小分子靶向藥物臨床應(yīng)用藥學(xué)指引

前言

近20年來(lái)，分子靶向藥物發(fā)展迅猛、品種繁多，使用也越來(lái)越多，這對(duì)臨床合理應(yīng)用以

及藥學(xué)服務(wù)提出了新的要求。分子靶向藥物是一類作用于特定分子或信號(hào)通路的藥物，其目

的是精準(zhǔn)干預(yù)疾病的發(fā)生發(fā)展，減少對(duì)正常細(xì)胞的不利影響，主要作用包括調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳

導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)控血管生成及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)互相作用等[1-3]。按照

分子結(jié)構(gòu)和大小，分子靶向藥物主要分為兩大類[1]：（1）小分子靶向藥物（smallmolecule

targeteddrugs），有固定的分子式、分子量，如激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑等；（2）大分子

靶向藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物等。小分子靶向藥物主要通過(guò)特

異性地阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮抗腫瘤、抗炎等作用[1,4]，在實(shí)體腫瘤、血液惡性腫瘤、免疫

介導(dǎo)的炎癥性疾病等不同領(lǐng)域發(fā)揮作用[1,4-7]。

小分子靶向藥物上市時(shí)間相對(duì)較短，不同藥物作用靶點(diǎn)、適應(yīng)證、使用方法、監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

等均有不同。因此，我們根據(jù)最新的臨床權(quán)威指南和藥品說(shuō)明書，參考相關(guān)的循證證據(jù)撰寫

了《小分子靶向藥物臨床應(yīng)用藥學(xué)指引》，以期促進(jìn)小分子靶向藥物臨床合理應(yīng)用，促進(jìn)規(guī)范

化的藥學(xué)服務(wù)和精細(xì)化的藥事管理，同時(shí)對(duì)相關(guān)藥品的遴選提供一定的參考。根據(jù)疾病的不

同，本指引的內(nèi)容分為抗腫瘤小分子靶向藥物和免疫小分子靶向藥物。下面將對(duì)相關(guān)藥物從

說(shuō)明書適應(yīng)癥、指南推薦適應(yīng)癥和證據(jù)級(jí)別、超說(shuō)明書適應(yīng)癥、檢測(cè)靶點(diǎn)/基因、使用方法、

主要不良反應(yīng)、監(jiān)護(hù)要點(diǎn)等內(nèi)容進(jìn)行詳述。

1

圖1SMKIs分類及代表藥物

2

目錄

前言...........................................................................................................................................................................1

一、抗腫瘤小分子靶向藥物...................................................................................................................................4

1.蛋白激酶抑制劑............................................................................................................................................4

1.1EGFR-TKIs..........................................................................................................................................4

1.2HER2（酪氨酸激酶）抑制劑...........................................................................................................9

1.3VEGFR抑制劑.................................................................................................................................10

1.4FGFR抑制劑....................................................................................................................................15

1.5PDGFR抑制劑.................................................................................................................................15

1.6ALK抑制劑......................................................................................................................................16

1.7MET抑制劑......................................................................................................................................19

1.8RET抑制劑.......................................................................................................................................19

1.9NTRK抑制劑...................................................................................................................................20

1.10BCR-ABL（酪氨酸激酶）抑制劑................................................................................................21

1.11BTK抑制劑....................................................................................................................................25

1.12BRAF抑制劑、MEK1/2抑制劑...................................................................................................26

1.13mTOR抑制劑.................................................................................................................................29

1.14CDK4/6抑制劑...............................................................................................................................31

1.15PI3K抑制劑....................................................................................................................................32

2.PARP抑制劑................................................................................................................................................34

3.HDAC抑制劑..............................................................................................................................................36

4.蛋白酶體抑制劑..........................................................................................................................................36

5.Hedgehog通路抑制劑................................................................................................................................38

二、免疫小分子靶向藥物.....................................................................................................................................39

1.JAKs抑制劑...............................................................................................................................................39

總結(jié).........................................................................................................................................................................42

說(shuō)明.........................................................................................................................................................................42

縮略語(yǔ).....................................................................................................................................................................42

參考文獻(xiàn).................................................................................................................................................................43

