2025年大學(xué)《化學(xué)生物學(xué)》專業(yè)題庫——免疫細(xì)胞功能失調(diào)與疾病發(fā)生機(jī)制研究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題3分，共15分）1.免疫耐受2.細(xì)胞因子風(fēng)暴3.MHC-Ⅰ類分子4.腫瘤相關(guān)抗原（TAA）5.免疫檢查點(diǎn)二、簡答題（每題5分，共25分）1.簡述T淋巴細(xì)胞活化的兩個主要信號及其意義。2.簡述巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制。3.簡述B細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的過程。4.簡述過敏反應(yīng)中IgE介導(dǎo)的病理機(jī)制。5.簡述腫瘤免疫逃逸的幾種常見機(jī)制。三、論述題（每題10分，共40分）1.論述細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。2.論述HIV病毒如何通過破壞CD4+T細(xì)胞庫導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），并簡述其主要的免疫學(xué)特征。3.論述過繼性細(xì)胞療法（如CAR-T療法）的原理及其在腫瘤治療中的應(yīng)用前景和面臨的挑戰(zhàn)。4.論述從化學(xué)生物學(xué)的角度，如何針對免疫細(xì)胞功能失調(diào)相關(guān)的疾病設(shè)計(jì)潛在的治療策略。試卷答案一、名詞解釋1.免疫耐受：指免疫系統(tǒng)對自身成分喪失應(yīng)答，或?qū)μ囟ǚ亲陨砜乖ㄈ缤鈦砜乖蜃陨硗蛔兛乖┊a(chǎn)生特異性無應(yīng)答的狀態(tài)。其機(jī)制涉及免疫細(xì)胞的陰性選擇和陽性選擇，以及誘導(dǎo)耐受的調(diào)節(jié)性機(jī)制。2.細(xì)胞因子風(fēng)暴：指在感染或自身免疫等病理?xiàng)l件下，多種免疫細(xì)胞被激活后短時間內(nèi)大量釋放細(xì)胞因子，特別是炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α,IL-1,IL-6等），導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)，可能引發(fā)組織損傷、發(fā)熱、休克甚至死亡。3.MHC-Ⅰ類分子：主要分布于所有有核細(xì)胞表面的細(xì)胞表面分子，負(fù)責(zé)呈遞內(nèi)源性抗原（如病毒蛋白、腫瘤抗原）給CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）。其結(jié)構(gòu)由MHC-Ⅰ類重鏈和β2微球蛋白組成，抗原肽通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)溶酶體樣結(jié)構(gòu)進(jìn)行裝載。4.腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：指在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，但正常組織中表達(dá)水平極低或完全不表達(dá)，或表達(dá)模式發(fā)生改變的抗原。它們可以被免疫系統(tǒng)識別，是發(fā)展腫瘤免疫治療（如疫苗、CAR-T）的重要靶點(diǎn)。5.免疫檢查點(diǎn)：指免疫細(xì)胞表面存在的某些分子通路，它們在免疫應(yīng)答的啟動、放大和終止過程中起負(fù)向調(diào)控作用，以防止免疫過度攻擊自身組織或維持免疫穩(wěn)態(tài)。如PD-1/PD-L1通路、CTLA-4通路等。二、簡答題1.T淋巴細(xì)胞活化的兩個主要信號及其意義：*信號1（共刺激信號）：主要由T細(xì)胞受體（TCR）識別呈遞在APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物（主要在MHC-Ⅱ類分子上呈遞給CD4+T細(xì)胞，在MHC-Ⅰ類分子上呈遞給CD8+T細(xì)胞）啟動。意義在于確認(rèn)抗原特異性，是T細(xì)胞活化的必要條件。*信號2（共刺激信號）：主要由APC表面的共刺激分子（如B7家族成員CD80/CD86）與T細(xì)胞表面的共刺激受體（如CD28）結(jié)合而提供。意義在于提供“第二信使”，確認(rèn)APC的存活和功能狀態(tài)，放大T細(xì)胞活化的強(qiáng)度和幅度，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、分化和效應(yīng)功能發(fā)揮，防止免疫無應(yīng)答。2.巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制：*主要作用：*抗原呈遞：活化的巨噬細(xì)胞可以攝取、處理和呈遞抗原給T淋巴細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。*炎癥因子釋放：分泌多種炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子（IL-1,IL-6,TNF-α）、趨化因子等，招募和激活其他免疫細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。*吞噬清除：吞噬和清除病原體、壞死細(xì)胞和異物。*調(diào)節(jié)機(jī)制：巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)決定了其功能，受到細(xì)胞因子（如M1型誘導(dǎo)劑如IFN-γ、LPS等促進(jìn)M1炎癥巨噬細(xì)胞形成，M2型誘導(dǎo)劑如IL-4、IL-10等促進(jìn)M2替代激活巨噬細(xì)胞形成）、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)等多種因素的綜合調(diào)控。