2025年大學《化學生物學》專業(yè)題庫——生理學與生物學的交叉研究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題4分，共20分）1.化學生物學2.藥物靶點3.分子探針4.信號轉導5.基于結構的藥物設計二、簡答題（每題6分，共30分）1.簡述化學生物學與生理學、生物學交叉研究的重要意義。2.列舉三種在化學生物學研究中用于研究蛋白質結構與功能的重要譜學技術，并簡述其基本原理。3.簡述酶競爭性抑制的特點，并舉例說明其在藥物設計中的應用潛力。4.神經(jīng)遞質如何與突觸后受體結合并引發(fā)生理效應？請簡述其分子機制。5.什么是分子識別？請舉例說明分子識別在免疫反應或藥物作用中的重要性。三、論述題（每題10分，共40分）1.詳細闡述一個具體的藥物分子是如何通過化學生物學研究策略被設計并優(yōu)化其藥效和藥代動力學特性的？請涉及靶點識別、分子設計、作用機制研究和優(yōu)化等關鍵步驟。2.選擇一個特定的生理過程（如血糖調節(jié)、視覺感知等），論述化學生物學技術（如熒光探針、酶抑制劑、藥物分子等）是如何幫助我們深入理解該過程的分子機制以及如何為相關疾病的治療提供新思路的。3.討論化學合成在化學生物學研究中的作用。舉例說明如何利用化學合成來創(chuàng)建新的生物探針、藥物分子或模擬生物體系以研究復雜的生物學問題。4.闡述化學生物學在疾病診斷與治療方面的重要應用。選擇一種疾病，說明化學生物學方法（如靶向藥物、生物傳感器、基因治療中的化學方法等）是如何在該疾病的診斷或治療中發(fā)揮作用的。試卷答案一、名詞解釋1.化學生物學：是一門交叉學科，它利用化學的原理、方法和工具來研究生物系統(tǒng)，特別是生命的分子基礎，旨在理解生物分子的結構、功能、相互作用及其在細胞和生物體中的作用，并利用這些知識來開發(fā)新的藥物、診斷方法和生物技術。2.藥物靶點：指在細胞或生物體中，能與藥物分子特異性結合并發(fā)生相互作用，從而介導藥物產(chǎn)生生物學效應的分子，通常是蛋白質（如酶、受體）或核酸。3.分子探針：指能特異性地與生物樣品中的特定目標分子（如蛋白質、核酸、小分子）結合，并帶有可檢測標記（如熒光、放射性）的分子，用于追蹤、檢測、定位或研究目標分子的結構、功能或動態(tài)變化。4.信號轉導：指細胞通過一系列有序的分子事件，將外界刺激（信號）傳遞到細胞內部，最終引發(fā)特定的細胞應答過程。這個過程涉及信號分子、受體、第二信使和信號級聯(lián)放大等。5.基于結構的藥物設計：是一種藥物設計策略，它利用已知的靶點（通常是蛋白質）的三維結構信息，通過計算化學和分子模擬等方法，設計具有與靶點特定結合位點（如活性位點、結合口袋）相匹配的化學結構的藥物分子。二、簡答題1.化學生物學與生理學、生物學交叉研究的重要意義：*提供了從分子層面深入理解復雜生理過程的視角和方法。*催生了新的研究工具（如分子探針、熒光報告基因），極大地推動了生理學和生物學研究的發(fā)展。*為疾病的分子機制研究提供了新的途徑，是開發(fā)新型、高效、特異性藥物的關鍵。*加速了生物技術的創(chuàng)新，推動了基因組學、蛋白質組學等高通量研究技術的發(fā)展和應用。*有助于整合不同層次的生命信息，促進系統(tǒng)生物學等新興學科的發(fā)展。2.三種研究蛋白質結構與功能的重要譜學技術及其原理：*核磁共振波譜學（NMR）：利用原子核在強磁場中的共振行為來測定分子結構。通過分析核磁共振譜圖中的化學位移、偶合常數(shù)等信息，可以獲得蛋白質原子間的距離、相對取向，進而解析蛋白質在溶液中的三維結構，并研究其動態(tài)變化和與配體的相互作用。