1、123456789101112131415目 錄驗(yàn)證概述驗(yàn)證目的驗(yàn)證范圍驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及各部門職責(zé)計(jì)劃及進(jìn)度引用文件驗(yàn)證實(shí)施前提條件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估驗(yàn)證內(nèi)容清潔效果評(píng)價(jià)異常情況處理變更控制再驗(yàn)證周期的確定驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定、結(jié)論與建議附件第1頁共12頁1 驗(yàn)證概述我公司現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備主要用于口服液體制劑的生產(chǎn)，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，防止污染 與交叉污染，須對(duì)設(shè)備的清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證。本驗(yàn)證以* 口服液生產(chǎn)結(jié)束后，按其設(shè)備的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，通過對(duì)殘留物及微生物限度的檢測(cè)，來證實(shí)其按照設(shè)備清潔規(guī) 程進(jìn)行的清潔效果能否在規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響，進(jìn)而 對(duì)其清潔規(guī)程進(jìn)行評(píng)價(jià)或完善。2驗(yàn)證目的通過對(duì)

2、* 口服液在生產(chǎn)結(jié)束后，采用其設(shè)備清潔規(guī)程實(shí)施清潔后，對(duì)設(shè)備進(jìn)行 的清潔驗(yàn)證，證實(shí)設(shè)備按其清潔規(guī)程能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求，證明設(shè)備清潔規(guī)程的可靠性和可 操作性，從而可以有效的避免污染與交叉污染。3驗(yàn)證范圍適用于*型口服液灌裝扎蓋機(jī) 清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔效果的驗(yàn)證。4驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及各部門職責(zé)4.1 驗(yàn)證委員會(huì)成員及職責(zé)4.1.1 驗(yàn)證委員會(huì)成員驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組成員職務(wù)姓名組長(zhǎng)總經(jīng)理組員質(zhì)量副總經(jīng)理組員生產(chǎn)副總經(jīng)理組員設(shè)備副總經(jīng)理4.1.2 驗(yàn)證委員會(huì)職責(zé)4.1.2.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證項(xiàng)目的審批；4.1.2.2 負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；4.1.2.3 負(fù)責(zé)批準(zhǔn)、頒發(fā)驗(yàn)證證書；4.1.2.4 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證過程的

3、質(zhì)疑問題進(jìn)行協(xié)調(diào)、解釋、決策4.2 驗(yàn)證小組成員及職責(zé)驗(yàn)證小組成員職務(wù)姓名組長(zhǎng)生產(chǎn)部部長(zhǎng)組員質(zhì)量管理部部長(zhǎng)組員設(shè)備員組員化驗(yàn)員組員車間主任組員-r -h- 口丄乙員組員監(jiān)控員422 驗(yàn)證小組職責(zé)項(xiàng)目職責(zé)組長(zhǎng)職責(zé)負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的起草工作； 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案實(shí)施全過程的組織協(xié)調(diào)工作； 負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作開始前的準(zhǔn)備工作； 負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中有關(guān)人員的培訓(xùn)工作； 負(fù)責(zé)驗(yàn)證時(shí)間與進(jìn)度計(jì)劃的安排工作。組員職責(zé)質(zhì)量管理部部長(zhǎng)：負(fù)責(zé)監(jiān)督驗(yàn)證的實(shí)施，參與驗(yàn)證工作。設(shè)備員：負(fù)責(zé)指導(dǎo)車間操作人員進(jìn)行設(shè)備操作、清潔、維修保養(yǎng)工 作。車間主任：根據(jù)驗(yàn)證工序需要，積極配合好相關(guān)部門及人員的工作。 監(jiān)控員：負(fù)責(zé)樣品的取樣，

