jí)），具有優(yōu)異的水阻隔性能。此外，它具有非常大的斷裂伸長(zhǎng)率。聚對(duì)二甲苯D

現(xiàn)在已被聚對(duì)二甲苯HT取代［35］,但在機(jī)械強(qiáng)度是主要問(wèn)題時(shí)使用。聚對(duì)二甲苯HT具有極

低的靜態(tài)和動(dòng)力學(xué)摩擦系數(shù).優(yōu)異的熱穩(wěn)定性和良好的水阻隔性，高紫外線穩(wěn)定性，也是ISO

10993生物相容性［35-37］＜,最后，最近，岸本產(chǎn)業(yè)有限公司在日本，已經(jīng)設(shè)計(jì)了另外的芳基，

其中氨基已添加到苯環(huán)中。氨基可以增加甚至更多的改善的生物穩(wěn)定性，但也可以產(chǎn)生對(duì)裝

置功能有益或不有益的生物活性。我們已經(jīng)初步測(cè)試了這些基基parylene在我們的潔凈室中發(fā)

現(xiàn)它們與標(biāo)準(zhǔn)的聚對(duì)二甲苯加工技術(shù)（例如氧等離子體反應(yīng)性離子蝕刻（RIE））兼容，但是本文

將不再對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步探討°

與基于使用其他材料（例如PDMS、聚酰亞胺［38］和硅［39］）的技術(shù)相比，使用聚對(duì)二甲苯，

并且更具體地，聚對(duì)二甲苯C作為用于神經(jīng)假體的結(jié)構(gòu)材料的優(yōu)點(diǎn)，由于其獨(dú)特的室溫化學(xué)氣

相沉積工藝，低透水性，長(zhǎng)期可植入性以及高柔韌性和機(jī)械強(qiáng)度（楊氏模量?4GPa）,因此包

括聚對(duì)二甲苯的無(wú)針孔共形性。在圖4中，將兩種其他常用的神經(jīng)假體材料PDMS和聚酰亞胺

2611的楊氏模量與聚對(duì)二甲苯C的模量作圖。PDMS陣列已由外科醫(yī)生在我們的vivarium中處

理，并且通常被報(bào)告為過(guò)于松軟且難以處理，部分原因是楊氏模量低，因此需要非常大的厚

度來(lái)適當(dāng)處理。此外，聚酰亞胺2611（通常是因?yàn)槠渫杆缘陀谄渌埘啺返耐杆远x擇）

具有比聚對(duì)二甲苯C更大的楊氏模量。有人認(rèn)為，聚酰亞胺陣列通常過(guò)于剛性，會(huì)損壞視網(wǎng)膜。

此外，它們很容易撕裂。聚對(duì)二甲苯C在手術(shù)操作下的處理非常好，正如我們將展示的那樣，

植入時(shí)的行為非常好。此外，聚對(duì)二甲苯膜的厚度由放置在蒸發(fā)器中的二聚體的質(zhì)量決定。

因此，厚度可以非常薄或非常厚，并且厚度是非常可重復(fù)的并且可以很好地控制，這比旋涂

涂層更重要，尤其是當(dāng)沉積在臺(tái)階結(jié)上時(shí)?？梢钥刂凭蹖?duì)二甲苯的厚度，以使剛度與所關(guān)注

的應(yīng)用相匹配，比大多數(shù)其他材料更容易。由于聚對(duì)二甲苯是在室溫下沉積的（我們已經(jīng)使用

可追溯到NIST（WahlInstruments,inc.?Asheville,NC,USA）的Temp板不可逆溫度記錄

器進(jìn)行了驗(yàn)證），因此涂層工藝是后IC兼容的。ParyleneC也是光學(xué)透明的，可以在眼科手術(shù),

植入后檢杳和隨訪期間通過(guò)電纜和陣列看到解剖結(jié)構(gòu)。盡管由于詫多原因，許多團(tuán)體使用聚

對(duì)二甲苯C作為其陣列上的涂層，但我們選擇將其用作我們的設(shè)備的主要基材［40,41］,這是

最大程度地利用這些優(yōu)勢(shì)的范例。

10

PDMSParyleneCPW611Polyimide

Material

圖4。各種材料楊氏模量的比較?？v坐標(biāo)是對(duì)數(shù)的。

盡管已知聚對(duì)二甲苯在許多植入部位具有生物相容性，但為「初步評(píng)估該材料在眼睛獨(dú)特的

免疫環(huán)境中的眼內(nèi)生物相容性，將約2厘米X0.5厘米塊未修飾的20μm厚的聚對(duì)二甲苯C植

入兩只兔子右眼的玻璃體腔中六個(gè)月。將兩只兔子的右眼視網(wǎng)膜與作為對(duì)照的左眼視網(wǎng)膜進(jìn)

行了比較。組織學(xué)評(píng)估顯示右眼和左眼之間沒(méi)有明顯的差異，表明沒(méi)有可檢測(cè)到的不良視網(wǎng)

