2025版遺傳性高膽紅素血癥診療專家共識解讀2025年08月發(fā)布目錄PART

THREEDubin-Johnson綜合征PART

FIVE診斷思路及鑒別診斷PART

TWOGilbert綜合征Crigler-Najjar

綜合征UPART

ONE發(fā)病機制PART

FOURRotor綜合征發(fā)病機制●遺傳性高膽紅素血癥發(fā)病機制非結(jié)合膽紅素MRP3

OATP1B1/OATP1B3*

Rotor綜合征毛細膽管MRP2UGTA).結(jié)合膽紅素Dubin-Johnson綜合征肝細胞目前臨床檢驗中，常用“直接膽紅素”“間接膽紅素”分別代表“結(jié)合膽紅素”“非結(jié)合膽紅素”。故本共識中涉及膽紅素代謝、

發(fā)病機制等內(nèi)容，采用“結(jié)合膽紅素”“非結(jié)合膽紅素”表述，涉

及臨床表現(xiàn)與實驗室檢查等內(nèi)容，使用“直接膽紅素”“間接膽紅素

”表述

。·非結(jié)合膽紅素(UCB)膽紅素由血紅素降解產(chǎn)生，血紅素主要來源于衰老紅細

胞的血紅蛋白，被血紅素加氧酶轉(zhuǎn)化為膽綠素，繼之被膽綠素還原酶A還原成非

結(jié)合膽紅素(UCB)

。UCB

與血漿白蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運到肝臟。·

結(jié)合膽紅素(CB):在肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1

催化脂溶性的非結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，生成親水的結(jié)合膽紅素(CB),再通過毛細膽管膜上的多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)2排泄到膽汁中。注：MRP3

為多藥耐藥相關(guān)蛋白-3;OATP

為有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽；Rotor綜合征為羅托綜

合

征

；UGT1A1為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1;MRP2為多藥耐藥相關(guān)蛋白-2;Gilbert/Crigler-Najjar綜合征為吉爾伯特/克里格勒-納賈爾綜合征；Dubin-Johnson綜合征

為杜賓-約翰遜綜合征遺傳性高膽紅素血癥發(fā)病機制(圖1)

保肝利

膽

促進代

謝非結(jié)合膽紅素(UCB)&結(jié)合膽紅素(CB)Gilbert/Crigler-Najjar

綜合征Gilbert

綜合征和Crigler-Najjar

綜合征●實驗室及影像學(xué)檢查●治療·

臨床表現(xiàn)●

鑒別診斷●

診斷·

基因檢測以

上

3

種

臨

床

表

型

也

可

視

為

一

組

輕

重

程

度

不

同

的UGT1A1

基

因

病

。

6Gilbert綜合征和Crigler-Najar綜合征

保肝利

膽

促進代謝通常被認為屬于常染色體隱性遺傳病，主要是由UGT1A1

基因變異導(dǎo)致UGT1A1

酶活性降低，從而引起間接膽紅素升高的一組疾病。I型

Ⅱ型

Gilbert綜合征Crigler-Najjar綜合征01·UGT1A1酶活性下降至正常水平的30%左右，·血清總膽紅素(TBil)在17.1~102.6μmol/L。Gilbert綜合征02·UGT1A1酶活性低于正常值的10%,·TBil在102.6～342.0μmol/L;·UGT1A1酶活性完全喪失，·TBil≥342.0μmol/L。Gilbert

綜

合

征

和Crigler-Najjar

綜合征03流行病學(xué)Gilbert綜合征在一般人群中的患病率估計為3%~12%,種族差異明顯。非洲人群患病率最高，為15%～25%;白種人患病率約為2%～10%;

南亞、中東地區(qū)患病率高達20%,新加坡地區(qū)患病率為3.2%。Crigler-Najjar綜合征極其罕見，估計全球活產(chǎn)新生兒患病率低于1/100萬~1/75萬，歐洲活產(chǎn)新生兒患病率不到1/10萬。Crigler-Najar

綜合征Ⅱ型較I型

臨

床

癥

狀

表

現(xiàn)

較

輕

，TBil

在102

.6~342

.0μmol/L,多數(shù)預(yù)后良好。也有成年期誘發(fā)膽紅素腦病的報道，特別是在并發(fā)其他疾病期間(如外傷或手術(shù)),當(dāng)膽紅素與白蛋白物質(zhì)量比值>0

.