M1型偏向于促炎和抗腫瘤，M2型偏向于組織修復(fù)和抗過敏。3.B細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的過程：*1.腫瘤細(xì)胞或其他被靶細(xì)胞表面表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。*2.事先被特異性抗體（如由效應(yīng)B細(xì)胞或漿細(xì)胞產(chǎn)生的IgG類抗體）識別并結(jié)合在靶細(xì)胞表面。*3.NK細(xì)胞通過其表面的Fc受體（主要是CD16）識別并結(jié)合已結(jié)合抗體的靶細(xì)胞。*4.NK細(xì)胞被激活，通過其細(xì)胞質(zhì)中的穿孔素和顆粒酶等毒性分子，直接殺傷靶細(xì)胞。4.過敏反應(yīng)中IgE介導(dǎo)的病理機(jī)制：*1.致敏階段：抗原首次進(jìn)入機(jī)體，被抗原呈遞細(xì)胞（如DC）攝取加工并呈遞給B細(xì)胞，在Th2細(xì)胞輔助下，B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性IgE抗體，并釋放到血液中，結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體（FcεRI）。*2.激發(fā)階段：相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體，與已結(jié)合在肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合。*3.效應(yīng)階段：IgE與抗原結(jié)合后，觸發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放大量組胺、白三烯、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等生物活性介質(zhì)。*4.病理損傷：這些介質(zhì)引起血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增加等，導(dǎo)致皮膚、呼吸道、消化道等部位的過敏癥狀。5.腫瘤免疫逃逸的幾種常見機(jī)制：*表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子：腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-L1等檢查點(diǎn)配體表達(dá)，與T細(xì)胞上的PD-1等受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性。*抑制MHC表達(dá)或功能：腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，使其無法有效呈遞腫瘤抗原給CD8+T細(xì)胞；或通過下調(diào)MHC-Ⅱ類分子，避免被CD4+T細(xì)胞識別。*抑制NK細(xì)胞活性：腫瘤細(xì)胞表達(dá)MICA/MICB等NKG2D配體，誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡；或表達(dá)抑制性配體（如HRG4）抑制NK細(xì)胞功能。*誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境：腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），招募免疫抑制性細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg、髓源性抑制細(xì)胞MDSC），消耗抑制性細(xì)胞因子（如Treg分泌的IL-10、MDSC分泌的NO），共同維持免疫抑制狀態(tài)。三、論述題1.論述細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制：自身免疫性疾病是機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分失去耐受，產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡是其核心病理特征之一，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：*Th1/Th2細(xì)胞失衡：在健康狀態(tài)下，Th1和Th2細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IFN-γ和IL-4）保持平衡，共同維持免疫穩(wěn)態(tài)。自身免疫性疾病中常表現(xiàn)為Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)或Th2細(xì)胞功能相對亢進(jìn)。例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中Th1/Th2失衡，Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ、TNF-α等促炎因子增加，加劇炎癥反應(yīng)和組織損傷；而在哮喘等過敏性疾病中，Th2細(xì)胞及其產(chǎn)生的IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子占優(yōu)勢，引發(fā)以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和黏液高分泌為特征的氣道炎癥。*炎癥細(xì)胞因子過度產(chǎn)生：Th1、Th17、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞在失衡狀態(tài)下會過度產(chǎn)生IL-17、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，直接損傷自身組織，并進(jìn)一步招募和活化其他免疫細(xì)胞，放大和維持炎癥反應(yīng)。