膜炎，脈絡(luò)膜炎，眼內(nèi)炎或鞏膜炎，因?yàn)榫蹖?duì)二甲苯植入玻璃體腔[40]0這些結(jié)果支持了聚

對(duì)二甲苯C是一種生物相容性散裝材料的原則

用于眼內(nèi)視網(wǎng)膜假體和其他眼部植入物，并為設(shè)計(jì)和制造使用聚對(duì)二甲苯C作為主要基材的柔

性電極陣列和封裝系統(tǒng)鋪平了道路。鑒于這些生物相容性結(jié)果，我們也一直在研究其他幾種

眼植入物中的聚對(duì)二甲苯，迄今取得了優(yōu)異的結(jié)果[42-44]o將聚對(duì)二甲苯C植入小鼠脊髓上

進(jìn)行了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)。陣列耐受性良好，無(wú)明顯免疫反應(yīng)或神經(jīng)膠質(zhì)增生。

5.單層金屬柔性mea

5.1.制造

制造單金屬層聚對(duì)二甲苯C基電極陣列，如圖5所示?？蛇x地，在標(biāo)準(zhǔn)硅晶片上旋轉(zhuǎn)光致抗蝕

劑犧牲層。然后將大約8Rm的聚對(duì)二甲苯C蒸汽沉積在PDS2010系統(tǒng)（特種涂層系統(tǒng)，印第安

納波利斯，美國(guó)，印第安納州）中整個(gè)晶片上。LOR3B光致抗蝕劑層（Microchem公司，牛頓,

馬，美國(guó)）和AZ1518層（AZ電子馬，新澤西州布蘭奇堡，美國(guó)）在聚對(duì)二甲苯的頂部旋轉(zhuǎn)，以

10倍還原GCA馬nn4800DSW晶片步進(jìn)機(jī)（通用信號(hào)公司，康涅狄格州斯坦福德，根據(jù)所需的

電極陣列的分辨率,或Kasper2001觸點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)器（KasperInstruments,inc.,CA,USA）,并

且開(kāi)發(fā)用于實(shí)現(xiàn)包括觸點(diǎn)、導(dǎo)電冰線和電極的剝離圖案。在硬烘烤之后，具有或不具有200鈦

層的大約2000至5000的鉗然后在晶片上蒸發(fā)電子束（SE600RAP,CHAIndustries,Fremont,

CA,USA）o隨后的光刻膠條產(chǎn)生所需的單層金屬化圖案。然后沉積約7pm厚的聚對(duì)二甲苯

C涂層，然后旋涂光刻膠。該光致抗蝕劑蝕刻掩模在電極和接觸墊的區(qū)域上暴露，并對(duì)整個(gè)陣

列的幾何形狀進(jìn)行圖案化，然后使整個(gè)晶片在氧等離子體中經(jīng)受RIE,從而去除電極和圍繞陣

列的聚對(duì)二甲苯上的絕緣。然后用溶劑除去光刻膠掩模。最后，如果使用犧牲光刻膠層，則

在丙酮浴中從基板上釋放陣列。如果不使用犧牲層，則將其在水浴中從硅上剝離。最終，對(duì)

于大多數(shù)情況，犧牲光致抗蝕劑層是不必要的，并且由于在加工過(guò)程中開(kāi)裂而經(jīng)常會(huì)使陣列

制造復(fù)雜化。通過(guò)將陣列放.置在去離子水浴中并從其邊緣剝離，可以輕松地從原生氧化的硅

表面釋放陣列。然后，由于下面的聚對(duì)二甲苯表面的疏水性，水將釋放出結(jié)構(gòu)的其余部分。

在圖6中示出了單層方形柵格電極陣列，該陣列由直徑為125微米的256Ti/Pt薄膜電極組成，該

陣列具有以圖5的方式制造的12μm間距的連接線。圖7中示出了一個(gè)SEM,該SEM突出了

這種結(jié)構(gòu)中的典型電極形態(tài)?？梢钥闯?，覆蓋電極的聚對(duì)二甲苯已被完全去除，而進(jìn)入的跡

線仍被材料共形地涂覆。

1.Spinphotoresist(PR)4.ExposeanddevelopPR7.Depositparylene10.Etchparylene

(optional)