起草專家組.............................................................................................................................................................48

3

一、抗腫瘤小分子靶向藥物

抗腫瘤小分子靶向藥物能高效地、選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，在當(dāng)前腫瘤藥物治療中發(fā)揮

重要作用[1]，已成為非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、白血病等腫

瘤治療的重要策略[8-13]。隨著對(duì)腫瘤疾病認(rèn)識(shí)的不斷提高，抗腫瘤小分子靶向藥物的種類越來(lái)

越多，且不同的作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥也不同[1,2,14]。本指引根據(jù)作用靶點(diǎn)分為蛋白激酶抑制劑、聚

（ADP-核糖）聚合酶(PARP)抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑和Hedgehog通路抑制劑。

1.蛋白激酶抑制劑

蛋白激酶抑制劑品種較多，包括酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）、B-

Raf絲氨酸-蘇氨酸激酶(BRAF)抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉

素靶蛋白（mTOR）激酶抑制劑、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑。酪氨酸激酶調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、

運(yùn)動(dòng)、分化和代謝等過(guò)程，其信號(hào)通路的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[15,16]。TKIs可有效阻斷受

體酪氨酸激酶活性，抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用[15,16]。在

過(guò)去的二十多年里，具有單一或多個(gè)靶點(diǎn)的TKIs顯著提高了腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量[8-

13,17,18]。TKIs根據(jù)酶催化的底物（靶點(diǎn)）不同，又可分為表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制

劑(EGFR-TKIs)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體

(VEGFR)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)

抑制劑、間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKIs，簡(jiǎn)稱ALK抑制劑）、ROS1抑制劑、

MET抑制劑、RET抑制劑、NTRK抑制劑、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（BCR-ABL抑制劑）、

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑[2,19]。

1.1EGFR-TKIs

EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor，表皮生長(zhǎng)因子受體）是一種跨膜酪氨酸激酶受體,

屬于受體酪氨酸激酶家族下HER/ERBB受體家族，為HER1/ERBB1,在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和死亡中

起著核心作用。EGFR酪氨酸激酶區(qū)域能在ATP的存在下磷酸化，并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)域中特定

酪氨酸殘基的自動(dòng)磷酸化，從而激活下游主要三條信號(hào)通路：（1）MAPK通路；（2）JAK-STAT

通路，促進(jìn)核轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和抑制凋亡；（3）PI3K-AKT通路，介導(dǎo)細(xì)

胞存活。EGFR基因位于人第7號(hào)染色體的短臂（7p12-13），含有28個(gè)外顯子。EGFR突變是非

小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）一個(gè)最典型的驅(qū)動(dòng)基因的突變。所以，EGFR-

4

TKIs主要的適應(yīng)癥是NSCLC。接受EGFR-TKIs治療前需要進(jìn)行基因的檢測(cè)，只有EGFR敏感位

點(diǎn)突變的患者，才能接受這類藥物治療。根據(jù)突變部位的不同，EGFR突變類型有四大類：外

顯子18點(diǎn)突變、外顯子19缺失突變、外顯子20點(diǎn)突變、外顯子21點(diǎn)突變。其中最常見(jiàn)的突變

（經(jīng)典突變）為外顯子19缺失突變（19DEL）、外顯子21點(diǎn)突變（21L858R）。其余的為少見(jiàn)突

變（非經(jīng)典突變）。2種經(jīng)典突變?cè)偌由贤怙@子18點(diǎn)突變(G719X)、外顯子20點(diǎn)突變（S768I）

和外顯子21點(diǎn)突變（L861Q），這5種突變是EGFR-TKIs敏感突變類型，第一代、第二代、第三

代EGFR-TKIs都有效。外顯子20點(diǎn)突變（T790M）通常是第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后患

者的常見(jiàn)突變，第三代EGFR-TKIs對(duì)其有效。

EGFR已成為NSCLC的重要治療靶點(diǎn)，目前已開(kāi)發(fā)出多種EGFR-TKIs并發(fā)展至第四代，改

寫了EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的診療指南。第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺崤c

