2025年大學(xué)《統(tǒng)計(jì)學(xué)》專業(yè)題庫(kù)——生存分析在生物信息學(xué)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題3分，共15分）1.在生存分析中，下列哪種情況屬于完全數(shù)據(jù)？A.研究對(duì)象在觀察期結(jié)束時(shí)仍存活B.研究對(duì)象發(fā)生事件（如死亡）C.研究對(duì)象因非研究原因退出研究且未發(fā)生事件D.研究對(duì)象的數(shù)據(jù)丟失2.Kaplan-Meier生存曲線估計(jì)的是：A.事件發(fā)生概率B.事件風(fēng)險(xiǎn)率C.生存函數(shù)，即存活概率D.累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)3.對(duì)于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，參數(shù)β的顯著意味著：A.預(yù)測(cè)變量X對(duì)生存時(shí)間無影響B(tài).預(yù)測(cè)變量X對(duì)生存時(shí)間有線性影響C.預(yù)測(cè)變量X對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比有線性影響D.預(yù)測(cè)變量X與生存時(shí)間之間存在非線性關(guān)系4.在生物信息學(xué)研究中，使用生存分析處理基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，最常見的刪失類型是：A.左刪失B.上下雙刪失C.右刪失D.隨機(jī)刪失5.若生存分析的生存函數(shù)S(t)表示在時(shí)間t存活的概率，則累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)H(t)等于：A.S(t)/tB.1-S(t)C.∫??λ(u)du（其中λ(u)是風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)）D.-ln[S(t)]二、填空題（每空2分，共10分）6.生存分析中，描述事件在特定時(shí)間點(diǎn)發(fā)生瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)的函數(shù)是________。7.在進(jìn)行兩組生存曲線的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)時(shí)，Log-rank檢驗(yàn)的原假設(shè)是兩組的________。8.Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的一個(gè)核心假設(shè)是________，即風(fēng)險(xiǎn)比在不同時(shí)間點(diǎn)保持不變。9.當(dāng)生存數(shù)據(jù)存在刪失時(shí)，Kaplan-Meier估計(jì)方法通過________來處理刪失信息。10.在生物信息學(xué)應(yīng)用中，使用Cox模型分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）大于1通常表示該基因表達(dá)________與較短生存時(shí)間相關(guān)。三、計(jì)算題（共25分）11.（10分）假設(shè)有5名受試者的生存時(shí)間（月）和數(shù)據(jù)狀態(tài)（1：事件發(fā)生，0：右刪失）如下：生存時(shí)間分別為10,15,20,25,30（月），狀態(tài)分別為1,0,1,1,0。請(qǐng)計(jì)算前25個(gè)月（即t=25月）的Kaplan-Meier生存概率估計(jì)值。12.（15分）簡(jiǎn)要解釋Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中風(fēng)險(xiǎn)比（HazardRatio,HR）的含義。假設(shè)有一個(gè)包含100例患者的生物信息學(xué)研究，研究某個(gè)基因（X）的表達(dá)水平與患者總生存期（T）的關(guān)系，使用Cox模型分析得到基因X的HR=1.5，95%置信區(qū)間為[1.1,2.0]。請(qǐng)根據(jù)這個(gè)結(jié)果進(jìn)行解釋說明。四、應(yīng)用分析題（共50分）13.（25分）在一個(gè)關(guān)于某種癌癥預(yù)后的研究中，研究人員收集了100名患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和隨訪信息。研究目的是探究其中3個(gè)關(guān)鍵基因（GeneA,GeneB,GeneC）的表達(dá)水平是否與患者的無進(jìn)展生存期（PFS，月）有關(guān)。研究人員決定使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析。請(qǐng)描述：a.在此研究中，什么是生存時(shí)間（T）？什么是刪失數(shù)據(jù)？b.簡(jiǎn)述使用Cox模型進(jìn)行分析的基本步驟。c.假設(shè)模型分析結(jié)果顯示GeneA的HR=1.8（p<0.01），GeneB的HR=1.2（p=0.15），GeneC的HR=0.7（p<0.05）。請(qǐng)解釋這些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)意義和潛在的生物學(xué)意義。對(duì)于GeneB的結(jié)果，你會(huì)如何解讀？14.（25分）比較Kaplan-Meier生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型在生物信息學(xué)應(yīng)用中的異同。請(qǐng)分別說明它們各自的優(yōu)勢(shì)和主要適用場(chǎng)景。