2.Depositparylene

5.Evaporatemetal

8.SpinPR

11.StripPR

3.SpinPR

6.StripPR

9.Exposeanddevelop

12.Acetonestriporpeel

inwaterbath

□Metal■Photoresist□Parylene□Silicon

圖5。聚對(duì)二甲苯基單金屬層柔性mea的制備工藝。

圖6。256電極和12微米間距線的Ti/Pt電極陣列的照片。

圖7。電極形態(tài)的掃描電鏡顯示暴露的金屬電極周?chē)木蹖?duì)二甲苯C絕緣,

5.2.體外視網(wǎng)膜記錄和刺激

基于聚對(duì)二甲苯C的薄膜鋁電極陣列，包括四個(gè)2。。微米直徑的刺激電極和56個(gè)1。微米直徑的

記錄電極，根據(jù)玻璃襯底上的單金屬層工藝制造。將它們放置在顯微鏡下的碳酸氫鹽灌注液

中，并連接到刺激發(fā)生器和預(yù)擴(kuò)增板（多通道系統(tǒng)MCSGmbH,德國(guó)羅伊特林根）［45。如怪|8

所示，將從幼蟲(chóng)虎sal（Ambystomatigrinum）分離的視網(wǎng)膜放置在陣列上的RGC側(cè)朝下（以模

擬視網(wǎng)膜前刺激），并將遠(yuǎn)短伯接地電極引入浴中。

圖8。孤立的幼蟲(chóng)虎sal視網(wǎng)膜（左側(cè)較暗區(qū)域）覆蓋聚對(duì)二甲苯基笛電極陣列。箭頭表示圖9中用于記錄跡線的

直徑電極。星號(hào)標(biāo)識(shí)用于產(chǎn)生圖9中所見(jiàn)的動(dòng)作電位的200微米直徑刺激電極。

在燈關(guān)閉的情況下，在圖8中用星號(hào)表示的刺激電極和接地電極之間施加20μa、430μ

s/相的陰極-第一雙相電脈沖,來(lái)自記錄電極的電壓軌跡如圖9所示。該刺激在具有400ms的脈

沖間間隔的50脈沖序列上持續(xù)可重復(fù)，并且其他刺激電極也能夠〃表視網(wǎng)膜〃刺激視網(wǎng)膜切片

中的其他細(xì)胞。從這些結(jié)果中可以清楚地看出，基于聚對(duì)二甲苯的粕電極能夠刺激組織并引

起與該完整視網(wǎng)膜中光脈沖產(chǎn)生的響應(yīng)相似的響應(yīng)。鑒于這些結(jié)果以及從使用其他材料制造

的原型陣列的臨床試驗(yàn)中獲得的知識(shí)，假設(shè)我們的陣列很可能能夠刺激包括人類(lèi)在內(nèi)的其他

物種的視網(wǎng)膜組織并非不合理。

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2

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Time(ms)

圖9。典型記錄覆蓋記錄電極的細(xì)胞對(duì)來(lái)自“前視網(wǎng)膜”刺激聚對(duì)二甲苯基伯電極的20&mu:a、400&mu:s/相、陰極-第

一雙相電脈沖的響應(yīng)，圖85用星號(hào)表示。

6.脊髓假體

6.1.系統(tǒng)概述

理想的脊髓刺激系統(tǒng)，就像視網(wǎng)膜系統(tǒng)一樣，將具有電源，用于驅(qū)動(dòng)適當(dāng)電極的電路以及電

纜和電極陣列，這次將其植入硬膜外或硬膜下。我們認(rèn)為，穿透性電極陣列對(duì)于植入將是有

問(wèn)題的，并且隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)失去效力并最終由于神經(jīng)股質(zhì)增生而失敗，正如許多

其他研究所表明的那樣［271電源可以是射頻線圈，也可以是由于腹部的可用空間更大

與眼睛相比，是可充電電池，能夠通過(guò)感應(yīng)鏈路充電。此外，RF線圈可以根據(jù)醫(yī)生的判斷對(duì)

植入的電子設(shè)備進(jìn)行重新編程，以用于替代刺激方案。電極陣列應(yīng)與脊髓一致，以使其能夠

在低電流下以高精度刺激。雖然完全植入式系統(tǒng)是最終目標(biāo)，但臨時(shí)目標(biāo)是從連接到頭塞的

陣列長(zhǎng)期刺激脊髓，同時(shí)能夠記錄肌電圖（emg）o為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，我們已經(jīng)研究了該系統(tǒng)的

多電極陣列部分的功效，并且已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)一種連接器技術(shù)，該連接器技術(shù)能夠以足夠小的

形狀因子將36個(gè)電極連接起來(lái)，以便長(zhǎng)期安裝在小鼠頭骨上。

g3段工廠

2mm

圖10。對(duì)二甲苯用于小鼠脊髓刺激和記錄。

6.2.制造

設(shè)計(jì)并制造由五個(gè)或十個(gè)直徑為250微米的電極組成的脊髓陣列（圖10）。控制電極間同距，以

使植入時(shí)每個(gè)電極陣列覆蓋鼠腰s脊髓的四到五段。還在陣列的主體中設(shè)計(jì)了縫線孔，以確保

將陣列放置和附著在繩索上，并便于植入（縫線可以附著在陣列的末端，并且可以首先沿著繩

索穿線，以幫助引導(dǎo)陣列沿著它）。

使用接觸對(duì)準(zhǔn)器工藝進(jìn)行單金屬層制造工藝，以實(shí)現(xiàn)快速生產(chǎn)。對(duì)制成的陣列進(jìn)行退火，以

