[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[12]發(fā)明專利申請(qǐng)公布說(shuō)明書[21]申請(qǐng)?zhí)?00910113358.4[43]公開日2009年11月4日[11]公開號(hào)CN101570492A[22]申請(qǐng)日2009.6.8地址830046新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市勝利路14號(hào)共同申請(qǐng)人青海省青海湖藥業(yè)有限公司權(quán)利要求書2頁(yè)說(shuō)明書7頁(yè)一種化學(xué)合成麻黃素的方法本發(fā)明涉及一種采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)麻黃素的方法。該工藝以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過(guò)采用適當(dāng)?shù)倪€原劑將其還原成(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物后，分離出其中的(±)麻黃堿，再進(jìn)一步采用手性有機(jī)酸為拆分劑，拆分得到左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備投資少、環(huán)境污染少、使用有毒有害的化學(xué)試劑少等優(yōu)點(diǎn)。200910113358.42(1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，將其溶解于有機(jī)溶劑中，應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到含有(±)麻黃堿和少量 (±)偽麻黃堿混合物的溶液；(2)將上述步驟中得到的含有(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液進(jìn)行濃縮，除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加堿，(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物從體系中游離析出，冷卻，過(guò)濾，用少量去離子水洗滌，得(±)麻黃堿；(3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇等(5)或?qū)⑸鲜霾襟E(3)中所得到的結(jié)晶加堿游離后，以甲苯、二甲苯、乙2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所選用的(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽原料也能采用先加堿使其游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的步驟，再將其溶解在甲醇、乙醇或其它可溶解的有機(jī)溶劑中，其優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為無(wú)水200910113358.4權(quán)利要求書第2/2頁(yè)33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的羰基還原劑或催化劑為硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等，優(yōu)選的為硼氫化物，更具體地為硼氫化鈉4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為-10～50℃,優(yōu)選的為0～25℃。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為6h以內(nèi)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1～2h。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的手性有機(jī)酸為D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸、L-二甲苯?；剖岬?，優(yōu)選的為D-扁桃酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(±)麻黃堿與手性有機(jī)酸拆分劑的摩爾比為1:0.1～1:2.0,更優(yōu)化的為1:0.25～1:0. 4一種化學(xué)合成麻黃素的方法技術(shù)領(lǐng)域及一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過(guò)采用適當(dāng)?shù)倪€原劑將其還原成(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物后，分離出其中的(±)麻黃堿，再進(jìn)一步采用手性有機(jī)酸為拆分劑，拆分得到左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃背景技術(shù)麻黃素是從麻黃草中提取的麻黃堿、偽麻黃堿和甲基麻黃堿等主要生物堿的總稱，是鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸甲基麻黃堿3個(gè)藥物的簡(jiǎn)稱，一般常用的麻黃堿系指左旋麻黃堿，它與右旋的偽麻黃堿互為異構(gòu)體，天然的中藥麻黃植物中以左旋麻黃堿和右旋偽麻黃堿兩種為主。左旋麻黃堿具有興奮中樞神經(jīng)、升高血壓、擴(kuò)大支氣管、收縮鼻粘膜及止咳作用，也有散瞳作用，臨床上常用于預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作和緩解輕度哮喘發(fā)作，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉或硬膜腫脹引起的鼻塞等。右旋偽麻黃堿有松馳支氣管平滑肌、收縮血管作用，可用于支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎引起的鼻充血癥狀等。由于具有較好的收如新康泰克、白加黑、日夜百服嚀等數(shù)十種常用感冒、止咳平喘藥中都含有麻黃堿的成分，應(yīng)用極為廣泛。境、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們的生活與生存造成了巨大的危害。