*X射線晶體學：將蛋白質晶體置于X射線衍射儀中，分析其衍射圖樣。通過計算，可以得到晶體中蛋白質原子在三維空間中的坐標，從而解析蛋白質的靜態(tài)結構。是目前解析高分辨率蛋白質結構的主要方法。*圓二色譜（CD）或圓偏振光（ORD）：利用手性分子對左旋和右旋圓偏振光的吸收差異來研究蛋白質的二級結構（如α-螺旋、β-折疊）。通過測量CD譜，可以估算蛋白質中不同二級結構元件的含量，從而了解其整體折疊狀態(tài)和結構變化。3.酶競爭性抑制的特點及其在藥物設計中的應用潛力：*特點：競爭性抑制劑與酶的底物結構相似，競爭性地與酶的活性位點結合。當抑制劑與底物同時存在時，它們對活性位點的競爭結合會使得酶-底物復合物的形成速率降低，導致酶促反應速率降低。增加底物濃度可以部分解除抑制。抑制常數(shù)（Ki）反映了抑制劑與酶的親和力。*應用潛力：由于競爭性抑制劑與底物結構相似，通常容易設計出針對特定酶活性位點的抑制劑。利用這種機制設計的藥物可以高選擇性地抑制某些酶的活性，從而達到治療疾病的目的。例如，許多抗生素（如青霉素類）通過抑制細菌的轉肽酶（細胞壁合成相關酶）發(fā)揮作用，就是典型的競爭性抑制。在藥物設計中，通過修飾底物類似物或天然抑制劑，可以優(yōu)化其抑制效果和藥代動力學性質。4.神經(jīng)遞質與突觸后受體結合引發(fā)生理效應的分子機制：*神經(jīng)遞質被釋放到突觸間隙。*突觸后神經(jīng)元膜上的特定神經(jīng)遞質受體（通常是配體門控離子通道或G蛋白偶聯(lián)受體）識別并結合神經(jīng)遞質分子。*受體與神經(jīng)遞質的結合導致受體蛋白發(fā)生構象變化。*這種構象變化進一步導致離子通道開放（對于離子通道型受體）或激活/抑制G蛋白（對于G蛋白偶聯(lián)受體）。*離子通道開放導致離子（如Na+,K+,Ca2+）跨膜流動，改變突觸后神經(jīng)元的膜電位或胞內離子濃度。*膜電位或胞內離子濃度的改變觸發(fā)一系列下游信號事件，最終導致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位（EPSP或IPSP），從而傳遞神經(jīng)信號。5.分子識別及其在免疫反應或藥物作用中的重要性：*分子識別：指生物分子（如蛋白質、核酸、糖類）之間或生物分子與非生物分子（如藥物、染料）之間，通過非共價鍵（如氫鍵、疏水作用、范德華力、靜電相互作用）特異性地結合在一起的過程。這種結合通常具有高親和力和高度特異性，能夠識別特定的結構或化學基團。*重要性：*免疫反應：抗體識別并結合特定的抗原（如病原體表面的蛋白質或多糖），這是免疫應答的核心。T細胞受體識別MHC分子呈遞的抗原肽，也是基于分子識別。這種特異性識別是免疫系統(tǒng)區(qū)分“自我”與“非我”、實現(xiàn)精確免疫防御的基礎。*藥物作用：藥物分子通過與體內靶點（如酶、受體）的特異性結合來發(fā)揮藥理作用。藥物設計的核心就是利用或模擬分子識別的原理，設計出能與靶點高親和力、高特異地結合的分子，從而有效地調節(jié)生理功能或治療疾病。三、論述題1.藥物分子設計并優(yōu)化藥效和藥代動力學特性的策略（以某種酶抑制劑為例）：*靶點識別與驗證：首先，通過研究確定疾病相關的關鍵靶點酶（如某癌癥相關的激酶）。利用生物信息學、細胞篩選等方法驗證該酶作為藥物靶點的有效性。*結構基礎獲?。航馕瞿繕嗣傅母叻直媛嗜S結構（如通過X射線晶體學或NMR），特別是活性位點和結合口袋的結構信息。如果結構不可得，也可以利用計算化學方法預測其結構。