2025年大學(xué)《化學(xué)生物學(xué)》專業(yè)題庫——基因突變與細(xì)胞凋亡疾病發(fā)生機(jī)制探究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分。請將正確選項(xiàng)的字母填在括號內(nèi)。）1.下列哪種類型的DNA損傷修復(fù)途徑主要修復(fù)由紫外線引起的胸腺嘧啶二聚體？A.堿基切除修復(fù)（BER）B.核苷酸切除修復(fù)（NER）C.錯配修復(fù)（MMR）D.同源重組（HR）E.非同源末端連接（NHEJ）2.以下哪個基因突變被認(rèn)為是大多數(shù)人類癌癥的共同特征？A.抑癌基因的激活B.原癌基因的失活C.DNA修復(fù)基因的突變D.細(xì)胞周期調(diào)控基因的過度表達(dá)E.細(xì)胞凋亡調(diào)控基因的激活3.Fas配體（FasL）與其受體Fas結(jié)合后，激活細(xì)胞凋亡的主要信號通路是：A.線粒體通路B.MAPK通路C.PI3K/Akt通路D.JAK/STAT通路E.上述都不是4.Bcl-2家族中，通常被認(rèn)為是促凋亡成員的是：A.Bcl-2B.Bcl-xLC.Mcl-1D.BaxE.A15.細(xì)胞凋亡過程中，執(zhí)行級聯(lián)酶切作用，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放的關(guān)鍵Caspase是：A.Caspase-8B.Caspase-9C.Caspase-3D.Caspase-10E.Caspase-126.下列哪項(xiàng)描述是細(xì)胞凋亡的形態(tài)特征？A.細(xì)胞體積顯著增大B.細(xì)胞膜完整性好，不易破裂C.細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)邊集D.細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量空泡E.細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)保持完整7.乳腺癌抗性蛋白（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）在細(xì)胞凋亡中的作用主要是：A.促凋亡因子B.抑制凋亡因子，屬于IAP家族成員C.調(diào)控線粒體通透性D.激活死亡受體通路E.促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放8.原癌基因Ras突變通常導(dǎo)致：A.細(xì)胞凋亡增加B.細(xì)胞周期停滯C.細(xì)胞增殖抑制D.細(xì)胞生長信號持續(xù)激活E.DNA修復(fù)能力增強(qiáng)9.堿基切除修復(fù)（BER）通路中的尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG）主要識別和切除DNA中的：A.胸腺嘧啶二聚體B.堿基缺失C.堿基插入D.不正確的堿基配對（如U:G）E.DNA交聯(lián)10.細(xì)胞凋亡抑制蛋白c-FLIP通過與Procaspase-8結(jié)合，主要抑制哪個通路的激活？A.Fas/CD95通路B.TNFR1通路C.線粒體通路D.PI3K/Akt生存通路E.NF-κB炎癥通路二、填空題（每空1分，共15分。請將答案填在橫線上。）1.DNA復(fù)制過程中發(fā)生堿基配對錯誤，該錯誤通常由______修復(fù)系統(tǒng)識別和糾正。2.細(xì)胞凋亡的發(fā)生涉及內(nèi)源性信號通路和______信號通路兩大類。3.抑癌基因p53被稱為“______”，其突變在多種癌癥中普遍存在。4.Bcl-2家族成員根據(jù)其功能可分為促凋亡成員和______成員，后者通常抑制細(xì)胞凋亡。5.細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)后，能結(jié)合Apaf-1和Procaspase-9，形成稱為______的復(fù)合物，進(jìn)而激活Caspase級聯(lián)。6.某些化療藥物通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡來發(fā)揮治療作用，這體現(xiàn)了細(xì)胞凋亡在______中的重要作用。7.點(diǎn)突變可能導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)的密碼子發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生______、______或無義突變。8.基因組穩(wěn)定性不僅依賴于DNA修復(fù)機(jī)制，也受到______系統(tǒng)（如mismatchrepair）的監(jiān)控。