增加聚對(duì)二甲苯與聚對(duì)二甲苯的附著力。同時(shí)，將它們夾在兩片聚四班乙烯或涂有鋁箔的玻

璃載玻片之間，以確保它們?cè)谥踩脒^(guò)程中是平坦的。陣列通過(guò)鉗連接器（FCL法國(guó)凡爾賽塞

德克斯）連接到刺激和記錄電子設(shè)備。

6.3.植入和測(cè)試

在植入之前，將陣列在異丙醇中沖洗。在異氟酸麻醉下，將脊髓電極陣列硬膜外植入脊髓段-

在非橫斷小鼠中L2-SL電極沿繩索的rostrocau-dal范圍線性取向。通過(guò)使用電極陣列記錄脛

神經(jīng)刺激引起的脊髓電位來(lái)評(píng)估記錄能力。在刺激脛神經(jīng)后，在三個(gè)腰鍬水平（P1-P3,鼻端

至尾部）記錄了臍帶背的體感誘發(fā)電位。記錄的波形包含三個(gè)響應(yīng)峰，其中兩個(gè)在圖11中清楚

地描繪（N1和N3）。這些發(fā)現(xiàn)與先前在使用常規(guī)脊髓記錄電極的研究中報(bào)告的結(jié)果非常相似

[46],表明陣列電極的記錄能力與常規(guī)電極的記錄能力相匹配。通過(guò)測(cè)量在每個(gè)電極位置（對(duì)

應(yīng)于脊髓的不同水平）獲得的響應(yīng)延遲的差異，并通過(guò)利用已知的固定電極間間距，獲得了傳

導(dǎo)速度的準(zhǔn)確測(cè)量。這些反應(yīng)的特性可以潛在地用于診斷由于脊髓損傷后提供的治療而導(dǎo)致

的脊髓的逐漸恢復(fù)。

測(cè)試一下電極陣列作為產(chǎn)生后肢運(yùn)動(dòng)的多通道刺激設(shè)備的能力，恒定電流單相刺激脈沖（幅度：

50-850卜1a,頻率：0.3-10Hz,脈沖持續(xù)時(shí)間：在每個(gè)陣列電極和位于肩部附近的接地電極之間

的脊髓上施加0.5ms）,同時(shí)使用脛骨前肌和內(nèi)側(cè)腓腸肌的肌電圖（EMG）記錄來(lái)監(jiān)測(cè)肌肉活動(dòng)。

刺激產(chǎn)生典型的三組分EMG動(dòng)作電位，由早期（直接運(yùn)動(dòng)），中間（單突觸）和晚期（多突觸）反

應(yīng)組成，按刺激后潛伏期分類(lèi)（圖12）。這些數(shù)據(jù)清楚地表明，聚對(duì)二甲苯陣列能夠以激活肌肉

組織的方式刺激脊髓。

N1,N3

>

E

)

①

p

a

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d

E

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圖11。從三個(gè)水平的后尾脊髓（P1-P3）記錄的體感誘發(fā)電位（N1和N3）的峰值幅度。頂部的示例波形顯示了近似響應(yīng)時(shí)間。

>

E

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6

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a

M

圖12。典型的腓腸肌內(nèi)側(cè)肌電圖記錄顯示用聚對(duì)二甲笨刺激脊髓后的早期、中期和晚期反應(yīng)。

由于陣列上的電極的已知間距（與不具有已知電極間間距的傳統(tǒng)細(xì)線電極相比），此外，我們能

夠確定極位置是否對(duì)肌肉募集后顯著影響。每個(gè)EMG響應(yīng)的外觀和幅度確實(shí)與中.極位置的

選擇相關(guān)（圖13）。這證明刺激的位置非常重要。對(duì)于一維陣列，很難評(píng)估雙邊刺激范式是否也

會(huì)導(dǎo)致響應(yīng)的偏側(cè)化，但是我們強(qiáng)烈懷疑情況確實(shí)如此。

0.35

>o30

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P1P2

ElectrodePosition

圖13。腓腸肌內(nèi)側(cè)肌電圖顯示出不同水平的激活，這是由于在不同的rostrocus-dal電極部位的刺激所致。

7.雙金屬層柔性MEAs

7.1.動(dòng)機(jī)