EGFR位點(diǎn)可逆性結(jié)合。三者之間在EGFR陽(yáng)性NSCLC的療效沒(méi)有顯著差異。第二代EGFR-

TKIs阿法替尼和達(dá)可替尼，與EGFR位點(diǎn)不可逆結(jié)合，同時(shí)對(duì)ERBB家族的其他成員（如HER2、

HER4）也有抑制作用。第二代EGFR-TKIs比第一代在EGFR陽(yáng)性NSCLC表現(xiàn)出更佳的療效，

但皮疹比較嚴(yán)重，有更多的≥3級(jí)不良事件[20-22]。第三代EGFR-TKIs奧希替尼和阿美替尼與

EGFR位點(diǎn)不可逆結(jié)合，特別針對(duì)EGFRT790M突變位點(diǎn)。因此，第三代EGFR-TKIs克服了部

分第一、二代EGFR-TKIs的耐藥性問(wèn)題。相比第一代、第二代，第三代EGFR-TKIs對(duì)EGFR野

生型抑制作用較差，所以皮疹發(fā)生程度減輕。第三代EGFR-TKIs為P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌

耐藥蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)抑制劑，腦轉(zhuǎn)移的患者優(yōu)先推薦奧西替尼和

?？颂婺醄23-25]。第四代正在研發(fā)中。

EGFR-TKIs不推薦壓碎或打開(kāi)膠囊后服用，吞咽困難患者可溶于不含碳酸飲料的水中服

用。厄洛替尼和阿法替尼需要空腹給藥。吉非替尼、厄洛替尼、達(dá)可替尼吸收易受胃內(nèi)pH影

響，因此，使用時(shí)注意避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI），與其他抑酸藥，如H2受體拮抗劑

使用也需注意間隔一定的給藥時(shí)間。阿法替尼、奧西替尼吸收不受胃內(nèi)pH影響。大部分EGFR

-TKIs主要經(jīng)CYP3A4代謝，除阿法替尼、達(dá)可替尼外，EGFR-TKIs應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)抑制

劑和誘導(dǎo)劑合用。阿法替尼不經(jīng)CYP酶系代謝，阿法替尼、吉非替尼為P-gp底物，與P-gp抑制

劑同時(shí)使用時(shí)，盡量延長(zhǎng)給藥間隔。達(dá)可替尼主要經(jīng)CYP2D6代謝。奧西替尼、阿美替尼應(yīng)避

免與BCRP/P-gp底物合用。吸煙誘導(dǎo)厄洛替尼代謝，服藥期間應(yīng)戒煙。奧西替尼、阿美替尼聯(lián)

合使用Q-T間期延長(zhǎng)藥物時(shí)，Q-T間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。主要需要關(guān)注的不良反應(yīng)有①皮

膚反應(yīng)：可表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，伴/不伴瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎、毛發(fā)異常(脫發(fā)、多毛等)。

5

②消化道反應(yīng)：腹瀉、口腔黏膜炎。③肝功能檢查異常。④低鉀血癥、低鎂血癥。其他需要

關(guān)注的不良反應(yīng)有①心血管系統(tǒng)：Q-T間期延長(zhǎng)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。②肌肉骨骼：肌酸

磷酸激酶（CPK）升高。③眼異常。④間質(zhì)性肺炎。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)表1。

6

表1EGFR-TKIs藥物的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝、不良反應(yīng)和監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

藥品名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺徇_(dá)可替尼阿美替尼奧希替尼伏美替尼

第一代第二代第三代

1.EGFR突變局部1Ⅰb-ⅢaEGFR19del或

1.EGFR突變NSCLC術(shù)后1.EGFR19del或21

晚期或轉(zhuǎn)移1.EGFR突變局1.EGFR19del或2121L858R突變NSCLC；

輔助；L858R突變晚期或

EGFR突變NSCLC；部晚期或轉(zhuǎn)移EGFR19delL858R突變晚期或2.EGFR19del或21

2.EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC；

說(shuō)明書局部晚期或2.既往接受鉑類治NSCLC；或21L858R轉(zhuǎn)移性NSCLC；L858R突變晚期或轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移NSCLC；2.存在T790M突變

適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移療局部晚期或轉(zhuǎn)移2.含鉑化療期間突變晚期或2.存在T790M突變NSCLC；