4、送檢，抽檢。工藝員：負(fù)責(zé)驗(yàn)證中各工序按規(guī)定進(jìn)行操作?；?yàn)員：負(fù)責(zé)檢驗(yàn)相關(guān)工作。5計(jì)劃及進(jìn)度驗(yàn)證方案：年 月 日至 年 月 日計(jì)劃實(shí)施：年月日至年月日驗(yàn)證報(bào)告：年月日至年月日6引用文件6.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）6.2 中華人民共和國藥典2010年版6.3 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理管理實(shí)施指南（2011年版）6.4 驗(yàn)證總計(jì)劃6.5 確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程6.6 偏差處理管理規(guī)程6.7 變更管理規(guī)程7驗(yàn)證實(shí)施前提條件7.1各相關(guān)人員已經(jīng)經(jīng)過崗位培訓(xùn)且考核合格，結(jié)果見：附件1人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄7.2 驗(yàn)證過程中所有與設(shè)備清潔、檢驗(yàn)有關(guān)的規(guī)程及相關(guān)管理文件已編制完成并經(jīng)批 準(zhǔn)執(zhí)行。結(jié)果見：

5、附件2相關(guān)文件確認(rèn)記錄7.3 實(shí)施驗(yàn)證前，與驗(yàn)證有關(guān)的所有儀器均進(jìn)行了確認(rèn)；衡器、量具均已校驗(yàn)，且在 校驗(yàn)效期以內(nèi)。結(jié)果見：附件3檢驗(yàn)儀器及計(jì)量器具確認(rèn)記錄8風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估8.1 評(píng)估目的：運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，對(duì)可能影響清潔效果的各個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法評(píng)估后，對(duì)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)采取有效的CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗(yàn)證證明的設(shè)備清潔方法具有有效性，能夠保證不會(huì)產(chǎn)生污染和交叉污染。8.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)嚴(yán)重性S發(fā)生的可能性P可檢測(cè)性D風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分第一級(jí)可忽略稀少完全可檢測(cè)1第二級(jí)微小不太可能發(fā)生很可能檢測(cè)2第三級(jí)中等可能發(fā)生可能檢測(cè)3第四級(jí)嚴(yán)重很可能發(fā)生不太可能檢測(cè)4第五級(jí)毀滅性經(jīng)常發(fā)生不可能

6、檢測(cè)58.3風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)及措施要求測(cè)量范圍1-125RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定嚴(yán)重性X發(fā)生的可能性X可檢測(cè)性1-10低12-40中45-125高RPN是事件發(fā)生的可能性、嚴(yán)重程度和可檢測(cè)性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷， 以便采取可能的預(yù)防措施。RPN = Severity（嚴(yán)重程度）x Possibility（ 發(fā)生的可能性）x Detection（可檢測(cè)性）風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)描述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施110低等風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的，并且不需要主動(dòng)米取風(fēng)險(xiǎn)控制12 40中等風(fēng)險(xiǎn)先考慮接受風(fēng)險(xiǎn)的受益和進(jìn)一步降低的可行性，然后對(duì) 風(fēng)險(xiǎn)與受益進(jìn)行比較，如果受益超過風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)是可 接受的；

7、如果受益沒有超過風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)是不可接受的； 任何風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)降到可行的最低水平。45 125咼等風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)如果不能予與降低，則判斷為不容許的。8.4 風(fēng)險(xiǎn)分析：采用失效模式效果分析（FMEA對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，見下表 1表1影響產(chǎn)品質(zhì)量的FMEA分析評(píng)估表序 號(hào)風(fēng)險(xiǎn) 項(xiàng)目潛在的失 效模式潛在的失效 原因嚴(yán)重 性S可能性P可檢測(cè)性DRP卜風(fēng)險(xiǎn)1等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施1人員人員清潔操作失敗未按SOP操作44348高加強(qiáng)人員培訓(xùn)，管理人員隨時(shí) 監(jiān)控檢查；并在驗(yàn)證前對(duì)人員 的培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)。人員取樣 失敗未在最難清 潔部位取樣44348高加強(qiáng)人員培訓(xùn)，在方案明確在 最難清潔部位取樣2清潔工具脫落纖維未定期更