8時，需警惕發(fā)生膽紅素腦病。Crigler-Najar

綜合征I型患者從新生兒期就會出現(xiàn)黃疸，TBi≥342.0umol/L,血清間接膽紅素極度升高。急性膽紅素腦病早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖

聲哭、吸吮差，嚴(yán)重者可致死亡。慢性膽紅素腦病，即核黃疸，常表現(xiàn)為錐體外系運動障礙、感覺神經(jīng)性聽力喪失等，常不可逆轉(zhuǎn)。Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征概述

保肝利

膽

促進代

謝Gilber綜合征可有黃疸家族史，起病隱匿，多在體格檢查或因其他疾病就診時偶然發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，TBi

在17.1～102.6μmolL

,

多數(shù)<85.5umoIL,

以間

接膽紅素升高為主。常表現(xiàn)為慢性、間歇性皮膚及鞏膜黃染。Crigler-Najjar

綜合征Ⅱ型臨床表現(xiàn)Crigler-Najar

綜合征I

型臨床表現(xiàn)Gilbert

綜合征臨床表現(xiàn)溶血相關(guān)檢測UGT1A1基因：UGT1A1基因病常需要與溶血性疾病

鑒別，前者紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞壓積正常

或輕度升高。紅細胞：多數(shù)Gilbert綜合征患者網(wǎng)織紅細胞百分比小

于1.5%;外周血涂片示紅細胞形態(tài)正常；紅細胞滲透

脆性、血清乳酸脫氫酶與血清結(jié)合珠蛋白水平正常；抗人球蛋白試驗(Coombs

試驗)陰性。肝臟生物化學(xué)指標(biāo)·

血清膽紅素：血清膽紅素升高，且以間接膽紅素升高

為主，不伴隨丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT),

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨

酶(AST),堿性磷酸酶(ALP),v-

谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

(GGT)

等肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常。·

膽汁淤積：少數(shù)Crigler-Najjar綜合征患者后期可能因

膽汁淤積、肝纖維化等原因，出現(xiàn)ALT、AST、ALP、GGT

等指標(biāo)異常。實驗室及影像學(xué)檢查

保肝利

膽

促進代

謝N

頭

顱MRI

:

急性膽紅素腦病患者頭顱MR

可

觀

察

到蒼白球、丘腦和基底神

經(jīng)核對稱性T1WI

高

信

號

，T2WI

可表現(xiàn)為輕度高信號或等信號；慢

性

膽

紅

素腦病患者可出現(xiàn)T2WI

雙側(cè)蒼白球、丘腦和基底神經(jīng)核的對稱性高信號。N膽鹽沉積或結(jié)石：

Gilbert

綜合征患者肝臟、

脾臟形態(tài)基本正常，部分可出現(xiàn)膽囊內(nèi)膽鹽沉積或結(jié)石。N

肝

纖

維

化

、

肝

硬

化：少數(shù)Crigler-Najar

綜合征患者可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化表現(xiàn)。生物化學(xué)指標(biāo)

溶血相關(guān)檢測肝

臟

生

物

化

學(xué)

指

標(biāo)溶

血

相

關(guān)

檢

測影像學(xué)檢查8·

對

于長期間接膽紅素升高為主的高膽紅素血癥、

疑似Gilbert綜合征或Crigler-Najjar綜合征時，基因檢測有助于明確診斷和鑒別診斷?；驒z測可作為Crigler-Najar綜合征的一

線診斷方法?！GT1A1

基因位于2號染色體長臂37區(qū)(2q37),

包括增強子、啟動子和5個外顯子?！ilbert綜合征常見的UGT1A1

基因變異位點，包括啟動子區(qū)域TATA

盒的TA

插入變異[A(TA)7TAA](UGT1A1*28)、苯巴比妥反應(yīng)增強模塊的c.-3152G>A

和c.-3275T>G

(原為c.-3279T>G),1

號外顯子的錯義變異c.211G>A(p.Gly71Arg)(UGT1A1*6)?！?/p>

其他較為常見變異為c.686C>A(p.Pro229GIn)、c.1091C>T(p.Pro364Leu)、C.1456T>G(p.Tyr486Asp)等。9不同人種的Gilbert綜合征患者具有不同UGT1A1基因變異熱點。絕大多數(shù)白種人Gilbert綜合征存在A(TA)7TAA