在分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)與生存結(jié)局的關(guān)系時(shí)，為什么通常需要同時(shí)考慮這兩種方法？五、論述題（共10分）15.在生物信息學(xué)研究中應(yīng)用生存分析時(shí)，可能會(huì)遇到哪些獨(dú)特的挑戰(zhàn)？請(qǐng)至少列舉三點(diǎn)并簡(jiǎn)要說明。試卷答案一、選擇題1.B2.C3.C4.C5.C二、填空題6.風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(HazardFunction)7.生存分布函數(shù)(SurvivalDistributionFunction)或生存函數(shù)(SurvivalFunction)8.比例風(fēng)險(xiǎn)(ProportionalHazards)9.對(duì)刪失時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行加權(quán)(WeightingatCensoringTimes)10.高(High)三、計(jì)算題11.解析思路：根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)公式，依次計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存概率。對(duì)于發(fā)生事件的時(shí)間點(diǎn)，生存概率更新為前一時(shí)點(diǎn)的生存概率乘以（1-事件發(fā)生概率）。右刪失數(shù)據(jù)在計(jì)算時(shí)視為在該時(shí)間點(diǎn)仍存活，但更新后的生存概率不再次改變。具體計(jì)算需考慮每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)量（包括未刪失和剛發(fā)生事件的）。計(jì)算過程：t=10月:n=5,events=1,S(10)=1-1/5=0.8t=15月:n=4(原始n=5,-1因t=10事件),censored=1(右刪失),events=1,S(15)=S(10)*(1-1/4)=0.8*3/4=0.6t=20月:n=3(原始n=4,-1因t=15事件),events=1,S(20)=S(15)*(1-1/3)=0.6*2/3=0.4t=25月:n=2(原始n=3,-1因t=20事件),events=1,S(25)=S(20)*(1-1/2)=0.4*1/2=0.2t=30月:n=1(原始n=2,-1因t=25事件),censored=1(右刪失),S(30)=S(25)(未發(fā)生事件，不改變)=0.2答：前25個(gè)月的生存概率估計(jì)值為0.2。12.解析思路：風(fēng)險(xiǎn)比（HR）是相對(duì)危險(xiǎn)度，表示暴露于某個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（如基因表達(dá)水平）的組別相對(duì)于未暴露組別（或參照組）在某一時(shí)刻發(fā)生事件的瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)倍數(shù)。HR=1.5表示，在控制其他混雜因素的前提下，GeneA表達(dá)水平較高的患者相對(duì)于GeneA表達(dá)水平較低的患者，在任意給定時(shí)間點(diǎn)發(fā)生事件（如死亡）的風(fēng)險(xiǎn)是前者的1.5倍。置信區(qū)間[1.1,2.0]表示這個(gè)估計(jì)的不確定性范圍，置信水平下限1.1大于1，說明即使考慮誤差，基因A表達(dá)水平高仍然與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；上限2.0給出了風(fēng)險(xiǎn)增加可能的最大程度?？傮w而言，結(jié)果提示GeneA表達(dá)水平與較差的預(yù)后（較短生存期）顯著相關(guān)。四、應(yīng)用分析題13.解析思路：a.生存時(shí)間（T）是指從研究開始（如診斷或治療開始）到事件發(fā)生（如死亡、疾病進(jìn)展）或研究結(jié)束的時(shí)間長(zhǎng)度（以月為單位）。刪失數(shù)據(jù)是指在研究結(jié)束時(shí)，有些患者尚未發(fā)生事件（如存活或未進(jìn)展），但已經(jīng)完成了隨訪，他們的生存時(shí)間超過研究隨訪期，這部分信息是已知的，但事件未發(fā)生，稱為右刪失。b.基本步驟：1)數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：整理患者ID、生存時(shí)間T、事件狀態(tài)（1或0）、以及各預(yù)測(cè)變量（GeneA,B,C的表達(dá)水平）。2)模型擬合：使用統(tǒng)計(jì)軟件（如R的coxph函數(shù)）擬合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，將生存時(shí)間T、事件狀態(tài)作為因變量，基因表達(dá)水平作為自變量。3)模型評(píng)估：檢查模型擬合良好性（如檢查殘差、尺度等），主要關(guān)注各基因的回歸系數(shù)及其顯著性。4)結(jié)果解釋：報(bào)告各基因的HR及其置信區(qū)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和生物學(xué)解釋。c.結(jié)果解釋：*GeneA(HR=1.8,p<0.01):表明GeneA表達(dá)水平高與較短PFS顯著相關(guān)。HR=1.8意味著GeneA表達(dá)高的患者，其發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)是表達(dá)低患者的1.8倍。p<0.01說明這種關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)上非常顯著，不太可能是偶然發(fā)生的。