*基于結構的藥物設計（rationaldrugdesign）：根據(jù)靶點酶的結構，設計初始候選藥物分子。設計策略包括：識別活性位點上的關鍵氨基酸殘基；設計能與這些殘基形成特定相互作用（如氫鍵、鹽橋、疏水作用）的化學基團；利用分子對接等計算方法預測候選分子與靶點的結合模式和親和力。*高通量篩選（HTS）：將大量化合物庫篩選，尋找能與靶點酶結合的先導化合物。*構效關系（SAR）研究：對先導化合物進行化學結構修飾，合成一系列衍生物。通過體外酶抑制實驗測定各衍生物的抑制活性，分析結構變化與活性之間的關系，明確關鍵藥效基團，指導結構優(yōu)化。*藥代動力學優(yōu)化（ADMET研究）：在結構優(yōu)化的同時，同步進行藥代動力學性質（Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,Toxicity）的研究。通過結構改造改善溶解度、膜通透性、代謝穩(wěn)定性、降低毒性等。常用技術包括：透膜實驗、代謝穩(wěn)定性實驗、Caco-2細胞吸收實驗、Beagle犬或小鼠的藥代動力學實驗等。*活性確認與臨床前研究：優(yōu)化得到的候選藥物需在體外和體內模型中驗證其抑制靶點酶的活性以及對相關生理過程的調節(jié)作用。進行必要的藥效學和毒理學研究，為進入臨床研究提供依據(jù)。*臨床開發(fā)：基于臨床前研究結果，設計臨床試驗方案，在人體中評估藥物的安全性和有效性。2.化學生物學技術研究血糖調節(jié)分子機制及治療的應用（以胰島素作用為例）：*生理過程背景：血糖調節(jié)是維持生命活動穩(wěn)態(tài)的關鍵生理過程。胰島素是由胰島β細胞分泌的激素，在降低血糖中起核心作用。其作用機制涉及胰島素與靶細胞（主要是肝臟、肌肉、脂肪細胞）膜上受體的結合，以及隨后引發(fā)的細胞內信號轉導通路。*化學生物學技術研究機制：*分子探針與成像：設計特異性結合胰島素受體或下游信號分子（如IRS、Akt）的熒光探針或親和探針，利用熒光顯微鏡或共聚焦顯微鏡等技術，在細胞水平甚至活體中可視化胰島素信號通路的動態(tài)變化和空間分布。例如，觀察胰島素刺激后Akt在細胞內的磷酸化狀態(tài)變化和亞細胞定位移動。*化學修飾與功能分析：利用化學方法修飾胰島素分子或其受體，研究特定氨基酸殘基在胰島素結合、信號轉導中的作用。例如，通過定點突變改變受體關鍵位點的性質，分析其對胰島素結合親和力或信號強度的影響。*藥物分子作為工具：設計特異性抑制或增強胰島素信號通路中某個環(huán)節(jié)的小分子化合物。例如，使用小分子抑制劑研究PI3K/Akt通路在胰島素促進糖原合成中的作用；或使用激動劑研究胰島素受體酪氨酸激酶活性的影響。這些藥物可以作為工具藥，幫助解析信號通路的關鍵節(jié)點和調控機制。*質譜技術：利用質譜技術檢測胰島素刺激前后細胞內蛋白質的翻譯后修飾變化（如磷酸化、乙?；?，全面描繪胰島素信號網(wǎng)絡的調控網(wǎng)絡。*化學生物學方法在治療中的應用：*藥物設計：基于對胰島素作用機制的深入理解，設計新型藥物。例如，開發(fā)具有更長效、更高血糖控制效果的胰島素類似物；設計能夠增強胰島素敏感性、改善外周胰島素抵抗的藥物（如PPAR激動劑）；或開發(fā)能夠選擇性作用于特定組織（如脂肪、肝臟）的胰島素增敏劑。*診斷試劑：利用化學生物學方法設計高靈敏度、高特異性的胰島素或胰島素受體檢測探針，用于糖尿病的早期診斷、血糖監(jiān)測或并發(fā)癥篩查。*治療策略：基于對胰島素信號通路異常的理解，開發(fā)靶向治療策略。例如，針對胰島素抵抗，設計藥物恢復胰島素信號通路的有效傳遞；針對胰島β細胞功能衰竭，研究利用化學方法保護或再生β細胞的方法。