單金屬層陣列的固有問(wèn)題是電極和跡線必須彼此并排制造。對(duì)于高鉛數(shù)設(shè)備，這限制了電極

的大小，并傾向于將電極和跡線擠成人工組。為了解決這些問(wèn)題，設(shè)計(jì)了一種雙金屬層方法,

該方法使跡線能夠通過(guò)上覆電極下方。

7.2.制造

制造雙金屬層電極陣列，如組14所示。大約8μm的聚對(duì)二甲苯C首先沉積在具有可選光致

抗蝕劑犧牲層的硅晶片上，形成電極陣列的下側(cè)。箱或鈦■粕金屬剝離工藝用于定義16pm間

距和2000至3000厚度的跡線。第二次聚對(duì)二甲苯沉積（~1pm）形成了兩個(gè)金屬層之間的絕緣。

此時(shí)，使用O2等離子體RIE在跡線的端部上方的絕緣層中血案化6μmx6μm的通孔。

第二步覆蓋優(yōu)化剝離工藝用于限定包括電極和跡線的第二金屬層，同時(shí)實(shí)現(xiàn)下面的跡線和上

覆電極之間的電連續(xù)性。最終的聚對(duì)二甲苯涂層約為7pm厚，形成了頂部絕緣層。暴露電極,

并且注入體的整體幾何形狀在使用厚光致抗蝕劑蝕刻掩模的最終組O2反應(yīng)離子蝕刻中定義。

最后.將陣列在水浴中從晶片卜剝離，或通過(guò)去除丙酮中的犧牲光刻膠而釋放.該T藝取決

于蒸發(fā)過(guò)程中聚對(duì)二甲苯側(cè)壁的最佳步驟覆蓋，這在一定程度上得益于聚對(duì)二甲苯的O2等離

子體蝕刻的輕微各向同性性質(zhì)［47］以及電子束蒸發(fā)器內(nèi)部的旋轉(zhuǎn)晶片圓頂?shù)奶厥庠O(shè)計(jì)，為此,

調(diào)整金屬蒸發(fā)劑的迎角以獲得最佳覆蓋率。此要求與成功的金屬剝離的要求略有沖突，但是,

在這種情況下，由于選擇了LOR/正極光致抗蝕劑化合物層，即使在這些階躍覆蓋優(yōu)化的條件

下，剝離技術(shù)也是穩(wěn)健的。

7.3.植入和測(cè)試

設(shè)計(jì)了長(zhǎng)期可植入的視網(wǎng)膜電極陣列，包括1024個(gè)直徑為75微米的電極，這些電極以復(fù)雜的

仿生模式排列，緊密模仿人類(lèi)視網(wǎng)膜中RGC的密度［48］（電極密度以與RGC的比率匹配的比率

徑向變化），如圖15左側(cè)所示。這些陣列（圖15中右圖所示）根據(jù)雙層工藝制造，其中60個(gè)電極

通過(guò)兩條跡線連接，以促進(jìn)電導(dǎo)率驗(yàn)證。使用透明膠帶測(cè)試一下驗(yàn)證了金屬粘合的強(qiáng)度，這

表明直接伯蒸發(fā)是可行的，而無(wú)需鈦粘合層。電氣測(cè)試表明，接觸-電極■接觸電路的典型線路

阻抗約為5kΩ,其中包括兩個(gè)8Hm寬的20亳米長(zhǎng)度跡線，以及兩個(gè)連接的通孔臺(tái)階結(jié)

1.Spinphotoresist(PR)5.Evaporatemetal8.Spin,exposeand11.Depositmeui

(optioZ)

ssssssss

2.Depositparytene

9.Etchvias,rwnowPR12RemovePR

3.SpinPR

io.Spin,expose,and

cfevelopPR13.Depo&itparylene

4.ExposeanddevelopPRinwatertxath

SMeeal■Photocestst□Parylene□SiliCOf

圖14。聚對(duì)二甲苯基雙金屬層柔性mea的制備工藝。

覆蓋電極的潛在跡線。測(cè)試了兩種類(lèi)型的通孔和電極配置。一些電極（圖16中給出的電極SEM

（左））具有在電極中心附近連接到下面的跡線的通孔，因此使得電荷能夠從電極中心擴(kuò)散。該

配置的一個(gè)可能的缺點(diǎn)是，在處理（例如，后續(xù)的RIE工藝）期間和在電解質(zhì)中脈沖期間，側(cè)壁

上從跡線到電極的接觸是電路的潛在易損點(diǎn)，因?yàn)榻饘僭谀抢锟赡芨　Ａ硪环N電極配置具

有位于電極附近的通孔（圖16（右）給出的電極SEM）,其可能的優(yōu)點(diǎn)是在RIE和隨后山上覆的共

形聚對(duì)二甲苯層進(jìn)行脈沖處理期間將其保護(hù)。圖17給出了示出單個(gè)中心通孔的形態(tài)的SEM。

這清楚地描繪了導(dǎo)致第一和第二金屬層之間的電接觸的側(cè)壁覆蓋。在兩種配置中，每個(gè)通孔

具有小于12.5Ω的阻抗。最佳的最終配置尚未確定。

圖15。（左）仿生雙金屬層視網(wǎng)膜電極陣列的設(shè)計(jì)，顯示了電極的仿生排列.（右）制造的仿生長(zhǎng)期可植入陣列，其1024個(gè)

直徑為75pm的電極中的60個(gè)通過(guò)與美國(guó)的雙層工藝連接。用于尺寸比較的一角錢(qián)。

圖16。兩種可能的雙層電極配置。帶有中央通孔的電極（左）和帶有鄰接通孔的電極（右）.

CaKechMag-22.00KXEHT-15.00kVWD=12mmSignalA-VPSEDate23Mar20(M

圖17。通過(guò)顯示側(cè)壁覆蓋的電極跡線放大視圖。

在真空室中使用熱退火和定制模具成功地將陣列模制成犬視網(wǎng)膜的近似曲率（圖18（上）），并使

用環(huán)氧乙烷氣體滅菌。玻璃體切除術(shù)后，通過(guò)5毫米的平面切口將兩個(gè)仿生陣列植入兩只犬的

右眼，并固定在視網(wǎng)膜上（圖

18（底部））使用通過(guò)添加PDMS墊圈修飾的視網(wǎng)膜粘性（以考慮聚對(duì)二甲苯陣列的薄性質(zhì)）。

圖18。熱模制和退火的視網(wǎng)膜電極障列，保留球形曲率（頂部），和手術(shù)內(nèi)的照片的釘在每條犬（底部）。

使用眼底攝影，熒光素血管造影（FA）和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）對(duì)兩只動(dòng)物進(jìn)行了為期六個(gè)