三、簡答題（每題5分，共20分。請簡潔明了地回答下列問題。）1.簡述DNA錯配修復(fù)（MMR）通路的基本過程。2.描述線粒體通路（內(nèi)源性凋亡通路）中，從Bcl-2家族蛋白的平衡到Caspase-3激活的關(guān)鍵步驟。3.解釋什么是癌基因和抑癌基因，并各舉一個例子說明其突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥。4.闡述細(xì)胞凋亡在正常生理過程中的重要作用。四、論述題（每題10分，共30分。請結(jié)合所學(xué)知識，全面、深入地回答下列問題。）1.詳細(xì)論述p53基因在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞周期調(diào)控以及細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制，并說明其突變?nèi)绾未龠M(jìn)癌癥發(fā)生。2.以癌癥為例，分析基因突變和細(xì)胞凋亡失調(diào)在疾病發(fā)生發(fā)展中的相互作用和相互影響。3.討論靶向細(xì)胞凋亡通路（如抑制或激活Caspase）作為癌癥治療策略的原理、潛力與面臨的挑戰(zhàn)。試卷答案一、選擇題1.B2.C3.A4.D5.C6.C7.B8.D9.D10.A二、填空題1.錯配修復(fù)（MMR）2.外源性3.腫瘤抑制基因4.抑制凋亡5.Apaf-1/caspase-9復(fù)合物（或凋亡蛋白酶激活因子-1/caspase-9復(fù)合物）6.癌癥治療7.錯義，同義8.堿基切除修復(fù)三、簡答題1.簡述DNA錯配修復(fù)（MMR）通路的基本過程。答：MMR主要通過識別和切除DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯配堿基（如A:T配對，G:C配對錯誤）或小插入/缺失突變來維持基因組idelity。其主要過程包括：①利用短重復(fù)序列重復(fù)蛋白（如MSH2-MSH6異二聚體或MSH3）識別錯配位點(diǎn)；②MSH2-MSH6（或MSH3）將錯配信息傳遞給異二聚體PCNA和包含MLH1-PMS1（或MLH1-PMS2）異二聚體的滑動鉗；③PCNA招募帶有外切酶活性的EXO1或POLD1-EXO1酶復(fù)合物，從錯配位點(diǎn)附近切除包含錯配的DNA片段；④DNA缺口由DNA聚合酶和連接酶修復(fù)，完成錯配校正。2.描述線粒體通路（內(nèi)源性凋亡通路）中，從Bcl-2家族蛋白的平衡到Caspase-3激活的關(guān)鍵步驟。答：①正常情況下，Bcl-2家族促凋亡成員（如Bax、Bak）被抑制性成員（如Bcl-2、Bcl-xL）抑制，維持線粒體膜完整性和細(xì)胞存活。②在細(xì)胞接收到凋亡信號（如DNA損傷、缺氧等）后，抑制性成員被磷酸化或發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致Bax/Bak活性增強(qiáng)。③活化的Bax/Bak寡聚化，在線粒體外膜上形成孔道（MPTP），導(dǎo)致線粒體膜通透性增加。④細(xì)胞色素C從線粒體基質(zhì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中。⑤細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）結(jié)合，并在dATP/NTP存在下，形成包含procaspase-9的Apaf-1/caspase-9/cytochromeC復(fù)合物（凋亡小體）。⑥procaspase-9被自動切割激活。⑦活化的caspase-9作為InitiatorCaspase，切割并激活執(zhí)行者Caspase（如caspase-3、caspase-6、caspase-7）。⑧活化的執(zhí)行者Caspase-3等cleave底物蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。3.解釋什么是癌基因和抑癌基因，并各舉一個例子說明其突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥。答：癌基因（Oncogene）是原癌基因（Proto-oncogene）的突變或過度激活形式。原癌基因編碼的正常蛋白質(zhì)參與細(xì)胞生長和分化，對細(xì)胞生命活動至關(guān)重要；而其突變或異常表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞生長失控，可能引發(fā)癌癥。抑癌基因（Tumorsuppressorgene）編碼的蛋白質(zhì)通常抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而維持基因組穩(wěn)定性。