2025年大學《分子科學與工程》專業(yè)題庫——分子科學與工程的分子病理學考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋1.分子病理學2.錯義突變3.細胞凋亡4.表觀遺傳學改變5.液體活檢二、簡答題1.簡述細胞信號轉導通路異常在腫瘤發(fā)生中的作用。2.簡述p53基因失活在腫瘤發(fā)生中的多重影響。3.簡述單核苷酸多態(tài)性（SNP）與多基因遺傳病易感性的關系。4.簡述分子病理學技術在遺傳性疾病的診斷中的應用。三、論述題1.論述凋亡失調在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其潛在的治療靶點。2.結合具體實例，論述基因組結構變異（如染色體易位、倒位）在疾病發(fā)生中的分子機制及其臨床意義。3.闡述腫瘤干細胞的分子特征、在腫瘤轉移和復發(fā)中的作用，以及靶向腫瘤干細胞的治療策略思考。四、綜合應用題1.某患者因持續(xù)性消化性潰瘍就診，臨床懷疑有遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）的可能。請簡述你會建議進行哪些分子病理學檢測來輔助診斷，并解釋檢測的原理和意義。同時，說明如果檢測發(fā)現MSH2基因存在特定胚系突變，患者及其家庭成員應如何進行后續(xù)的分子病理學監(jiān)測和管理。2.某癌癥患者接受了基于分子病理結果的靶向治療，但效果不佳。請從腫瘤耐藥性的角度，分析可能存在的分子機制，并討論如何利用分子病理學信息指導后續(xù)的治療選擇或聯合治療方案。試卷答案一、名詞解釋1.分子病理學:是研究疾病發(fā)生發(fā)展過程中分子水平變化的學科，它運用分子生物學和生物化學的技術手段，在細胞、組織或分子水平上揭示疾病的病因、發(fā)病機制，并為疾病的診斷、預后判斷和個體化治療提供依據。**解析思路:*考察對分子病理學基本定義的掌握。要求學生理解其學科性質（交叉學科）、研究層面（分子、細胞、組織）、研究內容（病因、機制、診斷、預后、治療）和最終目的。2.錯義突變:指DNA序列中一個堿基的替換導致了編碼氨基酸的密碼子改變，從而編碼了不同的氨基酸，可能影響蛋白質的結構和功能。**解析思路:*考察對基因突變基本類型的理解。要求學生能準確描述錯義突變的定義、發(fā)生方式（堿基替換）、直接后果（密碼子改變）以及對蛋白質可能產生的影響（氨基酸改變）。3.細胞凋亡:是一個主動的、程序性的細胞死亡過程，通過一系列酶促反應，細胞自我消化并分解成小碎片，被鄰近細胞或巨噬細胞吞噬，從而避免對機體造成損傷。**解析思路:*考察對細胞凋亡基本概念的掌握。要求學生理解其主動性、程序性、特征性過程（酶促反應、自我消化、被吞噬）及其生物學意義（維持組織穩(wěn)態(tài)、避免炎癥）。4.表觀遺傳學改變:指不涉及DNA序列堿基序列變化的遺傳信息改變，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾等，這些改變可以影響基因的表達狀態(tài)，并在一定程度上是可遺傳的。**解析思路:*考察對表觀遺傳學核心概念的掌握。要求學生理解其定義（非序列改變）、主要機制（DNA甲基化、組蛋白修飾）及其核心功能（影響基因表達、可遺傳性）。5.液體活檢:是通過檢測血液、尿液、唾液等體液樣本中循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、游離DNA（ctDNA）、外泌體等生物標志物，來評估腫瘤的存在、監(jiān)測治療反應或預測復發(fā)的一種無創(chuàng)或微創(chuàng)檢測技術。**解析思路:*考察對液體活檢技術的理解。要求學生能描述其定義（檢測對象、樣本類型）、基本原理（檢測標志物類型）以及主要應用（診斷、監(jiān)測、預測）。二、簡答題1.細胞信號轉導通路異常在腫瘤發(fā)生中的作用主要體現在：信號通路持續(xù)激活（如Ras-MAPK、PI3K-Akt通路），導致細胞增殖失控；信號通路抑制減弱（如PTEN失活），同樣促進細胞增殖和存活；信號通路異常激活促進細胞侵襲轉移（如整合素通路）；以及信號通路異常影響細胞周期調控和凋亡，破壞細胞生長平衡。