月的隨訪，其中血液被熒光染色以評(píng)估視網(wǎng)膜中的血管灌注?？梢詫?duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行橫截面成像

的干涉測(cè)量技術(shù)。兩種動(dòng)物的眼底攝影和FAs（其實(shí)例如圖19所示）一致地證明陣列下方的血管

填充是正常的。如果陣列對(duì)視網(wǎng)膜施加過(guò)大的壓力，則可以看到阻塞和血管泄漏,此外，

OCT表明，兩只動(dòng)物的電極距離神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層始終小于50pm

Canine1

Canine2

圖19。眼底照片（左）顯示聚對(duì)一甲苯MEAs固定在兩只動(dòng)物的右視網(wǎng)膜上,FAs（右）顯示陣列下的正常血管灌注。箭頭指

向視網(wǎng)膜大頭釘。

（兩種動(dòng)物的典型OCTs如圖20所示），這一結(jié)果理論上將在電極與視網(wǎng)膜的電可激發(fā)細(xì)胞之間

提供極好的電耦合。重要的是要注意，在第二只犬的OCT中，掃描是沿著距離大頭釘位置最

遠(yuǎn)的一段進(jìn)行的，在那里人們可能期望的距離最小。即使在此位置，該陣列在整個(gè)六個(gè)月的

植入過(guò)程中仍保持非常接近的位置。自那以后，摘除后的組織學(xué)證實(shí)了隨訪期間觀察到的極

好的生物穩(wěn)定性。

如前所述，與更傳統(tǒng)的單層方法相比，雙層工藝具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。單層電極陣列的設(shè)計(jì)通

常受到在電極之間布線跡線的需要的阻礙。這往往會(huì)導(dǎo)致跡線和電極擁擠成組，這種組織對(duì)

于刺激感興趣的組織可能不是最佳的。此外，這具有將MEAs中的電極的幾何面積限制為更小

的尺寸的傾向，并且因此減少了給定區(qū)域中可能的電極數(shù)量。雙層工藝通過(guò)以下方式消除了

這些問(wèn)題

Canine1

InnerretinaParylenePlatinum

(ganglioncells)edgeelectrode

潺瘠漫鬻友會(huì)一

糠銅*'

Shadow

Retinalpigmentepitheliumandchoroid

Canine2

Innerretinac..

/..“、PlatinumParylene

(ganglioncells)._f

Retinalpiandchoroid

圖20。兩只動(dòng)物的OCTs顯示陣列與RGC層非常接近(<50pm).

使跡線能夠在不接觸電極的情況下通過(guò)上覆電極，從而既放松了對(duì)電極尺寸和數(shù)量的限制，

又實(shí)現(xiàn)了更復(fù)雜的電極組織(例如本工作中提出的仿生電極)。盡管這里制造的陣列只有60個(gè)連

接電極，總共有120條跡線，但這沒(méi)有充分利用這兩個(gè)層來(lái)布線和電極連接。為了不使跡線不

必要地變窄和阻抗過(guò)高，我們認(rèn)為必須將該工藝擴(kuò)展到三個(gè)或更多個(gè)金屬層，以實(shí)現(xiàn)總連接

性的1024電極。實(shí)際上，通過(guò)添加額外的聚對(duì)二甲苯和金屬層，這種制造過(guò)程很容易擴(kuò)展以

產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)。鑒于此處顯示的令人鼓舞的生物穩(wěn)定性結(jié)果以及這些陣列刺激視網(wǎng)膜組織的

能力，未來(lái)的研究將包括在動(dòng)物模型中植入的基于聚對(duì)二甲苯的陣列的慢性刺激。

8.電鍍

作為延長(zhǎng)長(zhǎng)期脈沖電極壽命的可能機(jī)制，我們研究了高表面積柏的電鍍膜。根據(jù)單層工藝制

造了專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的薄膜銷(xiāo)電極陣列，該陣列由16個(gè)75微米和150微米直徑的3000微米中心到中心