3.存在T790M突變的經(jīng)經(jīng)EGFR-TKI治療失

NSCLCNSCLC；或局部晚期或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移NSCLC經(jīng)EGFR-TKI治療3.存在T790M突變經(jīng)

EGFR-TKI治療失敗晚期敗晚期或轉(zhuǎn)移

3.II-IIIaEGFR突變移鱗狀NSCLC失敗晚期NSCLCEGFR-TKI治療失敗晚

NSCLCNSCLC

NSCLC術(shù)后輔助期或轉(zhuǎn)移NSCLC

1.Ⅰb-ⅢaEGFR突變NSCL1.EGFR突變晚期1.EGFR突變晚期1.Ⅰb-ⅢaEGFR突變

EGFR突變一線Ⅱ級(jí)a；NSCLCⅠ級(jí)(1A)a；1.EGFR突變的晚NSCLC；NSCLC一線Ⅰ級(jí)a；1.EGFR突變晚期或

局部晚期2.EGFR突變局部晚期2.既往接受鉑類治期NSCLC一線Ⅰ1.EGFR突變一線Ⅰ級(jí)(1A)a；2.EGFR突變晚期轉(zhuǎn)移NSCLC一線Ⅰ級(jí)

指南推薦

NSCLC一NSCLC一線Ⅰ級(jí)(1A)a,b；療局部晚期級(jí)(1A)a；晚期NSCLC2.存在T790M突變NSCLC一線Ⅰ級(jí)a,b；(1A)a；

適應(yīng)癥和

線：Ⅰ級(jí)3.EGFR突變晚期NSCLCNSCLC一線Ⅰ級(jí)a；2.鱗狀晚期一線Ⅰ級(jí)(1A)經(jīng)EGFR-TKI治療3.存在T790M突變經(jīng)2.存在T790M突變

證據(jù)級(jí)別

(1A)a、聯(lián)合既往含鉑化療后維持治療3.II-IIIA期伴NSCLC二線Ⅱa,b失敗晚期或轉(zhuǎn)移EGFR-TKI治療失敗晚經(jīng)EGFR-TKI治療失

化療(2A)a,bⅡ級(jí)(2A)a；EGFR突變NSCLC級(jí)(1B)aNSCLC二線Ⅰ級(jí)期或轉(zhuǎn)移NSCLC二線Ⅰ敗晚期NSCLCa

4.晚期或轉(zhuǎn)PC一線c術(shù)后輔助一線Ⅰ級(jí)a(1A)a級(jí)a,b

EGFR少見(jiàn)突變（S768I、

超說(shuō)明

-—晚期PCc,*-—-—-—-—L861Q或G719X突變）-—

書用藥

晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCb

檢測(cè)靶點(diǎn)1.NSCLC：EGFR；EGFR19delEGFR19del或211.EGFR19del或211.EGFR19del或21

EGFREGFREGFR

/基因#2.PC：無(wú)或21L858RL858R；2.T790ML858R；2.T790ML858R；2.T790M

40mgqd，空腹

125mgtid，空腹或

250mgqd，NSCLC：150mgqd；胰腺不與食物同服。45mgqd，空

用法與食物同服，高熱110mgqd，空腹或80mgqd，空腹或與食物

空腹或與食癌：100mgqd，空腹（在飯?jiān)谶M(jìn)食后至少3h腹或與食物80mgqd，空腹服用

用量量食物可能明顯增與食物同服同服

物同服1h或飯后2h）服用或進(jìn)食前至少1h同服

加藥物的吸收

服用

7

代謝CYP2C19、CYP2D6、

CYP3A4CYP3A4P-gp、BCRPCYP3A4CYP3A4、CYP3A5CYP3A4

途徑CYP3A4CYP3A4

消化道反應(yīng)：腹瀉、口腔黏膜炎、口干

皮膚相關(guān)不良事件：皮疹、甲溝炎、毛發(fā)異常（脫發(fā)、多毛等）

主要不

肝功能異常

良反應(yīng)