純合變異。我國最常見變異包括c.-3275T>G、A(TA)7TAA和c.211G>A。A(TA)7TAA雜合變異可使UGTIA1

酶活性降低10%～35%,純合變異降低約70%。

c.211G>A

純合、雜合變異使UGT1A1酶活性分別降為正常水平的32.2%和60.2%?；驒z測

保肝利

膽

促進代

謝多具有UGT1A1外顯子區(qū)域的純合或復(fù)合雜合錯義變異。東亞人最常見為1號外顯子c.211G>A以及5號外顯子c.1456T>G錯義變異。c.1456T>G純合變異時UGT1A1酶活性為正常水平的7.6%。常表現(xiàn)為UGT1A1的缺失、插入、錯義、無義、移碼及剪接變異，導(dǎo)致UGT1A1酶活性完全喪失?；驒z測Gilbert

綜合征Crigler-Najjar

綜合征I

型Crigler-Najjar

綜合征Ⅱ型Crigler-Najjar

綜合征Ⅱ型患者的TBil

在102.6～342.0

μmol/LCrigler-Najjar綜合征常表現(xiàn)為持續(xù)黃疸，膽紅素水平更高。Crigler-Najjar

綜

合

征I

型

患

者

的TBil≥342.0μmol/L

10不推薦常規(guī)進行肝穿刺活組織病理檢

查

來

診

斷Gilbert

綜

合

征

和Crigler-Najjar

綜合征。肝臟病理學(xué)檢查如臨床上存在多病因重疊需要鑒別診斷時，可考慮行肝穿刺病理學(xué)檢查。長期或間歇性黃疸，以間接膽紅素升高為主要臨床表現(xiàn)的患者Gilbert綜合征的基本診斷思路為排除性診斷。基因檢測有助于明確診斷。診斷

保肝利

膽

促

進代

謝Gilbert綜合征發(fā)病率高，可與其他病因肝病共存。尤其

當(dāng)相應(yīng)病因和肝損傷得到良好控制[例如乙型肝炎病毒

(HBV)

慢性感染患者血清HBVDNA檢測不到，ALT、AST

、ALP

、GGT正常或輕度升高],仍存在慢性高間

接膽紅素血癥者，排除溶血后應(yīng)考慮合并Gilbert綜合征。對于長期或間歇性黃疸，以間接膽紅素升高為主要臨床表現(xiàn)的患者，存在間隔6個月以上的2次血清TBi升

高(>1倍正常值上限，通常在17.1～102.6μmol/L),不伴隨ALT、AST、ALP、GGT等其他肝臟酶學(xué)指標(biāo)

升高，排除溶血等疾病后，即可做出臨床診斷。Gilbert綜合征肝臟組織形態(tài)通常大致正常，小葉中央?yún)^(qū)

帶肝細胞內(nèi)毛細膽管側(cè)常見細的脂褐素沉積，超微結(jié)

構(gòu)顯示肝細胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生肥大。毛細膽管、肝

細胞或庫普弗(Kupffer)細胞內(nèi)偶見膽汁樣色素顆粒。1.溶血：以下檢驗有助于與溶血性疾病相鑒別：①血常規(guī)+網(wǎng)織紅細胞：溶血時網(wǎng)織紅細胞通常升高，網(wǎng)織紅細胞百分比>3%～4%或絕對值>120×109/L。血紅蛋白下降、紅細胞分布寬度增寬也對溶血有提示作用。當(dāng)骨髓造血能夠代償時，可不出現(xiàn)貧血。②外周血涂片：可出現(xiàn)幼紅細胞，主要是晚幼紅細胞、多染性紅細胞、嗜堿性點彩紅細胞；遺傳性球形紅細胞增多癥、橢圓形紅細胞增多癥可發(fā)現(xiàn)紅細胞形態(tài)異常。③Coombs試驗：自身免疫性溶血通常陽性。④乳酸脫氫酶：因紅細胞破壞時釋放入血而升高。⑤血漿結(jié)合珠蛋白：溶血時血漿結(jié)合珠蛋白含量可減少。⑥血漿游離血紅蛋白測定：溶血時可增多。⑦紅細胞壽命測定：縮短。需要注意的是，部分患者可同時罹患Gilbert/Crigler-Najjar綜合征與溶血性疾病。2.消化道出血等出血性疾病或大血腫：血紅蛋白分解吸收可能導(dǎo)致間接膽紅素升高。糞便潛血試驗、胃腸鏡檢查、血紅蛋白下降等情況，有助于鑒別。3.其他：人工心臟瓣膜置入者或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)后，可因紅細胞破壞增多而導(dǎo)致間接膽紅素升高。1.間接膽紅素產(chǎn)生增多相關(guān)疾病

2.間接膽紅素清除減少相關(guān)疾病111.