間距的電極組成。根據(jù)Whalen等人的說(shuō)法，在這些陣列上進(jìn)行了初始實(shí)驗(yàn)，以確定在六氯伯

酸鏤水溶液中以不同電勢(shì)電鍍后的材料形態(tài)。[49]o隨后，將陣列浸入專(zhuān)用夾具中的溶液中，

并以-0.6V（vs.Ag/Ag。參比電極）1.5小時(shí)。其他人仍未鍍上。進(jìn)行了電化學(xué)測(cè)試，以評(píng)估該

電鍍步驟在長(zhǎng)期脈沖作用下延長(zhǎng)電極壽命的功效。

在圖21中示出了鍍有不同電位的16個(gè)電極的典型陣列的電極形態(tài)。請(qǐng)注意，未對(duì)4個(gè)角電極（1、

4、13和16）進(jìn)行電鍍。通過(guò)該機(jī)制可獲得的一些可能形態(tài)的放大視圖示于圖22中。這些顯微

照片顯示的形態(tài)可能與表面積急劇增加有關(guān)。為了確認(rèn)在0個(gè)無(wú)2的H2中的循環(huán)伏安圖（cv）,

所以在鍍伯之前和之后對(duì)電極進(jìn)行4。根據(jù)[50],可以通過(guò)將氫吸附峰上的面積或氫解吸峰下

的面積積分來(lái)充分估計(jì)“實(shí)際〃電極表面積。圖23中的兩個(gè)cv顯示，與預(yù)鍍表面積相比，鍍鉗

后的表面積增加了40倍以上（注意縱坐標(biāo)的比例從nA到a的變化）。在脈沖作用下，電鍍電極

和未電鍍電極的電壓響應(yīng)保持穩(wěn)定約29天，此時(shí)未電鍍電極顯示出故障跡象。在圖24（左）中

覆蓋了一個(gè)這樣的電極在第26、29和31天的電壓響應(yīng)，其記錄了故障的進(jìn)展“另一方面，電

鍍電極保持完整更長(zhǎng)時(shí)間，大多數(shù)存活超過(guò)50天，或4.3億個(gè)脈沖，此時(shí)達(dá)到測(cè)試一下目標(biāo)并

停止測(cè)試一下。圖中顯示了一個(gè)這樣的電極的疊加電壓響應(yīng)，顯示了第26天、第31天和第50

天的電壓響應(yīng)

25（右）。典型的電鍍和未電鍍電極在1khz處的電化學(xué)阻抗如圖25所示。在故障時(shí)，觀察到未

電鍍電極的阻抗急劇上升，而電鍍電極在整個(gè)4.3億脈沖試驗(yàn)中僅表現(xiàn)出其較低阻抗的微小變

化（如預(yù)期的那樣，大多數(shù)變化發(fā)生在采取CVs的日子）。這些初步數(shù)據(jù)證實(shí)了電極電鍍有利于

壽命的證據(jù)，并表明電極的高表面積鍍粕可以在延長(zhǎng)電極壽命的同時(shí)降低電荷輸送的電化學(xué)

阻抗。未來(lái)的工作將包括復(fù)制這些測(cè)試和在高溫下長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期脈沖，以進(jìn)一步加速和評(píng)估

可能的故障模式。

圖21。鍍鉗后，典型的16電極陣列上的每個(gè)電極的SEM。

圖22。伯化后可能的表面形態(tài)的放大視圖。

圖23。CVs顯示，從電鍍前（左）和電鍍后（右），電極表面積增加了40倍以上。表面積是通過(guò)對(duì)紅色圓圈的峰下的面積進(jìn)

行積分來(lái)估算的。注意縱坐標(biāo)比例的變化。掃描速率：100mV/s。電解質(zhì)：0無(wú)2H2so4（N2鼓泡）。

圖24。（左）未電鍍電極和（右）電鍍電極對(duì)電流脈沖的電壓響應(yīng)，記錄了電極故障的過(guò)程，在整個(gè)50天測(cè)試一下中顯示出

穩(wěn)定的響應(yīng)。請(qǐng)注意，正如預(yù)期的那樣，電鍍電極的響應(yīng)幅度遠(yuǎn)低于未電鍍電極的響應(yīng)幅度［27］。

1000000

DayofPulsing

—UnplatedElectrode-PlatedElectrode

圖25。未電鍍和電鍍電極在1kHz處的電化學(xué)阻抗隙時(shí)間的變化。未電鍍電極在第30天左右顯示出阻抗的顯著增加，此

時(shí)測(cè)試一下停止，而電鍍電極在第50天顯示出穩(wěn)定的阻抗。箭頭表示由于CV掃描導(dǎo)致的阻抗暫時(shí)下降。

9.芯片級(jí)集成互連技術(shù)

9.1.簡(jiǎn)介

盡管我們有能力在如此小的區(qū)域內(nèi)制造如此大量的電極，但未來(lái)進(jìn)展的一個(gè)重大障謂是如何

將這些多電極陣列與鑄造制造的asic、分立組件（例如，芯片電容器、振蕩器、二極管）和射頻

線圈，以提供高引線數(shù)互連的方式。晶片級(jí)匚藝成本過(guò)高，因?yàn)楸仨毷箤?zhuān)用于IC處理的晶片

的面積最大化以保持低成本。此外，用于封裝的當(dāng)前技術(shù)將太過(guò)繁瑣且產(chǎn)量低，無(wú)法應(yīng)用于

1000電極裝置。為了實(shí)現(xiàn)我們的1000電極視網(wǎng)膜假體和高密度脊髓刺激系統(tǒng)的目標(biāo),因此，

需要一種形成這種封裝的新方法，以便能夠?qū)崿F(xiàn)高導(dǎo)數(shù)集成。

我們已經(jīng)發(fā)明了一種方法，將例如在鑄造廠制造的預(yù)制芯片放入基于聚對(duì)二甲苯的多電極陣

列和/或射頻線圈的制造過(guò)程中，使得

與芯片的所有互連均使用標(biāo)準(zhǔn)光刻和標(biāo)準(zhǔn)微制造技術(shù)以完全可擴(kuò)展的方式進(jìn)行［40］o這種封裝

方案被稱(chēng)為芯片級(jí)集成互連(cl-i2)封裝。圖26示出了制造過(guò)程的概述以及如何以這種方式將

多個(gè)芯片連接在一起。下面將詳細(xì)討論根據(jù)［40］改編的制造工藝。

1)Holesare

etchedinstandard

siliconwaferusing

Boschprocess.