8、換 工具42216中定期更換易損耗清潔工具3原輔 料活性成分殘留超標(biāo)清潔劑選擇不合理； 人員操作失 敗44348高根據(jù)活性成分的溶解性在方 案中規(guī)定合適的清潔劑；加強(qiáng) 人員培訓(xùn)，規(guī)范操作4標(biāo)準(zhǔn)清潔SOP沒有指導(dǎo)性清潔SOP的制定不合理44348高根據(jù)設(shè)備情況制疋科學(xué)合 理的清潔SOP取樣方法 沒有代表 性取樣方法標(biāo) 準(zhǔn)未統(tǒng)一44348高根據(jù)非無困藥品指南制疋 取樣方法取樣部位 沒有代表 性取樣部位制 定不合理44348高在方案中，用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的 方法明確最難清潔部位， 以此作為取樣部位5環(huán)境產(chǎn)品被污 染清潔不徹底42216中加強(qiáng)對(duì)崗位操作人員的清場(chǎng) 管理培訓(xùn)，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)督檢 查。8.5 評(píng)估結(jié)論

9、通過對(duì)該清潔驗(yàn)證過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，利用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，對(duì)存在的 風(fēng)險(xiǎn)提出糾正與預(yù)防措施的建議，并在驗(yàn)證過程中對(duì)相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行確認(rèn)。8.6 取樣部位的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估8.6.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣的方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，具體見下表2高中高高中低中高低低低中低中高表2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣A可 能 性8.6.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重性（S）發(fā)生的可能性（P）風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)清潔效果有嚴(yán)重影響，能發(fā)生污 染和交叉污染直接接觸產(chǎn)品，很可能發(fā)生高對(duì)清潔效果有般影響，可能發(fā)生 污染和交叉污染間接接觸產(chǎn)品，有可能發(fā)生中對(duì)清潔效果無影響，幾乎不能發(fā)生 污染和交叉污染不接觸產(chǎn)品，幾乎不可能發(fā)生低863 風(fēng)險(xiǎn)分析：采用風(fēng)險(xiǎn)排列和

10、過濾（RRF的方法對(duì)設(shè)備各部位進(jìn)行分析，確 認(rèn)取樣部位，具體見下表3表3取樣部位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表序號(hào)部件名稱潛在的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)嚴(yán)重性（S）可能性（P）1小儲(chǔ)罐內(nèi)壁清潔不徹 底，殘留物、微生物超 標(biāo)，對(duì)產(chǎn)品造成污染高高高2計(jì)量泵高高高3針頭高高高4進(jìn)料管高高高5振蕩器高高高6星齒盤低中低7軋蓋頭低低低864 評(píng)估結(jié)論根據(jù)表3取樣部位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表可見小儲(chǔ)罐內(nèi)壁、計(jì)量泵、針頭、進(jìn)料管和振蕩器 均為高風(fēng)險(xiǎn)部位，容易發(fā)生清潔不徹底，對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，因此確定取樣部位應(yīng)包括 小儲(chǔ)罐內(nèi)壁、計(jì)量泵、針頭、進(jìn)料管和振蕩器 。9驗(yàn)證內(nèi)容9.1 參照產(chǎn)品的選擇本生產(chǎn)線共生* 口服液和* 口服液兩個(gè)品種，通過資料查詢，

11、兩個(gè)品種中所 加的添加劑和防腐劑均為安全有效，至V目前為止，尚未出現(xiàn)毒性等不良反應(yīng)問題，因此 將不作為殘留檢測(cè)的對(duì)象考慮。根據(jù)共線生產(chǎn)品種的活性成分的溶解性（見下表4）,選擇* 口服液中的活性成分（淫羊藿苷）為參考物質(zhì)，在設(shè)備清潔后，通過取樣，對(duì) 淫羊藿苷的殘留進(jìn)行檢測(cè)，以此來評(píng)價(jià)清潔效果，確定不會(huì)產(chǎn)生污染和交叉污染。表4產(chǎn)品成分一覽表產(chǎn)品名稱活性成分水中溶解性批量規(guī)格*口服液淫羊霍苷溶于水14萬支10ml/ 支*口服液6萬支10ml/ 支9.2 共用設(shè)備（直接接觸產(chǎn)品）的表面積（見下表5）表5產(chǎn)品共用設(shè)備的表面積設(shè)備名稱2000L配液罐板框過濾器儲(chǔ)液罐灌裝軋蓋機(jī)總面積（cm?）產(chǎn) 品面積(c