新生兒黃疸：新生兒紅細胞壽命短，肝臟功能不成熟，

UGT1A1活性低，腸道菌群未建立使膽紅素通過腸肝

循環(huán)吸收入血增加。黃疸多數(shù)是生

理性的，常在足月新生兒出生14d內(nèi)消退，早產(chǎn)兒在出生后21d

內(nèi)消

退。2.

母乳性黃疸：母乳含有孕烷-3,20-

二醇、某些不飽和脂肪酸、過量脂

蛋白脂酶等成分，可能抑制UGT1A1

酶活性，引發(fā)新生兒黃疸。母乳性黃疸通常發(fā)生在2～3d的新

生兒，大多數(shù)會在出生后3～12周

內(nèi)自限性消退。需要與間接膽紅素產(chǎn)生增多和清除減少的相關(guān)疾病鑒別。鑒別診斷

保肝利

膽

促進代

謝12·Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型妊娠期治療管理多為個案報道?！?/p>

妊娠早期服用苯巴比妥超過750～1000mg/d

時，可能會導(dǎo)致胎兒面部畸形和智力殘疾，建議在妊娠期間給藥劑量<50～60mg/d?！?/p>

治療期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測母體膽紅素水平(目標(biāo)值：TBil<200μmol/L,膽紅素與白蛋白物質(zhì)量比值<0.5)?！け桨捅韧子型ㄟ^母體哺乳影響嬰兒的風(fēng)險，如果新生兒出現(xiàn)嗜睡過度或體質(zhì)量增加緩慢，可考慮停

藥。肝移植可實現(xiàn)完全替代UGT1A1

功能、使血清膽紅素水平降至正常。Crigler-Najar綜合征I

型患者應(yīng)考慮接受肝移植治療。肝移植手術(shù)適應(yīng)證包括：①光療效果不佳(無法維持間接膽紅素<300μmol/L),

或光療不耐受(出現(xiàn)嚴(yán)重光敏性皮炎、視網(wǎng)膜損傷等并發(fā)癥)。②出現(xiàn)早期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即使光療控制膽紅素有效，也建議評估肝移植。③長期光療導(dǎo)致睡眠剝奪、心理障礙或社交隔離等，影響生活質(zhì)量或心理健康?！ねㄟ^特殊藍光熒光燈管或高強度發(fā)光二極管照射患者皮膚表面，使血液中非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為水溶性的異構(gòu)體，經(jīng)過膽汁和尿液排出體外、降低體內(nèi)膽紅素水平。·Crigler-Najjar綜合征I型患者常需迅速開展長期光療，以降低核黃疸風(fēng)險。Crigler-Najar綜合征Ⅱ型兒童患者，總膽紅素超過200.0μmol/L時可以進行光療，較短療程

常可提高生活質(zhì)量。苯巴比妥：Crigler-Najar綜合征I

型兒童患者標(biāo)準(zhǔn)劑量為2mg-kg-1-d1,

分2～3次服用；成人患者為

60~180mg/d,

分2次服用，常在2～3周起效。對Crigler-Najjar綜合征I

型患者無效。·Gilbert綜合征患者，如黃疸明顯影響生活質(zhì)量，也可結(jié)合患者意愿給予苯巴比妥治療，30～60mg/d,

睡前服用，也能起到較好效果。治療

保肝利

膽

促進代

謝·血漿置換可有效、快速降低膽紅素水平，幫助患者渡過高膽紅素血癥危機。·

在妊娠期間，血漿置換可以有效阻止膽紅素經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)、損傷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！ぱ獫{置換常需多次進行，所需新鮮血漿量大，可能存在過敏反應(yīng)等副作用。建議患者避免禁食、脫水、感染等誘發(fā)因素。應(yīng)引導(dǎo)患者正確認識疾病，告知疾病預(yù)后良好且無需特殊干預(yù)，以緩解患者焦慮，避免過度檢查。Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型患者妊娠及哺乳期治療健康宣教血漿置換肝移植光照治療藥物治療·

國外指南建議基于UGT1A1基因型調(diào)整伊立替康給藥劑量?！GT1A1*28/*28、*6/*6、*6/*28、28/*37等患者應(yīng)用

時，可減少藥物劑量。DPWG強調(diào)了伊立替康使用之前須進行UGT1A1基因檢測。阿扎那韋貝利司他·

阿扎那韋為人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑，可抑制UGT1A1酶活性。

UGT1A1*28/*28、*28/*37[A

(TA)7TAAA(TA)8TAA]、*37/*37、*80/*80(c.-364C>T/c.-364C>T)、*6/6患者應(yīng)用時，發(fā)生黃疸而導(dǎo)致停藥者約20%～60%,可考慮使用其他替代藥物?！?/p>