心血管系統(tǒng)：Q-T間期延長(zhǎng)（主要見(jiàn)于奧希替尼、阿美替尼）、左室射血分?jǐn)?shù)下降（主要見(jiàn)于奧希替尼）

間質(zhì)性肺炎、眼部異常表現(xiàn)

1.I-II級(jí)腹瀉與皮疹一般出現(xiàn)在1-3周內(nèi)，對(duì)癥處理后可自行消失。

2.應(yīng)定期檢查肝功能，肝氨基轉(zhuǎn)移酶輕、中度升高者慎用，使用中肝酶明顯升高者應(yīng)考慮停藥并及時(shí)就醫(yī)。

3.如果存在心電圖Q-T延長(zhǎng)或心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用奧希替尼、阿美替尼。有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮心功能監(jiān)測(cè)。

監(jiān)護(hù)

4.。出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀及時(shí)就醫(yī)。

要點(diǎn)#

5.育齡期男/女性服用期間應(yīng)做好有效避孕措施，同時(shí)建議治療期間及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)停止哺乳。

6.吉非替尼、厄洛替尼、達(dá)可替尼避免與減少胃酸藥物合用；與香豆素類抗凝藥合用需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)；阿法替尼、吉非替尼慎與P-gp抑制劑合用；除阿法替尼、達(dá)可替尼

外，與CYP3A4、CYP1A2抑制劑合用考慮減量，與CYP3A4誘導(dǎo)劑共用考慮增量。

注：a：《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2023》；b：《NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：Non-SmallCellLungCancer（Version3.2023）》；c：《NCCNClinical

PracticeGuidelinesinOncology：ProstateCancer（Version1.2023）》；#：《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2023年版）》；*：美國(guó)食品和藥物管理局；PC：胰腺癌；CYP：細(xì)胞色素氧化

酶P450；P-gp：P-糖蛋白；BCRP：乳腺癌耐藥蛋白；19del：19號(hào)外顯子缺失突變；21L858R：21號(hào)外顯子L858R置換

8

1.2HER2（酪氨酸激酶）抑制劑

HER2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2）是人表皮生長(zhǎng)因子受體2，為EGFR激酶

家族的一個(gè)成員，該家族成員還有HER1、HER3、HER4。HER2本身缺乏已知的配體，HER3

缺乏激酶活性，HER2與HER3結(jié)合可以形成強(qiáng)效的信號(hào)單元—異源二聚體（HER2-HER3），進(jìn)

而激活PI3K-AKT信號(hào)通路，促使腫瘤細(xì)胞異常增殖[26-28]。HER2是乳腺癌很關(guān)鍵的一個(gè)基因。

目前國(guó)內(nèi)獲批的HER2抑制劑有拉帕替尼、奈拉替尼和吡咯替尼，均需要HER2陽(yáng)性的患者才

能使用。拉帕替尼除了可逆性阻斷HER2，還能阻斷HER1，奈拉替尼和吡咯替尼是不可逆的

HER抑制劑，能抑制HER1、HER2、HER4，從而阻斷下游的PI3K-AKT通路信號(hào)傳導(dǎo)，拉帕替

尼常和卡培他濱聯(lián)合治療HER2過(guò)表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療和細(xì)胞毒治

療的耐藥，對(duì)曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌仍有效。與曲妥珠單單抗表現(xiàn)出協(xié)同增效作用，

增強(qiáng)曲妥珠單抗依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，抑制對(duì)曲妥珠單抗耐藥的癌細(xì)胞增長(zhǎng)并促進(jìn)

凋亡。奈拉替尼和吡咯替尼同樣具有潛在的改善曲妥珠單抗耐藥的作用。其中吡咯替尼是我

國(guó)1.1類創(chuàng)新藥。拉帕替尼和吡咯替尼均推薦和卡培他濱聯(lián)合使用，拉帕替尼和吡咯替尼連續(xù)

服用21天，卡培他濱連續(xù)服用14天，停7天，21天為一周期。

HER2抑制劑經(jīng)CYP3A4代謝，是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)底物，應(yīng)避免和CYP3A4強(qiáng)抑制劑、強(qiáng)誘導(dǎo)

劑合用。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，主要表現(xiàn)為滲透性腹瀉，提前預(yù)防和治療可有效的控制