潛在的生物學(xué)意義可能是GeneA的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)或耐藥性。*GeneB(HR=1.2,p=0.15):HR=1.2表示GeneB表達(dá)高可能使風(fēng)險(xiǎn)略微增加（風(fēng)險(xiǎn)是表達(dá)低的1.2倍），但置信區(qū)間[1.1,2.0]包含了1，且p值=0.15大于通常的0.05顯著性水平。這意味著雖然觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，但這種關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)上并不顯著，可能是由隨機(jī)波動(dòng)引起的?？梢越庾x為目前證據(jù)不足以表明GeneB表達(dá)水平與PFS有顯著關(guān)聯(lián)。*GeneC(HR=0.7,p<0.05):HR=0.7表示GeneC表達(dá)高與較短PFS顯著相關(guān)，但關(guān)系是反向的。意味著GeneC表達(dá)水平高反而與更好的預(yù)后（更長(zhǎng)的PFS）相關(guān)。p<0.05說明這種負(fù)向關(guān)聯(lián)是統(tǒng)計(jì)顯著的。潛在的生物學(xué)意義可能是GeneC的表達(dá)抑制了腫瘤進(jìn)展或增強(qiáng)了治療效果。14.解析思路：Kaplan-Meier(K-M)和Cox模型是生存分析中的兩種核心方法，各有側(cè)重。*K-M生存分析：*優(yōu)勢(shì)：簡(jiǎn)單直觀，易于計(jì)算和理解，不需要關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素分布的具體假設(shè)，能很好地處理刪失數(shù)據(jù)，可以方便地繪制生存曲線并進(jìn)行組間比較（如Log-rank檢驗(yàn)）。*適用場(chǎng)景：主要用于描述生存分布的模式，比較不同亞組（如不同處理組、不同基因表達(dá)分組）的生存曲線是否有顯著差異，不需要預(yù)測(cè)模型。*Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型：*優(yōu)勢(shì)：可以同時(shí)分析多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響，能夠估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（相對(duì)危險(xiǎn)度）的影響程度和顯著性，模型相對(duì)靈活，不需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素的具體分布進(jìn)行假設(shè)（條件風(fēng)險(xiǎn)比例假設(shè)）。*適用場(chǎng)景：需要進(jìn)行生存回歸分析，探究哪些因素（如基因表達(dá)、臨床特征）是影響生存時(shí)間的重要預(yù)測(cè)因子，以及它們影響的相對(duì)強(qiáng)度。*在生物信息學(xué)中分析基因與生存的關(guān)系時(shí)，通常需要兩種方法：*K-M生存分析：首先用于描述不同基因表達(dá)水平組（例如，高表達(dá)vs低表達(dá)，或分成三組）患者的生存曲線差異，進(jìn)行初步的假設(shè)檢驗(yàn)（如Log-rank檢驗(yàn)），直觀展示生存模式的區(qū)別。*Cox模型：在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討基因表達(dá)水平（作為連續(xù)變量或分類變量）是否是一個(gè)獨(dú)立的、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存預(yù)測(cè)因子，以及其預(yù)測(cè)能力的強(qiáng)度（通過HR衡量），并可以控制其他混雜因素的影響。兩者結(jié)合，既能直觀展示差異，又能量化預(yù)測(cè)能力和控制混雜，提供更全面深入的分析。五、論述題15.解析思路：生物信息學(xué)應(yīng)用生存分析時(shí)面臨的獨(dú)特挑戰(zhàn)主要包括：1.數(shù)據(jù)高維性與多重比較問題：生物信息學(xué)數(shù)據(jù)（如基因芯片、測(cè)序數(shù)據(jù)）通常包含成千上萬個(gè)預(yù)測(cè)變量（基因、SNP等），遠(yuǎn)多于樣本量。在生存分析中進(jìn)行如此多的預(yù)測(cè)變量篩選和檢驗(yàn)，會(huì)面臨嚴(yán)重的多重比較問題，容易導(dǎo)致假陽性結(jié)果。需要采用合適的篩選策略（如基于生存曲線的篩選、逐步回歸、或?qū)ｉT的生存多重檢驗(yàn)方法）來控制錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率。2.預(yù)測(cè)變量的非正態(tài)性和非線性的生存效應(yīng)：基因表達(dá)等生物信息學(xué)測(cè)量通常不服從正態(tài)分布，且基因?qū)ι娴挠绊懣赡懿皇蔷€性的。直接將原始表達(dá)值代入Cox模型可能不滿足模型假設(shè)，或無法捕捉到非線性關(guān)系。需要考慮數(shù)據(jù)變換（如對(duì)數(shù)變換）、使用非參數(shù)回歸方法，或構(gòu)建非線性模型（如樣條回歸）。3.樣本量與統(tǒng)計(jì)功效的平衡：生存研究通常需要較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪才能獲得事件發(fā)生，可能導(dǎo)致樣本量相對(duì)較小，尤其是在篩選大量預(yù)測(cè)變量時(shí)。小樣本量會(huì)降低統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的功效，使得真陽性結(jié)果難以檢測(cè)到，即容易漏掉有意義的預(yù)測(cè)因子。需要精心設(shè)