貝利司他(belinostat)為組蛋白去乙?；敢种苿?，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤。

UGT1A1

酶參與貝利司他代謝?！DA建議UGT1A1*28純合變異患者，貝利司他起始劑

量減少到750mg/m2,以減少不良反應(yīng)。侖伐替尼、索拉非尼抑制UGT1A1

酶活性而可能引起膽紅素升高，若未出現(xiàn)ALT升高等提示肝損

傷證據(jù)，謹(jǐn)慎評估、嚴(yán)密監(jiān)測有助于減少停藥。苯巴比妥、利福平可以增加UGT1A1

活性，可能加速經(jīng)UGT1A1酶代謝的其他藥物失

活、療效減弱。·

對乙酰氨基酚、他汀類、甲酸雌二醇、拉莫

三嗪等藥物經(jīng)UGT1A1酶代謝，

UGT1A1酶

活性下降對其用藥安全性可能存在潛在影響。目前UGT1A1基因病患者中，這些藥物的確切臨床療效或毒性影響尚未明確，需要進一步研究。

13UGT1A1

基因變異是一些藥物毒性的潛在危險因素，而UGT1A1

酶活性受抑制則可能引起膽紅素升高。

合并用藥注意事項

保肝利

膽

促進代

謝伊立替康其他藥物長期或間歇性黃疸為主要臨床表現(xiàn)的患者，存在間隔6個月以上的2次血清TBil升高(>1倍正常值上限，通常17.1～102.6μmol/L),

以間接膽紅素升高為主，不伴隨ALT

、AST

、ALP

、GGT等其他肝酶學(xué)指標(biāo)升高，排除溶血性疾病后，即可臨床診斷Gilbert綜合征；TBil持續(xù)高于102.6μmol/L或342.0μmolL,應(yīng)

考

慮診斷Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型或Crigler-Najar

綜合征I

型?；驒z測有助于明確診斷和鑒別診斷。共識水平：98.2%。Crigler-Najjar

綜合征Ⅱ型一般預(yù)后較好。兒童期患者TBil超過200.0

μmol/L

,

結(jié)合具體病情可以采用光療或者苯巴比妥治療。成人一般不需要干預(yù)，但因合并

其他疾病或應(yīng)激狀態(tài)下導(dǎo)致膽紅素急劇上升，或黃疸影響生活質(zhì)量時，也可使用苯巴比妥治療。共識水平：99.1%。推薦意見

保肝利膽促進代

謝Crigler-Najar

綜合征I

型患者，應(yīng)在光療不能維持間接膽紅素≤300.0μmol/L、不可逆的腦損傷發(fā)生之前進行肝移植治療。共識水平：99.1%。Gilbert綜合征預(yù)后良好，多不需要治療。但當(dāng)黃疸影響生活質(zhì)量時可結(jié)合患者意愿給予苯巴比妥治療。共識水平：100%。伊立替康、阿扎那韋、貝利司他使用之前，建議患者進行UGT1A1

基因檢測以指導(dǎo)治療。共識水平：95.5%。Crigler-Najjar綜合征I

型治療Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型治療藥物治療預(yù)后主要臨床表現(xiàn)14Dubin-Johnson綜合征PART

THREE●實驗室及影像學(xué)檢查●

治療●臨床表現(xiàn)●

鑒別診斷●

診斷·基因檢測流行病學(xué)Dubin-Johnson綜合征總體發(fā)病率低，男女發(fā)生率相似。所有種族均可發(fā)生，西班牙裔猶太人及伊朗猶太人中更為常見，發(fā)病率約1/1300。臨床表現(xiàn)青春期或青年期發(fā)病.大多數(shù)Dubin-Johnson

綜合征在青春期或青年期

發(fā)病，患者常無自覺癥狀，在常規(guī)體檢或因其他

疾病進行檢查時偶然發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥，以直接

膽紅素升高為主?！?/p>

輕度黃疸和尿色變深，黃疸呈波動性，可因妊

娠、手術(shù)、口服避孕藥等誘發(fā)。部分患者可能

出現(xiàn)輕度乏力、疲憊、腹部隱痛等癥狀?！?/p>

除黃疸外，體格檢查通常正常，偶可見肝脾腫

大?；颊邿o瘙癢及溶血表現(xiàn)，血清總膽汁酸水

平正常。

16一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由10號染色體長臂24區(qū)(10q24)