以“綠色黃金”、“沙200910113358.45漠衛(wèi)士”而著稱的植物麻黃由于其神奇的藥用價(jià)值而遭到了毀滅性的采挖，在我國(guó)北方內(nèi)蒙古、甘肅、寧夏、青海、新疆等地大面積分布的野生麻黃植物資源頻臨枯竭，盡管各級(jí)政府和科研人員為了保護(hù)環(huán)境、保護(hù)草場(chǎng)、保護(hù)荒漠植被以及保護(hù)和發(fā)展我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)，投入了大量的研究力量從人工栽培、組織培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因工程技術(shù)等多方面開發(fā)和發(fā)展麻黃資源，但由于人工種植的麻黃草無(wú)論從種植成本上還是從麻黃堿的含量上來(lái)看都遠(yuǎn)不及野生麻黃草，因此采用植物提取的方法生產(chǎn)麻黃堿的方法面臨著越來(lái)越多的困難。由于天然麻黃素 (從天然藥物麻黃草中提取的)和合成麻黃素從藥效看沒(méi)有區(qū)別，人們正在利用各種不同的方法如組織培養(yǎng)、化學(xué)合成、半合成、轉(zhuǎn)基因微生物發(fā)酵等方法開發(fā)研究生產(chǎn)麻黃堿的新途徑。化學(xué)合成法生產(chǎn)麻黃堿有多種途徑可以選擇，從上世界20年代起，就有很多科研人員從事過(guò)這方面的研究，也取得了很大的突破?？傮w上看，研究較多的主要有三種工藝，從合成原料的選擇上可簡(jiǎn)單地將其分為苯丙稀、苯丙酮和丙醛法等。目前，能夠生產(chǎn)合成麻黃素的全世界只有德國(guó)、印度和中國(guó)等三個(gè)國(guó)家，中國(guó)也只有兩家企業(yè)可以生產(chǎn)該產(chǎn)品，但均存在生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、使用化學(xué)試劑，特別是有機(jī)溶劑的數(shù)量和種發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)麻黃素的工藝中存在的生環(huán)境污染嚴(yán)重的缺點(diǎn)，提供一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過(guò)控制反應(yīng)溫度而達(dá)到選擇性還原的目的，反應(yīng)收率高，原料未經(jīng)游離處理，明顯地減少了前處理過(guò)程的損失；整個(gè)反應(yīng)過(guò)程工藝路線簡(jiǎn)單，所需設(shè)備投資小，可結(jié)合麻黃素廠現(xiàn)有設(shè)備實(shí)現(xiàn)新工藝的生產(chǎn)，有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；合成反200910113358.46應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑無(wú)論從數(shù)量上還是種類上均較少，且基本未使用對(duì)環(huán)境本發(fā)明中所采用的有機(jī)酸拆分劑在拆分后可通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾濃縮、用去離子水本發(fā)明的技術(shù)解決方案是，一種利用(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，在經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)加堿游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的條件下，將其溶解有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機(jī)溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，待反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液；濃縮，以除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加入堿溶液(如NaOH、KOH溶液等),(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物從體系中游離析出，冷卻后過(guò)濾得(±)麻黃堿和少量的(±)偽麻黃堿，用去離子水洗滌，得到(±)麻黃堿；將(±)麻黃堿溶解于無(wú)水甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯酰基酒石酸等手性有機(jī)酸(如D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、L-二甲苯?；剖岷虳-二甲苯?；剖岬?為拆分劑，加熱使其完全溶解于溶劑中，待溶液清亮透明后，停止加熱，如有不溶物，需趁熱過(guò)濾以除去體系中的雜質(zhì)，靜置，使其自然冷卻結(jié)晶，得到手性有機(jī)酸和左旋麻黃堿生成的鹽；過(guò)濾，分離所得到的結(jié)晶，用少量溶劑洗滌結(jié)晶，如所得結(jié)晶純度不夠，可另用適量溶劑重結(jié)晶處理；將所得到的結(jié)晶加堿游離，靜置使其分層后分離，或以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進(jìn)行萃取分離，分離出有機(jī)相，蒸去溶劑，或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化，即得左旋鹽酸麻黃堿的結(jié)晶，過(guò)濾，濾液可適量蒸發(fā)掉部分溶劑后再進(jìn)一步冷卻結(jié)晶，得到左旋鹽酸麻黃堿結(jié)晶，結(jié)晶物的處200910113358.4說(shuō)明書第4/7頁(yè)7理方法同上，濾液回收溶劑。