*抑制性細(xì)胞因子缺乏或功能缺陷：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生的IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子對于維持免疫耐受至關(guān)重要。在自身免疫性疾病中，Treg數(shù)量減少或功能缺陷，導(dǎo)致對自身反應(yīng)性T細(xì)胞的抑制不足，使得自身免疫應(yīng)答得以失控。IL-10等抑制性細(xì)胞因子產(chǎn)生不足也會加劇炎癥。*細(xì)胞因子信號通路異常：除了細(xì)胞因子種類和數(shù)量的失衡，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常（如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT通路的持續(xù)活化）也會導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能紊亂，加劇自身免疫反應(yīng)。綜上，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡通過影響T細(xì)胞亞群比例、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度、破壞免疫耐受機(jī)制等多重途徑，在自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2.論述HIV病毒如何通過破壞CD4+T細(xì)胞庫導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），并簡述其主要的免疫學(xué)特征：HIV（人類免疫缺陷病毒）主要攻擊和破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能嚴(yán)重缺陷，引發(fā)AIDS。其機(jī)制和免疫學(xué)特征如下：*感染機(jī)制：HIV通過其包膜蛋白gp120識別并結(jié)合CD4+T細(xì)胞表面的CD4分子，隨后通過輔助受體（主要是CCR5或CXCR4）進(jìn)入細(xì)胞。病毒RNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下合成DNA，再整合入宿主細(xì)胞基因組成為前病毒。*破壞CD4+T細(xì)胞庫：*直接殺滅：病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的病毒蛋白或病毒復(fù)制本身可能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡。*免疫激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡：HIV感染CD4+T細(xì)胞后，病毒表達(dá)會持續(xù)刺激T細(xì)胞受體（TCR）和共刺激分子，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞處于持續(xù)的活化狀態(tài)。這種慢性活化會耗竭細(xì)胞能量儲備，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，AICD）。*CD8+T細(xì)胞殺傷：機(jī)體的免疫系統(tǒng)（特別是CD8+T細(xì)胞）能識別并殺傷被HIV感染的CD4+T細(xì)胞，試圖控制病毒感染，但在病毒不斷變異和CD4+T細(xì)胞持續(xù)損耗的過程中，CD8+T細(xì)胞也面臨耗竭。*CD4+T細(xì)胞庫破壞的后果：隨著CD4+T細(xì)胞數(shù)量急劇下降，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損。CD4+T細(xì)胞是啟動和協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心細(xì)胞，其破壞導(dǎo)致：*抗原呈遞功能下降。*T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞應(yīng)答減弱，導(dǎo)致抗體水平低下。*對病毒、真菌、原蟲等機(jī)會性病原體的抵抗力顯著下降。*主要的免疫學(xué)特征：*CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降：是AIDS診斷和分期的重要指標(biāo)。*CD4+/CD8+T細(xì)胞比例倒置：隨著CD4+T細(xì)胞減少，CD8+T細(xì)胞數(shù)量可能相對甚至絕對增加，導(dǎo)致CD4+/CD8+比例小于1。*機(jī)會性感染（OIs）：由于免疫功能低下，易發(fā)生通常在健康人群中罕見的感染，如卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）、巨細(xì)胞病毒（CMV）感染、隱球菌病等。*機(jī)會性腫瘤：如卡波西肉瘤、淋巴瘤等，這些腫瘤的發(fā)生與HIV感染導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。*HIV病毒載量高：血液中病毒復(fù)制活躍，病毒載量通常很高。3.論述過繼性細(xì)胞療法（如CAR-T療法）的原理及其在腫瘤治療中的應(yīng)用前景和面臨的挑戰(zhàn)：過繼性細(xì)胞療法是指將采集自患者體內(nèi)的特定免疫細(xì)胞在體外進(jìn)行基因修飾或功能改造，大量擴(kuò)增后再回輸給患者，以增強(qiáng)其抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療策略。CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-cell）療法是其中最典型和應(yīng)用最廣泛的一種。