上

ABCC2

基因變異，導(dǎo)致其編碼的MRP2

蛋白功能缺陷，引起肝細胞中結(jié)合膽紅素及其他有機陰離子向毛細膽管排泄障礙。Dubin-Johnson

綜合征概述

保肝利

膽

促進代

謝Dubin-Johnson綜合征主要臨床特征.N

Dubin-Johnson

綜合征患者超聲、磁共振等影像學(xué)檢查無明顯異常表現(xiàn)。個案報道嬰幼兒Dubin-Johnson

綜合征患者肝臟CT可表現(xiàn)為密度增加。口服膽囊造影術(shù)檢查提示膽囊和膽管延遲顯影，但目前也已很少使用。N靜脈注射5mg/kgBSP,正常肝臟在45min后大部分排

出，血清中的殘留應(yīng)不超過注射量的5%。Dubin-

Johnson

綜合征患者在BSP

靜脈注射后最初血漿清除率

正常，45min時滯留情況正?；蜉p度增加，但在90min因BSP

從肝臟回流入血出現(xiàn)第2個(雙相)峰值，提示

排泄缺陷。N

BSP清除試驗特異性差，且存在潛在嚴(yán)重副作用(如偶發(fā)過敏性休克),目前已很少用于診斷Dubin-

Johnson

綜合征。正常情況下，尿液中糞卟啉Ⅲ約占75%。Dubin-

Johnson綜合征患者尿液中總糞卟啉含量正常，但

80%以上是糞卟啉I。

該項檢測多數(shù)醫(yī)院未開展，隨

著基因檢測應(yīng)用，目前已很少使用。17N肝臟生物化學(xué)指標(biāo)：Dubin-Johnson綜合征患者多數(shù)血清TBil在34.0～85.0μmol/L,也可降至正

常水平或高達300.0～400.0μmol/L,

以直接膽

紅素升高為主。N血常規(guī)：其他肝功能指標(biāo)(如ALT

、AST

、ALP

、GGT、總膽汁酸),凝血功能[凝血酶原時間

(PT),

活化部分凝血活酶時間(APTT)],血常規(guī)等多為正常。Dubin-Johnson

綜合征實驗室及影像學(xué)檢查

保肝利膽

促進代謝01研究方法040304

影像學(xué)檢查尿糞卟啉

0301肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及血常規(guī)BSP清除率試驗

02N

基因檢測基因檢測·基因檢測可作為Dubin-Johnson綜合征一線診斷方法?！ubin-Johnson

綜合征目前已報道ABCC2

基因變異近百種，變異類型繁雜，

且位點各異，其中大部分為錯義變異和無義變異，較為常見變異為c.1177C>T(p.Arg393Trp)

、c.2125T>C(p.Trp709Arg)

、C.2302C>T(Arg768Trp)

、c.3196C>T(p.Arg1066Ter)

、c.3825C>G(p.Tyr1275Ter)

等?！?/p>

我國Dubin-Johnson綜合征較為常見致病變異為c.1177C>T(p.Arg393Trp)、c.2078G>A(p.Gly693Glu)。Gilbert綜合征重疊Dubin-Johnson綜合征在我國也有報道。

18保肝利

膽

促進代

謝

肝臟病理學(xué)檢查診斷鑒別診斷治療合并用藥注意事項不推薦常規(guī)進行肝穿刺活組織病理檢查來診斷Dubin-Johnson

綜合征。

肝臟外觀常呈“黑色”。肝小葉結(jié)構(gòu)正常，中央靜脈周圍肝細胞內(nèi)彌漫

分布粗大的棕褐色顆粒，毛細膽管側(cè)為著,也可延伸至匯管區(qū)周圍肝細胞。當(dāng)患者表現(xiàn)為長期、波動性的高膽紅素血癥，且以直接膽紅素升高為主，而其他肝功能指標(biāo)(血清ALT、AST、ALP、GGT)和凝血指標(biāo)均正常，應(yīng)考慮Dubin-Johnson