3.化學合成在化學生物學研究中的作用（舉例說明）：*創(chuàng)建新型生物探針：化學生合成為設計和構建具有特定識別能力和檢測功能的生物探針分子提供了強大的工具。例如，可以通過有機合成將識別生物分子的官能團（如生物素、親和素、特定配體）與報告基團（如熒光團、quencher、放射性核素）連接起來。通過巧妙設計化學結構，可以創(chuàng)造出能夠特異性結合目標蛋白質、核酸，并實時報告其存在、狀態(tài)或動態(tài)變化的探針。例如，合成能夠嵌入核酸堿基對之間、通過熒光共振能量轉移（FRET）報告核酸結構變化的分子探針；或合成能夠與特定酶的活性位點結合、并通過構象變化引發(fā)熒光信號變化的酶抑制探針。*合成藥物分子：化學生合是藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。從先導化合物的發(fā)現(xiàn)到候選藥物的優(yōu)化，再到最終藥物的制備，都離不開化學合成?；瘜W家利用合成策略對先導化合物進行結構修飾，通過改變官能團、引入支鏈、進行環(huán)化等，優(yōu)化藥物的體外活性、選擇性、成藥性（如溶解度、代謝穩(wěn)定性）和體內藥代動力學性質。復雜天然產(chǎn)物藥物的全合成更是對化學合成能力的極大挑戰(zhàn)，其成功不僅為疾病治療提供了新藥，也加深了對生物體次級代謝產(chǎn)物生物合成途徑的理解。*模擬生物體系與分子：化學生合可以構建模擬生物大分子（如核酸模擬物、蛋白質模擬物）或模擬生物過程（如催化循環(huán)）的小分子。例如，合成能夠像酶一樣催化特定化學反應的有機催化劑（organocatalysts），或者合成具有核酸類似功能的非天然聚合物（如肽核酸PNA、鎖核酸LNA），它們在化學性質上更穩(wěn)定，有時在生物識別上具有更高的特異性。這些合成體系有助于研究生命起源、生物催化機制以及開發(fā)新型生物技術。*研究生物分子結構與功能的關系：通過化學合成，可以精確地修飾生物分子的結構，特別是引入不可自然的官能團或改變原有官能團的化學環(huán)境。通過比較不同修飾分子與生物靶點的相互作用以及生物功能的變化，可以揭示生物分子結構與功能之間的構效關系。例如，通過逐步改變環(huán)狀肽骨架的化學性質，研究其與受體的結合模式和生物活性。4.化學生物學在疾病診斷與治療方面的應用（以癌癥為例）：*診斷應用：*靶向顯像劑：利用化學生物學方法設計和合成能夠特異性結合癌細胞表面高表達受體或過表達的代謝物的小分子探針。這些探針通常帶有放射性核素（用于PET或SPECT成像）或顯眼的光學報告基團（用于熒光成像）。例如，合成能夠與葉酸受體結合的放射性葉酸，用于卵巢癌、結直腸癌的顯像；或合成能夠與前列腺特異性抗原（PSA）結合的熒光探針，用于前列腺癌的診斷和監(jiān)測。*生物標志物檢測：開發(fā)基于化學生物學原理的檢測方法，用于血液、尿液等體液中癌癥相關生物標志物的檢測。例如，利用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）原理，設計高靈敏度的抗體或適配體（通過化學合成或篩選獲得）來檢測腫瘤標志物（如癌胚抗原CEA）；或利用電化學傳感器，設計識別癌細胞釋放的特定蛋白質或DNA片段的識別元件。*基因測序與檢測：雖然基因測序本身是生物技術，但其中許多關鍵試劑和酶（如DNA聚合酶、連接酶）需要化學合成和改造才能應用于診斷。此外，基于PCR或連接酶檢測反應（LDR）等原理的診斷方法，其引物、探針等也是化學合成的產(chǎn)物。*治療應用：*