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：一種化學(xué)合成麻黃素的方法，包括如下流程：(1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，在經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)加堿游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的步驟后，將其溶解于有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機(jī)溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，待反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的(2)將上述步驟中得到(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物的溶液進(jìn)行濃縮以除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加堿游離，游離出體系中的(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物，冷卻，過(guò)濾，用少量去離子水洗滌沉淀，得(±)麻黃堿的固體；(3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無(wú)水甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯?；剖岬仁中杂袡C(jī)酸為拆分劑，加熱使其完全溶解于溶劑中，待溶液清亮透明后，停止加熱，如有不溶物，需趁熱過(guò)濾以除去體系中的雜質(zhì)，靜置，使其自然冷卻結(jié)晶，得到手性有機(jī)酸和左旋麻黃堿生成的鹽；(4)將上述步驟中所得到的結(jié)晶過(guò)濾分離，用少量溶劑洗滌結(jié)晶，如所得結(jié)晶純度不夠，可另用適量溶劑重結(jié)晶處理；(5)將上述步驟中所得到的結(jié)晶加堿游離，靜置使其分層或以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進(jìn)行萃取分離，分離出有機(jī)相，水相留待下一步處理，有機(jī)相蒸去溶劑，或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化，即得左旋鹽酸麻黃堿的結(jié)晶，過(guò)濾，200910113358.4說(shuō)明書第5/7頁(yè)8濾液可適量蒸發(fā)掉部分溶劑后再進(jìn)一步冷卻結(jié)晶，得到左旋鹽酸麻黃堿結(jié)晶，結(jié)晶物的處理方法同上，濾液回收；本發(fā)明所選用的原料為(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽，該原料可直接溶解于反應(yīng)溶劑中，也可將其溶解于一定濃度的堿溶液中使其游離成(±)α-甲胺基苯丙酮后，分離掉其中的水層后，再將其溶解于相應(yīng)的反應(yīng)溶劑中，其優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為無(wú)水甲醇或無(wú)水乙醇等。本發(fā)明所選用的羰基還原劑優(yōu)選的為硼氫化物，更具體地為硼氫化鈉或硼氫化鉀等；反應(yīng)溫度為-10～50℃,更優(yōu)選的為0～25℃;反應(yīng)時(shí)間為0～6h,更優(yōu)選的所述的反應(yīng)時(shí)間為1～2h。本發(fā)明所得到的還原產(chǎn)物為(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，(±)麻黃堿的含量明顯高于(±)偽麻黃堿的含量，(±)麻黃堿占混合物總量的85%以上。本發(fā)明所選用的手性有機(jī)酸拆分劑為能和麻黃堿中的一個(gè)對(duì)映體結(jié)合生成麻黃堿與手性有機(jī)酸的鹽，或能和麻黃堿的兩個(gè)對(duì)映體均能生成麻黃堿與手性有機(jī)酸的鹽，但其中一個(gè)對(duì)映體在所選用的溶劑中溶解度較小而先行析出，另一個(gè)對(duì)映體則留在溶劑中而實(shí)現(xiàn)手性分離；所述的有機(jī)酸為D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸或L-二甲苯?；剖岬龋詈眠x用D-扁桃酸為拆分劑，這樣使左旋麻黃堿和D-扁桃酸所形成的鹽首先結(jié)晶析出，并且所得到的結(jié)晶光學(xué)純度高。本發(fā)明所選用的麻黃堿與手性有機(jī)酸拆分劑在一定的摩爾比下能實(shí)現(xiàn)不對(duì)成拆分，且拆分產(chǎn)物的光學(xué)純度很高，一般控制(±)麻黃堿與手性有機(jī)酸的拆分劑的摩爾比為1:0.1～1:2.0,更優(yōu)化的為1:0.25～1:0.6。本發(fā)明所得到的產(chǎn)品具有與天然麻黃草中提取制備出的左旋麻黃堿或左旋200910113358.49鹽酸麻黃堿相同的化學(xué)性質(zhì)和功效，同時(shí)具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，使用方便，工藝操作難度小，步驟少、所使用有毒有害有機(jī)溶劑很少或基本不使用有毒有害有實(shí)施例1:將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽10g溶于40-50mL甲醇(含量99%以上)中，攪拌下加入5.5gNaBH?,還原劑硼氫化鈉可于15-30min時(shí)間內(nèi)緩慢加入，以控制反應(yīng)體系溫度不高于30℃為宜，加完后繼續(xù)攪拌下反應(yīng)30min,反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇，濃縮物加入10%NaOH溶液使其溶解，調(diào)溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出，過(guò)濾，真空干燥，得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計(jì)7.5g,以α-甲胺基苯丙酮計(jì)算反應(yīng)收率為93.8%,經(jīng)液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為93.5:6.5。實(shí)施例2:還原劑硼氫化鉀可于15-30min時(shí)間內(nèi)緩慢加入，以控制反應(yīng)體系溫度不高于30℃為宜，加完后繼續(xù)攪拌下反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收乙醇，濃縮物加入10%NaOH溶液使其溶解，調(diào)溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出，過(guò)濾，蒸空干燥，得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計(jì)15.3,以α-甲胺基苯丙酮計(jì)算反應(yīng)收率為95.6%,經(jīng)液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為97.1:2.9。200910113358.4