12、m2)10970088008290015450216850*口服液+口服液共用共用共用共用2168509.3 取樣方法9.3.1 淋洗水法取樣：設(shè)備使用后按設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，用玻璃瓶取最后一遍沖 洗時(shí)經(jīng)針頭流出的淋洗水100ml，注明樣品名稱、檢驗(yàn)?zāi)康?、取樣日期、所生產(chǎn)產(chǎn)品名 稱、批號(hào)、取樣人等信息。連續(xù)取三個(gè)批次。9.3.2 擦拭取樣法：將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭 取樣表面，沿S型向前推進(jìn)擦拭，翻轉(zhuǎn)棉簽，沿 S型并且與第一次擦拭方向垂直的方向 擦拭，每個(gè)取樣棉簽的擦拭面積為 25cn2。取樣后，將棉簽折斷，放入試管，加蓋密封。 注明樣品名稱、檢驗(yàn)?zāi)康摹⑷尤?/p>

13、期、所生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、批號(hào)、取樣人等信息。連續(xù)取 三個(gè)批次。棉簽擦拭示意圖9.4 合格標(biāo)準(zhǔn)9.4.1 物理外觀：用白色毛巾在取樣部位來回擦拭三遍，白色毛巾無不潔痕跡，設(shè)備第8頁共12頁內(nèi)表面無污漬、纖維等殘留物質(zhì)；收集的淋洗水樣品應(yīng)清澈、無異味。確認(rèn)結(jié)果見：附件4物理外觀檢查確認(rèn)記錄942 PH值：設(shè)備清潔后，在 針頭處用淋洗水法取2個(gè)樣品（樣品編號(hào)：淋洗水-1、 淋洗水-2 ）。樣品的PH值應(yīng)與清潔用飲用水 PH值基本一致。確認(rèn)結(jié)果見：附件5 PH 值檢測(cè)確認(rèn)記錄9.4.3 殘留物限度1）以濃度限度（ioppm 1。卩g/mi）作為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算殘留限度10 B計(jì)算公式：L S F其中：L為單位面積

14、上允許的最大殘留量；B為清潔后生產(chǎn)產(chǎn)品的批量，單位 ml, 因殘留物濃度最高為10X 10-6即10卩g/ml，則殘留物總量最大為10B （卩g）; S為設(shè)備 與藥品接觸的總面積，單位cm2 F為安全系數(shù)，取10。計(jì)算結(jié)果：10 b 10（卩 g/ml ） 600000 （ ml ）2L216850 （ cm?） “2.7 g / Cm根據(jù)上述計(jì)算結(jié)果可知本設(shè)備的殘留物總量不得超過L x S本=2.7卩g/ cm2X15450cm2=41715卩g,并且準(zhǔn)備用30kg （30000ml（純化水沖洗后收集淋洗水進(jìn)行取樣， 則每ml淋洗水的殘留物限度w 41715卩g/30000ml 1.3卩g/

15、ml。確認(rèn)結(jié)果見：附件6 殘 留物限度檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄2）取樣計(jì)劃及樣品編號(hào)采用收集淋洗水的方式進(jìn)行取樣。設(shè)備在清潔后，經(jīng)目檢合格，將設(shè)備的小儲(chǔ)罐中 加入30kg純化水，開啟設(shè)備，讓純化水經(jīng)進(jìn)料管、計(jì)量泵由針頭流出，用玻璃瓶取前、 后兩個(gè)時(shí)段經(jīng)針頭流出的淋洗水樣品 2個(gè)，各100ml，樣品編號(hào)分別為：殘留物-1、殘 留物-23）殘留物限度測(cè)定方法照高效液相色譜法（附錄VI D）測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙晴 -0.05 %磷酸溶液（26： 74 ）為流動(dòng)相：檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm理論板數(shù)按淫羊霍 苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。對(duì)照品溶液的制備：精密稱取淫羊霍苷對(duì)照品