*CAR-T療法的原理：1.T細(xì)胞采集：從患者外周血中分離獲取T淋巴細(xì)胞。2.基因改造：利用病毒載體（如lentivirus）或非病毒載體（如電穿孔、脂質(zhì)體）將編碼特異性嵌合抗原受體（CAR）的基因?qū)隩細(xì)胞中。CAR通常由胞外的腫瘤特異性/相關(guān)抗原識別域、跨膜域和胞內(nèi)的共刺激信號域（如CD28、4-1BB）和/或效應(yīng)功能域（如CD3ζ，含轉(zhuǎn)錄激活域和胞內(nèi)尾部）組成，使其既能識別腫瘤細(xì)胞，又能被激活并殺傷腫瘤細(xì)胞。3.細(xì)胞擴(kuò)增：將基因改造后的T細(xì)胞在體外進(jìn)行大量擴(kuò)增（可達(dá)數(shù)億甚至數(shù)十億）。4.回輸治療：將擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞通過靜脈輸注回輸給患者。5.抗腫瘤作用：CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)識別并特異性靶向表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，通過分泌細(xì)胞因子、發(fā)揮細(xì)胞毒性（如穿孔素/顆粒酶途徑）等方式殺傷腫瘤細(xì)胞。*應(yīng)用前景：*高療效：對于某些難治性血液腫瘤（如B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病B-ALL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL等），CAR-T療法展現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷效果，部分患者可實(shí)現(xiàn)深度緩解甚至長期生存。*特異性強(qiáng)：CAR技術(shù)可以根據(jù)患者腫瘤的獨(dú)特性進(jìn)行定制，理論上可以應(yīng)用于表達(dá)各種腫瘤抗原的多種腫瘤。*可及性提高：隨著技術(shù)成熟和規(guī)?；a(chǎn)，CAR-T療法的可及性有望逐步提高。*面臨的挑戰(zhàn)：*細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性：CAR-T細(xì)胞被激活后大量殺傷腫瘤細(xì)胞會釋放大量細(xì)胞因子引起發(fā)熱、低血壓等全身癥狀（CRS）；部分患者可能出現(xiàn)腦部癥狀等神經(jīng)毒性，嚴(yán)重時可危及生命，需要有效的監(jiān)測和干預(yù)。*腫瘤耐藥：腫瘤細(xì)胞可能通過丟失抗原表達(dá)、發(fā)生基因突變等方式逃避免疫殺傷，導(dǎo)致治療失敗。*CAR-T細(xì)胞持久性：部分患者的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活時間有限，影響療效和成本效益。*成本高昂：CAR-T療法的研發(fā)、生產(chǎn)（需要嚴(yán)格質(zhì)控的GMP車間）和輸注成本非常高。*適用范圍有限：目前CAR-T主要針對血液腫瘤效果較好，對實(shí)體瘤的療效仍待提高；靶點(diǎn)選擇、T細(xì)胞來源（自體或異體）等問題仍需解決。*標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化：CAR-T療法的制備、應(yīng)用和療效評估標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷完善中。4.論述從化學(xué)生物學(xué)的角度，如何針對免疫細(xì)胞功能失調(diào)相關(guān)的疾病設(shè)計(jì)潛在的治療策略：化學(xué)生物學(xué)旨在利用化學(xué)方法和原理研究生物體系，為疾病治療提供新思路。針對免疫細(xì)胞功能失調(diào)相關(guān)的疾病，可以從以下幾個方面設(shè)計(jì)潛在的治療策略：*靶向免疫細(xì)胞表面受體的小分子抑制劑/激動劑：*抑制過度活化：針對自身免疫性疾病中過度活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，開發(fā)特異性抑制其表面共刺激分子（如CTLA-4、OX40）或信號通路（如JAK、NF-κB）的小分子抑制劑，以減弱過度免疫應(yīng)答。*抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴：開發(fā)選擇性抑制關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子（如IL-17、IL-1β、TNF-α）或其受體的拮抗劑，阻斷炎癥級聯(lián)放大。*調(diào)節(jié)免疫耐受：開發(fā)模擬或增強(qiáng)抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）信號通路的小分子激動劑，或靶向Treg發(fā)育/功能的分子，以誘導(dǎo)或恢復(fù)免疫耐受。*靶向細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的生物合成抑制劑：*抑制關(guān)鍵酶：靶向細(xì)胞因子生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，如磷酸二酯酶（抑制cAMP，影響Th1/Th2分化和細(xì)胞因子釋放）、激酶等，調(diào)控細(xì)胞因子平衡。*靶向翻譯或加工：開發(fā)抑制細(xì)胞因子前體翻譯或加工（如蛋白酶抑制）的小分子或肽類藥物。*基于免疫檢查點(diǎn)的靶向藥物優(yōu)化：*開發(fā)新型抑制劑：除了已上市的PD-1/PD-L1抑制劑，繼續(xù)探索其他免疫檢查點(diǎn)（如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等）的特異性小分子抑制劑或肽類抑制劑，提高療效并減少副作用。