**解析思路:*考察對關鍵信號通路在癌變中作用機制的理解。要求學生能列舉幾個核心通路（如Ras-MAPK,PI3K-Akt,整合素），并分別說明其異常激活或抑制對細胞核心功能（增殖、存活、侵襲轉移、周期、凋亡）的影響。2.p53基因失活在腫瘤發(fā)生中的多重影響包括：作為“基因組的守護者”，其失活會導致DNA損傷后無法有效啟動修復程序或誘導細胞凋亡，積累更多的遺傳損傷，推動腫瘤進展；它還能解除對細胞周期進程的抑制，使受損細胞得以繼續(xù)分裂，加速基因組不穩(wěn)定性；此外，p53的失活還可能通過影響其他基因的表達，促進血管生成、抑制免疫監(jiān)視等，進一步為腫瘤生長和轉移創(chuàng)造條件。**解析思路:*考察對p53抑癌基因功能的全面理解。要求學生不僅知道p53的功能（DNA損傷修復、凋亡、周期阻滯），還要理解其失活（突變或丟失）后對基因組穩(wěn)定性、細胞周期控制以及腫瘤微環(huán)境等產生的連鎖反應。3.單核苷酸多態(tài)性（SNP）與多基因遺傳病易感性的關系在于：SNP作為基因組中最常見的遺傳變異形式，可以影響基因的調控區(qū)域或編碼區(qū)，從而改變蛋白質的功能或表達水平；某些SNP位點可能本身就是疾病風險位點，或者它們可以與其它風險位點或環(huán)境因素相互作用，共同影響個體對特定疾病的易感性；通過全基因組關聯研究（GWAS），可以識別出與疾病易感性相關的特定SNP，為疾病的預測和預防提供依據。**解析思路:*考察對SNP概念及其在多基因遺傳病中作用的理解。要求學生明白SNP是什么（常見變異）、如何影響功能（改變調控或編碼區(qū)）、與疾病易感性的關聯方式（獨立風險位點、相互作用）以及應用價值（GWAS）。4.分子病理學技術在遺傳性疾病的診斷中的應用主要包括：對于單基因遺傳病，可以通過直接測序技術（如Sanger測序、NGS）檢測已知致病基因或候選基因的胚系突變，確診遺傳??；對于復雜遺傳病，可以通過基因芯片或GWAS技術分析多個基因的SNP，評估個體的遺傳易感性，輔助診斷和風險預測；此外，分子病理學技術還可以用于產前診斷（如絨毛活檢、羊水穿刺中的基因檢測），以及遺傳咨詢中相關基因的檢測和解讀。**解析思路:*考察對分子病理學診斷技術在遺傳病領域應用范圍的理解。要求學生能列舉具體技術（測序、芯片、GWAS）及其在單基因病、復雜遺傳病、產前診斷等不同場景下的應用目的。三、論述題1.細胞凋亡失調在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其潛在的治療靶點：細胞凋亡是清除異常細胞的重要機制。在癌癥中，凋亡通路常常被異常抑制（如Bcl-2過表達、p53失活、caspase抑制），導致受損或癌變的細胞無法及時死亡而持續(xù)增殖；反之，凋亡通路的過度激活也可能導致正常組織細胞損傷。因此，凋亡失調是癌癥發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)之一。潛在的治療靶點包括：抑制凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族成員）的表達或活性；激活凋亡促進蛋白（如Bax、PUMA）；修復或激活受損的凋亡通路（如恢復p53功能）；開發(fā)小分子藥物或生物制劑，特異性地誘導癌細胞凋亡。**解析思路:*考察對細胞凋亡在腫瘤中雙向作用及治療意義的深入理解。要求學生闡述凋亡在癌癥中的正常作用被抑制或過度激活的后果，并結合具體分子（如Bcl-2,p53,caspase）和通路進行說明，最后能夠提出基于凋亡機制的潛在治療策略。2.結合具體實例，論述基因組結構變異（如染色體易位、倒位）在疾病發(fā)生中的分子機制及其臨床意義：基因組結構變異可以打破基因的連鎖關系，導致新的基因融合、基因失活或劑量失衡。例如，在慢性粒細胞白血?。–ML）中，特征性的Ph染色體（9號染色體與22號染色體長臂易位，t(9;22)(q34;q11)）導致BCR基因與ABL1基因融合，產生具有強活性的BCR-ABL融合蛋白，該蛋白持續(xù)激活酪氨酸激酶通路，導致細胞不受控制地增殖。又如，在某些乳腺癌中，染色體倒位可能導致ERBB2（HER2）基因擴增或易位，使其表達異常增高，促進腫瘤生長。