2)ICchipsare

placedinholes,

paryleneis

deposited,contact

areastounderlying

chiparecreated,

metalisdeposited.

3)Paryleneis

depositedtoseal

exposedmetal,

paryleneover

electrodesIs

removed.

4)Entirestructure

isreleasedfrom

underlyingsilicon

substratebyremoval

ofphotoresist

sacrificallayer.

MetalParylene■Photoresist■ICchipSilicon

圖26。2過(guò)程的CL4概述。多個(gè)芯片連接是可能的。

9.2.制造

使用三個(gè)MOSIS制造的asic以及為模擬它們而制造的七個(gè)芯片(具有促進(jìn)測(cè)試的電路)來(lái)演示

cl-i2封裝技術(shù)。為了制造MOSIS芯片的復(fù)制品，使用WYKO干涉儀(VeecoInstrumentsInc.,

Woodbury,NY,USA)對(duì)這些芯片進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)其平均尺寸為長(zhǎng)度2.500毫米，寬度2.617

亳米，總厚度254.2Rm。

在260微米厚的硅晶片上蒸發(fā)一百埃的鋁和2000埃的金。使用光刻膠掩模，將金屬濕法蝕刻到

與MOSIS制造的芯片上相同尺寸和位置的圖案焊盤(pán)(約70100

x100Rm2,中心到中心焊盤(pán)間距約為200jam),以及將這些焊盤(pán)連接到附近焊盤(pán)的短路模式。

剝離光刻膠后，第二

光致抗蝕劑層在晶片上旋轉(zhuǎn)并圖案化為在等離子體SLR-770B深度反應(yīng)離子蝕刻（DRIE）系統(tǒng)

（Unaxis公司，圣彼得堡，F(xiàn)L,美國(guó)）中用于Bosch穿透晶片蝕刻的掩模。該蝕刻將模擬芯片的

長(zhǎng)度、寬度和厚度分別定義為2.49亳米、2.61亳米和260微米。最后，從各個(gè)芯片中去除光刻

膠掩模。以這種方式，包括簡(jiǎn)單電短路和本征電阻器的芯片被制造為我們的主要cl-i2封裝測(cè)試

一下結(jié)構(gòu)（圖27）。

1mm

圖27。MOSISASIC（左）在測(cè)試一下芯片（右）旁邊。

這些預(yù)制芯片在加入Cl-i2工藝之前必須知道的唯一特性是它們的總長(zhǎng)度、寬度和厚度，以及接

觸墊的尺寸和位置。圖28給出了詳細(xì)的Cl-i2工藝流程。首先，使用薄光致抗蝕劑掩模和SF6等

離子體將淺對(duì)準(zhǔn)標(biāo)記蝕刻到標(biāo)準(zhǔn)的550微米厚的硅晶片中。然后在厚度光致抗蝕劑和任選的二

氧化硅掩模的10X縮減步進(jìn)器中對(duì)準(zhǔn)2.51X2.63毫米2孔之后圖案化。然后使用BoschDRIE工藝

蝕刻通孔。在光刻膠和氧化物去除后，Nitto膠帶被放置在晶片的前側(cè)。然后通過(guò)從背面插入

芯片來(lái)在孔中自對(duì)準(zhǔn)（Nitto帶可以實(shí)現(xiàn)正面平坦化，而蝕刻腔的橫向尺寸決定橫向位移），井

且使用幾滴犧牲光刻膠將它們密封在適當(dāng)?shù)奈恢茫愿采w芯片的背面并填充其周?chē)拈g隙。

隨后在PDS2010中沉積了大約12微米厚的聚對(duì)二甲苯C,將芯片從背面機(jī)械固定在適當(dāng)?shù)奈恢谩?/p>

在通過(guò)剝離Nitto膠帶去除前側(cè)聚對(duì)二甲苯之后，使用觸針輪廓儀（Alphastep200和P15,kla-

tencor,SanJose,CA,USA）測(cè)量芯片的垂直位移。

然后在該晶片上制造基于聚對(duì)二甲苯的柔性電極，或者在該實(shí)施方式中，用于電測(cè)試的接觸

墊，就好像它是具有預(yù)制集成電路的整個(gè)晶片一樣。首先，在晶片上旋轉(zhuǎn)光致抗蝕劑犧牲層,

并圖案化為

1.Spinphotoresist(PR),4.Peelofffrontsidetape7.Patternparyleneusing10.Depositparylene

pattern,etchholeusingPRmask,stripPR

Boschprocess

5.Spin,expose,and

2.RemovePR.applyNittodevelopsacrificialPR8.Evaporatemetalwith11.Etchparyleneu