綜合征的可能。基因檢測發(fā)現(xiàn)ABCC2的2個等位基因存在致病變異，是確診Dubin-Johnson

綜合征的重要依據(jù)。Dubin-Johnson

綜合征應(yīng)注意與其他直接膽紅素升高的肝膽系統(tǒng)疾病鑒別，如Rotor綜合征、肝內(nèi)膽汁淤積等。Dubin-Johnson

綜合征預(yù)后良好，多不會進展為纖維化或肝硬化，

一般不需要治療。MRP2

蛋白參與許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。雌激素既是MRP2

的內(nèi)源性底物，也會影響MRP2

轉(zhuǎn)運功能，妊娠和口服避孕藥可使Dubin-Johnson

綜合征患者膽紅素水平升高。

MRP2

外源性底物包括部分抗癌藥物、抗癲癇藥物、抗生素、非甾體消炎藥、抗HBV

藥物替諾福韋和抗

HIV

藥物等。MRP2

功能障礙可能影響底物的藥代動力學(xué)，導(dǎo)致潛在的藥物毒性增加。Rotor綜合征概述

保肝利膽

促進代

謝

190D07T

◎

C0Rotor綜合征●實驗室及影像學(xué)檢查●

治療●臨床表現(xiàn)●

鑒別診斷●診斷·基因檢測Rotor

綜合征Rotor綜合征是一種罕見的常染色體雙基因隱性遺傳疾病。Rotor綜合征概述

保肝利膽

促進代謝·Rotor

綜合征主要臨床特征是慢性持續(xù)性或間

歇性黃疸，未發(fā)現(xiàn)性別差異，可有乏力、上腹

或肝區(qū)疼痛等不適，約半數(shù)患者無自覺癥狀?！?/p>

黃疸可長期存在，勞累、感染、妊娠、手術(shù)可

使黃疸加重。

Rotor

綜合征常無肝脾腫大。Rotor

綜合征發(fā)病率極低，約1/100萬左右。目前暫無特定地區(qū)及國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，研究以個案報告為主。北京地區(qū)2家肝病專科醫(yī)院數(shù)據(jù)顯

示，Rotor綜合征占同期住院患者的0.15/萬。

21Rotor

綜合征常在青春期或青年期發(fā)病，也有在出

生后不久或童年時期發(fā)病報道。青春期或青年期發(fā)病.臨床表現(xiàn)主要臨床特征.流行病學(xué)肝臟病理學(xué)檢查診斷鑒別診斷治療合并用藥注意事項肝穿刺病理檢查不推薦作為常規(guī)診斷手段，在合并其他疾病或鑒別診斷時，可考慮行肝穿刺活組織檢查。

Rotor綜合征的肝組織形態(tài)常正常，肝

細胞內(nèi)無色素顆粒沉積。肝臟病理檢查有助于與Dubin-Johnson

綜合征相鑒別。當(dāng)患者出現(xiàn)長期、波動性的高膽紅素血癥，以直接膽紅素升高為主，肝臟指標(biāo)(ALT

、AST

、GGT

和ALP)均正常或僅輕度升高，應(yīng)考慮Rotor綜合征的可能。確診依賴于基因檢測發(fā)現(xiàn)SLCO1B1/SLCO1B3

雙基因均存在純合或復(fù)合雜合致病性變異。Rotor綜合征需要重點和Dubin-Johnson

綜合征鑒別(表1)。其次應(yīng)與膽汁淤積性肝病相鑒別。膽汁淤積性肝病常表現(xiàn)出明顯的膽酶(GGT、ALP)

升高，梗阻性黃疸在影像學(xué)上常有膽道擴張表現(xiàn)。Rotor綜合征預(yù)后良好，

一般不會發(fā)展為肝纖維化與肝硬化，不需要治療。此病明確診斷的價值主要在于與其他肝膽疾病鑒別，避免過度治療。除膽紅素外，類固醇結(jié)合物也是OATP1B1和

OATP1B3的內(nèi)源性底物，同時還會影響OATPIB1/1B3轉(zhuǎn)運功能，使用可能加重黃疸。OATP1B1和OATP1B3也有外源性底物，如部分抗腫瘤藥物(環(huán)孢霉素A、甲氨蝶呤)、他汀類藥物、抗菌藥物(利福平)等。

OATP1B1和OATP1B3蛋白功能缺陷，可能引起這些藥物在體內(nèi)積累和毒性增加。目

前Rotor綜合征對上述藥物的臨床療效或毒性影響尚未明確，需要進一步研究。Rotor綜合征概述

保肝利膽

促進代

謝22

23N肝臟生物化學(xué)指標(biāo)：血清TBil水平常在34.0~85.0μmol/L,

也可高達300.0～400.0μmol/L,其中直接膽紅素多高于50%,其他肝功能指標(biāo)

(如ALT、AST、ALP、GGT)