腹瀉的癥狀。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是藥物性肝損傷、惡心、嘔吐、皮膚反應(yīng)，心臟不良反應(yīng)和口

腔黏膜炎等。常用小分子HER2抑制劑的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝、不良反應(yīng)和監(jiān)護(hù)

要點(diǎn)見(jiàn)表2。

9

表2HER2抑制劑的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝、不良反應(yīng)和監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

藥品名稱吡咯替尼拉帕替尼奈拉替尼

說(shuō)明書

HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移BCHER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移BCHER2陽(yáng)性早期BC

適應(yīng)癥

1.HER2陽(yáng)性BC輔助強(qiáng)化治療二線：曲妥

1.HER2陽(yáng)性晚期BC曲妥珠單抗

指南推薦HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)BC一珠治療后Ⅰ級(jí)(1A)a、曲妥珠+帕妥珠單抗治療

治療失敗二線Ⅲ(2B)a；

適應(yīng)癥和線：曲妥珠敏感Ⅲ級(jí)后Ⅱ(2A)a；2.HER2過(guò)表達(dá)晚期B一線

2.HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)晚期BC三線及

證據(jù)級(jí)別(2A)a、曲妥珠失敗Ⅰ級(jí)(1A)aⅢ(2A)a；3.HER2過(guò)表達(dá)BC輔助治療二線

以上(2A)b

(2A)a

超說(shuō)明

-—ER陽(yáng)性且HER2陽(yáng)性移性BCb,*-—

書用藥

檢測(cè)靶點(diǎn)/

HER2陽(yáng)性HER2陽(yáng)性HER2陽(yáng)性

基因#

400mgqd，餐后30min內(nèi)

用法1250mgqd，餐前1h或餐后1h口

口服，連續(xù)服用21d，每240mgqd，隨餐口服，連續(xù)用藥一年

用量服，連續(xù)服用21d每21d為1周期，

21d為1周期

代謝途徑CYP3A4CYP3A4/5CYP3A4

不良反應(yīng)腹瀉為主，其他包括皮疹、肝酶升高、惡心、嘔吐、白細(xì)胞降低和食欲減退等

1.關(guān)注患者排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便異常，盡早開(kāi)始治療，如選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)

的3級(jí)腹瀉、或1～2級(jí)腹瀉伴并發(fā)癥0～2級(jí)的惡心、嘔吐、便血或脫水等)時(shí)，應(yīng)立盡早對(duì)癥治療。

監(jiān)護(hù)

2.開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能，治療期間至少每2個(gè)周期(6周)應(yīng)監(jiān)測(cè)一次肝功能，包括ALT、AST等。

要點(diǎn)#

3.用藥期間注意心電圖Q-T間期延長(zhǎng)及射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降。

4.盡量避免與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

注：a：《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2023》；b：《NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：Breast

Cancer（Version4.2023）》；*：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局；#：《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2023年版）》；BC：乳

腺癌；ER：雌激素受體

1.3VEGFR抑制劑

血管生成（angiogenesis）是一個(gè)涉及多種細(xì)胞、多種分子的復(fù)雜過(guò)程。在這一過(guò)程中，

多種促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈逐漸發(fā)展，

形成新的血管。血管中攜帶的營(yíng)養(yǎng)和氧是腫瘤生存、擴(kuò)增以及遷移到身體其他部位的必需條

件，因此血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[29,30]?？寡苌梢种苿┑淖?/p>

用靶點(diǎn)眾多，目前上市的抗血管生成抑制劑主要靶點(diǎn)集中在促血管生成因子。其中，作用于

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因

子受體（PDGFR）的藥物最受關(guān)注。

VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）是最有效的促血管生成因

子之一，為小分子糖蛋白。哺乳動(dòng)物VEGF主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、

PIGF等。VEGF在許多腫瘤中異常表達(dá)，形成異常的腫瘤血管。VEGF只有與特定的受體

10

VEGFRs（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）的結(jié)合才能發(fā)揮生物

學(xué)功能[31]。目前，鑒別克隆出的VEGFR家族主要包括VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-