抑癌基因的失活或突變會導(dǎo)致這些抑癌功能缺失，細(xì)胞易于惡性轉(zhuǎn)化。例如：①原癌基因*RAS*突變（如點(diǎn)突變）導(dǎo)致其編碼的GTP酶持續(xù)激活，無法正常水解GTP，使細(xì)胞始終處于增殖信號狀態(tài)，易患癌（如胰腺癌）。②抑癌基因*p53*突變或失活（如點(diǎn)突變、缺失、LOH）使其“轉(zhuǎn)錄因子警察”功能喪失，無法有效誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、DNA修復(fù)或凋亡，無法監(jiān)控細(xì)胞異常，導(dǎo)致各種癌癥（如肺癌、乳腺癌、腦癌等）。4.闡述細(xì)胞凋亡在正常生理過程中的重要作用。答：細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持自身穩(wěn)定的一種重要的程序性細(xì)胞死亡方式，在多種生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用：①發(fā)育與分化：在胚胎發(fā)育過程中，細(xì)胞凋亡精確地去除多余或不需要的細(xì)胞，塑造各種器官和組織的形態(tài)（如手指分離、神經(jīng)通路形成）。②組織穩(wěn)態(tài)維持：在成年期，細(xì)胞凋亡清除受損、衰老或功能異常的細(xì)胞，維持組織中細(xì)胞數(shù)量的平衡（如血細(xì)胞更新、皮膚表皮層更新）。③免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)：細(xì)胞凋亡清除被病原體感染的細(xì)胞（如病毒感染的細(xì)胞）、自身免疫反應(yīng)中產(chǎn)生的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，以及過度活化的免疫細(xì)胞，防止免疫風(fēng)暴和自身免疫病發(fā)生。④內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：清除體內(nèi)異常細(xì)胞，如突變的癌前細(xì)胞，是機(jī)體防御癌癥的重要機(jī)制。四、論述題1.詳細(xì)論述p53基因在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞周期調(diào)控以及細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制，并說明其突變?nèi)绾未龠M(jìn)癌癥發(fā)生。答：p53基因編碼的p53蛋白是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，被稱為“基因組的守護(hù)者”，在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、周期調(diào)控和凋亡中扮演核心角色。其作用機(jī)制如下：①細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)：當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷、氧化應(yīng)激、病毒感染等多種應(yīng)激信號時，p53蛋白被磷酸化（主要通過ATM、ATR等激酶），穩(wěn)定性增加并積累于細(xì)胞核中。②細(xì)胞周期調(diào)控：活化的p53可以結(jié)合并抑制細(xì)胞周期促進(jìn)因子（如CyclinD1、CDK4/6），導(dǎo)致CyclinD1-CDK4/6復(fù)合物失活，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。此外，p53還能誘導(dǎo)CDK抑制劑p21（WAF1/CIP1）的表達(dá)，p21進(jìn)一步抑制CDK2等，加強(qiáng)G1期阻滯。這為細(xì)胞修復(fù)損傷提供了時間。③細(xì)胞凋亡調(diào)控：在DNA損傷嚴(yán)重、無法修復(fù)時，活化的p53除了誘導(dǎo)G1期阻滯外，還能通過轉(zhuǎn)錄激活下游促凋亡基因（如Bax、PUMA、Noxa、MDM2等）的表達(dá)，或抑制抗凋亡基因（如Bcl-2）的表達(dá)，最終激活細(xì)胞凋亡通路（主要是線粒體通路），清除受損細(xì)胞。MDM2本身也是一個重要的p53調(diào)節(jié)因子，它可以泛素化降解p53，形成負(fù)反饋回路。p53突變?nèi)绾未龠M(jìn)癌癥發(fā)生：p53基因是人體中最常發(fā)生突變的基因之一。大多數(shù)癌細(xì)胞的p53基因存在突變或缺失。p53蛋白的突變使其結(jié)構(gòu)改變，失去其正常的轉(zhuǎn)錄激活功能或DNA結(jié)合能力。