多在正常范圍內(nèi)，

兒童或青少年ALP可升高。N血常規(guī)：凝血功能(PT、APTT)、

血常規(guī)等多

為正常。無溶血相關(guān)的證據(jù)。N

Rotor

綜合征患者經(jīng)靜脈注射BSP45min

的潴留

率可高達50%～60%

,且在90min后沒有雙相

峰。N隨著基因檢測的應(yīng)用，該項檢測目前已很少使用。04影像學(xué)檢查尿糞卟啉

0301肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及血常規(guī)BSP清除率試驗

02N

Rotor綜合征患者24h尿總糞卟啉排泄增加2～5倍，其中糞卟啉多<65%。

該項檢查有助于鑒別Rotor綜合征和Dubin-Johnson綜合征。Rotor綜合征實驗室及影像學(xué)檢查N

影像學(xué)檢查可以幫助排除導(dǎo)致高膽紅素血癥的

其他疾病，如梗阻性黃疸。保肝利

膽

促

進代謝基因檢測基因檢測·

基因檢測可作為Rotor綜合征的一線診斷方法?！?/p>

截至2025年1月，人類基因突變數(shù)據(jù)庫中收錄了SLCO1B1

基因致病變異39

種，以錯義變異和無義變異為主?！?/p>

數(shù)據(jù)庫收錄的SLCO1B3基因致病變異有42種，剪接變異(c.1747+1G>A)較常見，其余主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)變異，如拷貝數(shù)變異、倒位、大片段基因插入

等。·

東亞地區(qū)發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子區(qū)的長散布元件-1插入變異，可通過誘導(dǎo)有害剪接，促

進外顯子倒位、跳躍，影響SLCO1B3基因功能。·

基因結(jié)構(gòu)變異應(yīng)用一代Sanger

測序、全外顯子測序技術(shù)常無法檢測出來，增

加了Rotor綜合征基因診斷的難度。

24保肝利

膽

促進代

謝

25對于單純高膽紅素血癥，且以直接膽紅素升高為主的患者，排除膽汁淤積、病毒、藥物、酒精等其他病因后，應(yīng)考慮Dubin-Johnson

綜合征或Rotor綜合征的可能?；驒z測可作為一線檢測手段，有助于明確診斷。共識水平：99.1%。不推薦將肝穿刺活組織檢查作為常規(guī)方法用于診斷Dubin-Johnson

綜合征或Rotor綜合征。在臨床表現(xiàn)不典型、需要與其他肝臟疾病鑒別時，可考慮進行肝穿刺病理檢查。共識水平：99.1%。推薦意見

保肝利

膽

促進代

謝不需要治療肝穿刺基因檢測Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征預(yù)后良好，一般不需要治療。共識水平：99.1%。診斷思路及鑒別診斷●遺傳性高膽紅素血癥的診斷思路

●

遺傳性高膽紅素血癥的鑒別診斷UGT1A12q37尿

苷

二

磷

酸

葡

萄

糖

醛

酸

結(jié)

合

酶

1

A

1(

U

G

T

I

A

l

)U

GT1A1活性降低，導(dǎo)致非結(jié)合膽紅素葡萄糖醛

酸化障礙常染色體隱性遺傳間

接

膽

紅

素

升

高

為

主Gilbert綜合征：17.

1～102.6μmol/L;Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型：102.6～342.0

μmol/L;Crigler-Najjar綜合征I型：≥342.0

μmol/L

正常正

常(

7

5

%

糞

卟

啉

Ⅲ

)大致正常Gilbert綜合征和多數(shù)Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型預(yù)后良好；Crigler-Najjar綜合征I型若不肝移植，預(yù)后差阿扎那韋等抑制UGT1A1酶活性藥物，勞累、禁

食等Gilbert綜合征：無需治療；Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型：苯巴比妥治療、光療；Crigler-Najjar綜合征I型：光療、肝移植遺傳性高膽紅素血癥的鑒別診斷

保肝利膽促進代謝相關(guān)信息

Gilbert/Crigler-Najjar綜合征Dubin-Johnson綜合征Rotor綜合征常染色體隱性遺傳直接膽紅素升高為主通常34

.

0~85

.

0μmol/L,也可高

達400

.

0

μmol/L正常總糞卟啉含量正常，80%以上是糞

卟啉1常染色體雙基因隱性遺傳

直接膽紅素升高為主通常34

.

0~85

.

0

μmol/L,也可高達400

.

0

μmol/L正常總

糞

卟

啉

量

增

加

2

~

5

倍

，