這些結構變異具有重要的臨床意義，如BCR-ABL融合基因是CML的特異性標志，其檢測不僅用于診斷，更是酪氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼）靶向治療的依據；HER2狀態(tài)是乳腺癌患者重要預后指標和內分泌/靶向治療（如曲妥珠單抗）的選擇依據。**解析思路:*考察對基因組結構變異機制及其后果的理解，并能結合具體疾病實例進行闡述。要求學生解釋結構變異（易位、倒位）如何改變基因組格局，導致何種分子事件（融合基因、失活、劑量效應），以及這些分子事件如何引發(fā)疾?。ㄈ绠a生致癌融合蛋白），并說明其在臨床診斷、預后和治療的實際意義。3.闡述腫瘤干細胞的分子特征、在腫瘤轉移和復發(fā)中的作用，以及靶向腫瘤干細胞的治療策略思考：腫瘤干細胞（CSCs）是一群具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，被認為是腫瘤異質性、侵襲轉移和復發(fā)耐藥的核心原因。其分子特征通常包括：表達特定表面標志物（如CD44+CD24-）、具有高效的自我更新能力（如高表達notch受體、高甲基化沉默抑癌基因）、更強的侵襲和遷移能力（如高表達整合素、金屬蛋白酶）、以及更強的耐藥性（對化療、放療不敏感）。在腫瘤轉移和復發(fā)中，CSCs被認為是“種子細胞”，能夠脫離主腫瘤，侵入周圍組織甚至血循環(huán)，在遠處形成轉移灶；同時，部分CSCs在治療過程中存活下來，導致治療后腫瘤復發(fā)。靶向腫瘤干細胞的治療策略思考包括：直接靶向CSCs表面特異性標志物進行清除（如單抗治療）；抑制CSCs的自我更新和分化潛能（如靶向notch通路）；誘導CSCs分化使其失去干性特征（促分化療法）；克服CSCs的耐藥性，使其對常規(guī)治療敏感；聯合治療，既要殺滅大量腫瘤細胞，也要清除CSCs。**解析思路:*考察對腫瘤干細胞概念的全面理解，包括其定義、關鍵分子特征、在腫瘤轉移復發(fā)中扮演的角色，并能基于這些認識，思考克服CSCs相關問題的潛在治療策略。要求學生能列舉CSCs的標志性特征、解釋其在轉移復發(fā)中的作用機制，并提出多種可能的靶向策略方向。四、綜合應用題1.對于懷疑HNPCC的患者，建議進行的分子病理學檢測主要是針對HNPCC相關基因（如MLH1,MSH2,MSH6,PMS2）的胚系突變檢測。通常首選直接測序技術（Sanger測序或NGS），檢測這些基因的編碼區(qū)和周邊調控區(qū)。檢測原理是尋找這些基因中已知的或可能致病的新發(fā)突變。檢測的意義在于：若發(fā)現致病突變，可確診HNPCC，為患者及家族成員提供遺傳咨詢和風險管理建議（如加強內鏡篩查頻率、考慮預防性手術）；若未發(fā)現已知致病突變，雖不能完全排除HNPCC，但可降低遺傳易感性，并幫助醫(yī)生考慮其他診斷思路。對于檢測發(fā)現MSH2基因存在特定胚系突變的患者及其家庭成員，后續(xù)的分子病理學監(jiān)測和管理應包括：對確診患者加強結直腸、胃、子宮內膜等器官的定期內鏡篩查（如每年一次結腸鏡）；對高風險家庭成員（如攜帶者同胞、子女）進行基因檢測以明確遺傳狀態(tài)，并建議根據遺傳狀態(tài)調整篩查策略；對攜帶者家庭成員，提供遺傳咨詢，解釋疾病風險、篩查方案和預防措施。**解析思路:*考察在臨床場景下，如何選擇合適的分子病理學檢測技術、理解其原理和臨床意義，并能結合具體基因（MSH2）和疾病（HNPCC）提出標準化的后續(xù)管理建議。要求學生覆蓋檢測對象、方法選擇、原理意義、陽性結果處理、陰性結果提示以及針對攜帶者的具體監(jiān)測管理措施。2.某癌癥患者接受靶向治療后效果不佳，可能存在的分子耐藥機制包括：原發(fā)性耐藥，患者腫瘤細胞本身就不響應靶向藥物，可能由于缺乏靶向靶點突變、靶向蛋白表達水平低、或存在抑制性信號通路（如MDR1/P-gp表達增高）；獲得性耐藥，腫瘤細胞在治療壓力下產生新的耐藥突變，如靶點突變失活（如EGFRT790M）、靶點表達下調、信號通路旁路激活（如發(fā)生其他激酶突變或通路激活）、腫瘤微環(huán)境影響（如基質成纖維細胞產生GrowthFactor）等。利用分子病理學信息指導后續(xù)治療選擇或聯合治療方案，可以通過：對治療失敗后的腫瘤組織進行再次活檢，進行基因測序（如NGS），檢測是否