這導(dǎo)致：①細(xì)胞周期調(diào)控失控：無法有效阻止受損細(xì)胞進(jìn)入S期進(jìn)行復(fù)制，也無法維持G1期阻滯，使得攜帶損傷的DNA細(xì)胞得以繼續(xù)增殖，遺傳損傷不斷累積。②細(xì)胞凋亡抵抗：無法誘導(dǎo)下游促凋亡基因的表達(dá)或激活凋亡通路，使得嚴(yán)重受損的細(xì)胞得以存活，逃避了清除，這些細(xì)胞可能進(jìn)一步發(fā)展為癌細(xì)胞。因此，p53失活被認(rèn)為是大多數(shù)癌癥共同的特征和關(guān)鍵驅(qū)動因素。2.以癌癥為例，分析基因突變和細(xì)胞凋亡失調(diào)在疾病發(fā)生發(fā)展中的相互作用和相互影響。答：癌癥的發(fā)生發(fā)展是基因突變累積和細(xì)胞功能紊亂的結(jié)果，其中基因突變是基礎(chǔ)，而細(xì)胞凋亡失調(diào)是癌癥的重要特征和關(guān)鍵環(huán)節(jié)?；蛲蛔兣c細(xì)胞凋亡失調(diào)在癌癥中相互作用、相互影響：①基因突變導(dǎo)致細(xì)胞凋亡失調(diào)：這是癌癥中最常見的相互作用方式。許多與細(xì)胞增殖、分化相關(guān)的基因突變會間接或直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡異常。例如：a.原癌基因突變（如RAS、MYC）或信號通路激活（如PI3K/Akt、MEK/ERK）導(dǎo)致細(xì)胞增殖信號持續(xù)通導(dǎo)，同時可能抑制凋亡通路（如通過mTOR/p70S6K途徑抑制Bad），使細(xì)胞獲得凋亡抵抗（apoptosisresistance）特性。b.抑癌基因突變（如TP53、BRCA1/2）導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控失控和DNA修復(fù)缺陷，細(xì)胞更容易積累致命損傷。同時，TP53失活使促凋亡基因（如Bax、PUMA）無法被誘導(dǎo)，凋亡通路受阻。c.直接靶向凋亡通路的基因突變，如Bcl-2家族成員（如Bcl-2基因擴(kuò)增或Bax/Bak基因失活）導(dǎo)致促凋亡與抑凋亡失衡，細(xì)胞凋亡抑制。②細(xì)胞凋亡失調(diào)促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展：a.細(xì)胞凋亡抵抗：癌細(xì)胞常常表現(xiàn)出對凋亡信號的抵抗，這既可能由上述基因突變導(dǎo)致，也可能由癌細(xì)胞的微環(huán)境（如缺氧、酸中毒、抑制性細(xì)胞因子）或獲得性耐藥機(jī)制引起。凋亡抵抗使受損或異常細(xì)胞得以存活和增殖，推動腫瘤進(jìn)展。b.正常細(xì)胞凋亡異常：在腫瘤微環(huán)境中，免疫抑制性細(xì)胞（如Treg）或某些細(xì)胞因子（如TGF-β）可能抑制效應(yīng)T細(xì)胞或NK細(xì)胞的凋亡，維持免疫逃逸。同時，某些基質(zhì)細(xì)胞可能被腫瘤細(xì)胞“劫持”，抑制其凋亡以支持腫瘤生長。c.凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂：癌細(xì)胞可能通過表達(dá)凋亡抑制蛋白（如c-FLIP、IAPs）或下調(diào)促凋亡蛋白，進(jìn)一步失調(diào)凋亡平衡。反過來，癌癥進(jìn)展過程中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)、代謝改變等也會影響凋亡通路的調(diào)控?？傊蛲蛔兪前┌Y的驅(qū)動力，其中許多突變直接或間接影響細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致凋亡失調(diào)（特別是凋亡抵抗），而凋亡失調(diào)又是癌癥發(fā)生、發(fā)展和治療抵抗的重要機(jī)制，二者形成惡性循環(huán)，共同促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。3.討論靶向細(xì)胞凋亡通路（如抑制或激活Caspase）作為癌癥治療策略的原理、潛力與面臨的挑戰(zhàn)。答：靶向細(xì)胞凋亡通路是癌癥治療的重要策略方向，旨在通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞自身的生死平衡來殺傷腫瘤細(xì)胞。其原理、潛力和挑戰(zhàn)如下：原理：癌細(xì)胞常表現(xiàn)出凋亡抵抗，而正常細(xì)胞通常對凋亡信號更敏感。靶向凋亡通路旨在打破這種不平衡，使癌細(xì)胞重新對凋亡敏感，或恢復(fù)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的殺傷能力。策略主要包括：①抑制凋亡抑制機(jī)制：通過使用小分子抑制劑（如BH3模擬物，靶向Bcl-2家族成員，如GDC-0199靶向Bcl-2/Bcl-xL）來“解放”被