16、適量，加甲醇制成每1ml含O.lmg的 溶液，即得。供試品溶液的制備：精密稱取樣品3ml,置10ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理（功 率250W頻率33KHZ 30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，取上清夜，濾過，取續(xù)濾 液，即得。測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液10卩l(xiāng)與供試品溶液20卩l(xiāng)，注入液相色譜儀， 測(cè)定，即得。944 微生物限度944.1 微生物限度標(biāo)準(zhǔn)1） 淋洗水取樣法微生物限度：微生物v 50cfu/ml，其中細(xì)菌數(shù)v 50cfu/ml，霉菌數(shù)、 酵母菌數(shù)總和v 10cfu/ml，大腸埃希菌每1ml不得檢出。2）棉簽擦拭取樣法：微生物v 50cfu/25cm2,其中細(xì)菌數(shù)v 50c

17、fu/25cm2，霉菌數(shù)、酵母 菌數(shù)總和v 10cfu/25cm2，大腸埃希菌每1ml不得檢出。確認(rèn)結(jié)果見：附件7微生物限度檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄9.4.4.2 取樣計(jì)劃及樣品編號(hào)1） 采用收集淋洗水的方式進(jìn)行取樣。設(shè)備在清潔后，經(jīng)目檢合格，將設(shè)備的小儲(chǔ)罐 中加入30kg純化水，開啟設(shè)備，讓純化水經(jīng)進(jìn)料管、計(jì)量泵由針頭流出，用玻璃瓶取前、后兩個(gè)時(shí)段經(jīng)針頭流出的淋洗水樣品 2個(gè)，各100ml，樣品編號(hào)分別為：微生物-1、 微生物-22）采用擦拭法進(jìn)行取樣。設(shè)備在清潔后，經(jīng)目檢合格，先將棉簽頭蘸取少量生理鹽水，將其按在瓶口內(nèi)壁上，以除去多余的溶劑，再將其按在振蕩器表面按擦拭取樣法取2個(gè)樣品。樣品編號(hào)分別為：

18、微生物-3、微生物-49.4.4.3 微生物限度測(cè)定方法1）淋洗水取樣法：分別將收集的淋洗水作為供試液，照中國藥典（2010版一部）“附錄XE C微生物限度檢查法”項(xiàng)下的規(guī)定測(cè)定。2） 棉簽擦拭取樣法：分別將取樣棉簽放入滅菌后的 100ml氯化鈉-蛋白胨緩沖液 中, 振搖洗滌、制成供試液，照中國藥典（2010版一部）“附錄XEC微生物限度檢查法”項(xiàng)下的規(guī)定測(cè)定。9.5清潔有效期驗(yàn)證內(nèi)容9.5.1 取樣方法采用擦拭法進(jìn)行取樣。設(shè)備在清潔后，經(jīng)目檢合格，先將棉簽頭蘸取少量生理鹽水，將其按在瓶口內(nèi)壁上，以除去多余的溶劑，再將其按在振蕩器表面和小儲(chǔ)罐內(nèi)壁按擦拭取樣。9.5.2 取樣部位振蕩器、小儲(chǔ)罐內(nèi)壁9.5.3 取樣計(jì)劃設(shè)備在清潔后的第24小時(shí)、第48小時(shí)、第72小時(shí)，在取樣部位分別取1個(gè)樣品，進(jìn) 行檢測(cè)，測(cè)定方法按上述9.4執(zhí)行。具體樣品編號(hào)見下表6,結(jié)果見：附件8微生物 限度檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄（清潔有效期驗(yàn)證）表6樣品編號(hào)一覽表樣取樣部品、部位 -j編項(xiàng)振蕩器小儲(chǔ)罐內(nèi)壁第24小時(shí)n -01n -02第48小時(shí)川-01川-02第72小時(shí)IV -01V -0210清潔效果評(píng)價(jià)如連續(xù)三個(gè)批次取樣檢驗(yàn)合格，