1）和VEGFR-3（Flt-4）[31,32]，其中，VEGFR-2在腫瘤血管生成中起重要作用[33]。阿帕替尼、

阿昔替尼和培唑帕尼主要作用于VEGFR-2酪氨酸激酶起作用，而瑞戈非尼和索來(lái)非尼同時(shí)作

用于VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR抑制劑除了抑制VEGFR，還具有多個(gè)作用靶點(diǎn)，為多靶點(diǎn)

激酶抑制劑，適應(yīng)癥廣，不需要檢測(cè)靶點(diǎn)。

VEGFR抑制劑大多經(jīng)肝臟CYP酶系代謝，阿帕替尼是CYP酶抑制劑（CYP3A4、CYP2C9）。

呋喹替尼主要以原型存在，受CYP酶系影響較少。但呋喹替尼是BCRP/P-gp抑制劑，與

BCRP/P-gp底物應(yīng)慎重聯(lián)用。瑞戈非尼可能增加BCRP底物（如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐

他?。┭獫{濃度，可能增加尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露

量，增加伊立替康的毒性。培唑帕尼應(yīng)避免與P-gp或BCRP強(qiáng)抑制劑同時(shí)使用，避免與升高胃

內(nèi)pH值的藥物合并使用。侖伐替尼與其他藥物的相互作用小。VEGFR抑制劑使用時(shí)應(yīng)關(guān)注和

食物、藥物的相互作用。影響Q-T間期有阿帕替尼、安羅替尼、索菲替尼，應(yīng)謹(jǐn)慎與延長(zhǎng)Q-T

間期的藥物聯(lián)合使用。培唑帕尼對(duì)FIT-3的親和力較低，可減低血液毒性。阿帕替尼、呋喹替

尼、安羅替尼禁用于嚴(yán)重腎功能不全、嚴(yán)重肝功能不全的患者。VEGFR抑制劑主要的需要關(guān)

注的不良反應(yīng)有：①心血管事件：如心肌缺血/心肌梗死、心力衰竭、高血壓、Q-T間期延長(zhǎng)。

高血壓發(fā)生率高，其中侖伐替尼高血壓的發(fā)生率高達(dá)45%，高血壓可能與侖伐替尼治療預(yù)后正

相關(guān)。VEGFR抑制劑使用期間應(yīng)定期進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)。舒尼替尼會(huì)引起血栓微血管?。?%），

導(dǎo)致腎功能衰竭，應(yīng)避免與貝伐珠單抗聯(lián)合使用。培唑帕尼可引起靜脈血栓（1%）。②出血：

會(huì)影響血管生成導(dǎo)致出血，主要表現(xiàn)為輕度出血，如黏膜皮膚出血（鼻出血、月經(jīng)量增多等）、

腫瘤相關(guān)出血。凝血功能異常、服用抗凝藥物、大手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)患者慎用，活動(dòng)性出血患者

不推薦使用。用藥期間注意監(jiān)測(cè)凝血功能。③下頜骨壞死：主要發(fā)生于舒尼替尼（16%）、侖

伐替尼，多出現(xiàn)在用藥的7-9個(gè)月，需謹(jǐn)慎聯(lián)合使用雙磷酸鹽，牙科手術(shù)等操作前至少停藥三

周。④蛋白尿：注意尿蛋白監(jiān)測(cè)。⑤皮膚反應(yīng)：如皮疹、手足皮膚反應(yīng)。其他不良反應(yīng)有：①

影響傷口愈合：注意用藥與擇期手術(shù)之間的時(shí)間間隔。如索拉非尼應(yīng)在術(shù)前停藥10天以上，

舒尼替尼術(shù)前停藥3周以上，瑞戈非尼術(shù)前停藥2周以上，培唑帕尼、侖伐替尼術(shù)前停藥1周以

上，這幾種藥物均在大手術(shù)后至少2周內(nèi)不要使用。②代謝功能異常：可表現(xiàn)為甲狀腺功能異

常、高脂血癥。舒尼替尼可致低血糖（22%）。③骨髓抑制：需檢測(cè)血常規(guī)。④消化道不良反

應(yīng)：腹瀉、口腔黏膜炎。⑤肝功能異常。⑥聲嘶。⑦感染：瑞戈非尼增加感染發(fā)生（32%），

主要表現(xiàn)為尿路感染、鼻咽炎、肺炎、皮膚黏膜和全身真菌感染。見(jiàn)表3。

11

表3VEGFR抑制劑的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝、不良反應(yīng)和監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

藥品

阿帕替尼阿昔替尼培唑帕尼呋喹替尼侖伐替尼安羅替尼

名稱

VEGFR2VEGFR1-3VEGFR1-3VEGFR1-3VEGFR1-3、

主要VEGFR

PDGFRc-KITFGFR1/3FGFR1-4c-KIT、

靶點(diǎn)1-3

c-KITPDGFRPDGFRPDGFRPDGFRβ

1.晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC;

1.晚期胃腺癌或胃-

說(shuō)明書2.腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤和晚期軟組織肉瘤;

食管結(jié)合部腺癌；進(jìn)展期RCC晚期RCC轉(zhuǎn)移CRC晚期HCC

適應(yīng)癥3.進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌;

2.晚期HCC

4.晚期或轉(zhuǎn)移MTC

1.晚期胃腺癌或胃-1.晚期HCC一線：Ⅰ級(jí)(1A)b,e、1.Ⅳ期EGFR突變NSCLC靶向及含鉑雙藥失敗三線

1.晚期透明細(xì)胞1.晚期透明細(xì)胞

食管結(jié)合部腺癌三聯(lián)合帕博利珠單抗Ⅲ級(jí)(2B)b;II級(jí)（2A）a、ALK融合三線Ⅲ級(jí)（2A）a、Ⅳ期無(wú)驅(qū)

型RCC(低、中、型RCC一線Ⅰ級(jí)

線及三線以上：后線e;動(dòng)基因非鱗癌NSCLC三線Ⅰ級(jí)(1A)a、鱗癌NSCLC三

指南推薦適高)一線c、二線c、二線Ⅱ級(jí)c；

HER2陽(yáng)性Ⅰ級(jí)(2A)a；轉(zhuǎn)移CRC三線2.復(fù)發(fā)或晚期RCC一線(1類)f線Ⅱ級(jí)(1B)a;2.晚期STS二線Ⅰ級(jí)(1A)i；腺泡狀STS一

應(yīng)癥和證據(jù)c和三線c；2.晚期非透明細(xì)

HER2陰性Ⅰ級(jí)(1A)a；Ⅰ級(jí)(1A)d和后線f;線Ⅰ級(jí)(2A)i;3.小細(xì)胞肺癌三線及以上Ⅰ級(jí)(2A)g;4.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)

級(jí)別2.晚期非透明細(xì)胞型RCC一線

2.晚期HCC一線Ⅰ級(jí)3.復(fù)發(fā)EC一線(1類)g、后線(1移RAIR-DTC一線Ⅱ級(jí)(1B);5.轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)食管及食管胃

胞型RCC一線Ⅲ級(jí)c

(1A)b、二線Ⅰ級(jí)(1A)b類)g;交界部癌二線以及以上Ⅱ級(jí)(鱗癌2A)k;6.轉(zhuǎn)移性或不

Ⅲ級(jí)c3.晚期STS后線q

和Ⅱ級(jí)(2A)b4.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移DTC一線(1類)h可切除透明細(xì)胞型RCC(中、高危)一線Ⅲ級(jí)C

超說(shuō)明1.晚期RCCf,*；

-—-—晚期STSq,*-—-—

書用藥2.晚期ECg,*

1.HCC：體重＜60kg8mg

1.晚期胃腺癌或胃-

qd；體重≥60kg12mgqd；

用法食管結(jié)合部腺癌:

5mgbid800mgqd5mgq21d停7d2.RCC：18mgqd12mg,q14d停7d(21d為治療周期)。

用量850mgqd；2.晚期

3.EC：20mgqd

HCC:750mgqd

4.DTC：24mgqd

CYP3A4、CYP3A4、

代謝途徑CYP3A4、CYP2D6CYP3A4CYP3A4、P-gp、BCRPCYP1A2、CYP3A4/5

CYP3A5CYP1A2