變應(yīng)原免疫治療的研究進(jìn)展摘要：變應(yīng)原免疫治療是針對過敏性鼻炎、過敏性哮喘等過敏患者，通過多種方式給予能引起過敏反應(yīng)的變應(yīng)原，誘導(dǎo)患者的免疫細(xì)胞發(fā)揮抑制和調(diào)節(jié)的作用，引起患者對接種的變應(yīng)原的耐受性，以減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生程度，緩解嚴(yán)重過敏癥狀，減少過敏性疾病的發(fā)生，是目前公認(rèn)的一種脫敏治療方法。隨著現(xiàn)代分子技術(shù)的快速發(fā)展，變應(yīng)原疫苗預(yù)防和治療過敏反應(yīng)的作用機(jī)制得到不斷的深入研究，治療藥物從早期的變應(yīng)原提取物發(fā)展到重組變應(yīng)原疫苗、DNA疫苗等，給藥途徑也由最初的注射方式不斷發(fā)展和改進(jìn)為舌下給藥方式，變應(yīng)原免疫治療的療效和安全性也在不斷的發(fā)展和提高。本文將對變應(yīng)原免疫治療的作用機(jī)制、新型藥物和給藥方式等三方面近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。關(guān)鍵詞：變應(yīng)原免疫治療；作用機(jī)制；新型藥物；給藥方式Abstract:Allergensimmunotherapyforallergicrhinitisandallergicasthmaandallergysufferers,anumberofwaystogiveallergencancauseanallergicreaction,inductionofthepatient'simmunecellsplaytotheroleofthesuppressionandadjustment,causepatienttoleranceforvaccinationofallergens,toalleviatethedegreeofinflammationreaction,alleviatesevereallergicsymptoms,reducetheoccurrenceofallergicdisease,isnowrecognizedasakindofdesensitizationtherapy.Withtherapiddevelopmentofmodernmoleculartechniques,allergenvaccineforthepreventionandtreatmentofallergicreactionmechanismcontinuouslyin-depthstudyofdrugsfromtheearlydevelopmentofallergenextractstorecombinantallergenvaccine,DNAvaccine,suchasdrugdeliverywayisbythecontinuousdevelopmentandimprovementoftheinitialinjectionwayisadministeredunderthetongue,theefficacyandsafetyofallergenimmunotherapyisalsoinconstantdevelopmentandimprovement.Inthispaper,themechanismofaction,noveldrugsanddrugadministrationofallergenimmunotherapyinrecentyearswillbereviewed.Keywords:Allergenimmunotherapy;Mechanismofaction;Newdrugs;Modeofadministration變應(yīng)原免疫治療又稱為脫敏治療方法，是將誘導(dǎo)發(fā)生變應(yīng)性疾病的變應(yīng)原提取液通過注射等方式接種到患者體內(nèi)，誘導(dǎo)患者的免疫細(xì)胞發(fā)揮抑制和調(diào)節(jié)的作用，從而提高患者對接種的變應(yīng)原的耐受性。當(dāng)患者再次接觸該變應(yīng)原后，能夠最大程度的減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生程度，有效的減少過敏性疾病的發(fā)生，并且能有效的緩解疾病癥狀[1-2]。該方法對于過敏性鼻炎、過敏性哮喘的患者，可以發(fā)揮長期提高耐受性的作用[3]。變應(yīng)原免疫治療是目前公認(rèn)的一種免疫學(xué)治療方法[4-8]，本文將對近年來變應(yīng)原免疫治療的作用機(jī)制、新型藥物和給藥方式等研究進(jìn)展作一綜述。1變應(yīng)原免疫治療的作用機(jī)制變應(yīng)原免疫治療首先須確定患者發(fā)生過敏性疾病的變應(yīng)原種類，并通過注射或者其他給藥途徑接種到患者體內(nèi)，以提高患者對接觸變應(yīng)原種類的耐受性，當(dāng)患者再次接觸該變應(yīng)原時，則不會產(chǎn)生過敏反應(yīng)或者緩解過敏癥狀等。變應(yīng)原免疫治療的作用機(jī)制主要包括[9-10]：①對機(jī)體Th1和Th2細(xì)胞的平衡起到調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)機(jī)體IgE和IgG抗體的生成，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞的表達(dá)等，降低患者機(jī)體血清中IL-4的含量，提高IFN-γ水平，從而誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答向Th1型偏移；②機(jī)體IL-4分泌量減少，總IgG含量增多，競爭性的阻斷變應(yīng)原與機(jī)體肥大細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，從而減少肥大細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放；③降低機(jī)體肥大細(xì)胞、嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)量，降低趨化因子、促炎因子和黏附因子等的合成，從而降低免疫應(yīng)答反應(yīng)程度。2新型藥物的發(fā)展變應(yīng)原免疫治療中所使用的變應(yīng)原，最傳統(tǒng)的是其粗提取物，含有復(fù)雜的成分，標(biāo)準(zhǔn)化具有一定的難度，在臨床使用過程中容易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或者引發(fā)新型過敏反應(yīng)。因此，在變應(yīng)原免疫治療中，需要新型的變應(yīng)原疫苗，不但具有較高的純度和較為準(zhǔn)確的濃度疫苗，而且在臨床使用過程中具有副作用小、低變應(yīng)原性和高免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。目前，常使用的新型變應(yīng)原免疫治療藥物主要包括重組變應(yīng)原疫苗、低變應(yīng)原性疫苗、DNA疫苗等。2.1重組變應(yīng)原疫苗重組變應(yīng)原疫苗是利用重組技術(shù)制備的成分單一、純度較高的變應(yīng)原。此類變應(yīng)原能夠明顯的減少在疫苗接種過程中產(chǎn)生的副作用，提高安全性，目前重組變應(yīng)原疫苗在臨床和科研方面應(yīng)用較多。對于重組變應(yīng)原疫苗來說目的基因的來源最重要，變應(yīng)原的敏感程度、變應(yīng)原與臨床的相關(guān)性、與IgE有關(guān)的抗原位點(diǎn)以及IgE的相關(guān)反應(yīng)程度等均能影響目的基因的選擇。重組變應(yīng)原疫苗已經(jīng)相繼進(jìn)入了臨床研究，Pauli等研究證明，重組樺樹花粉疫苗與樺樹花粉提取物對樺樹花粉過敏患者的皮下變應(yīng)原免疫治療一樣有效[11]。美國北卡羅納大學(xué)使用體外和大鼠模型進(jìn)行了相關(guān)的臨床前研究，通過操縱變應(yīng)原結(jié)構(gòu)和IgE結(jié)合，可以減少反應(yīng)原性，進(jìn)而減少全身反應(yīng)，使其耐受性更高。重組樺樹花粉和重組草花粉變應(yīng)原的研究數(shù)據(jù)也表明，重組變應(yīng)原可以代替天然變應(yīng)原提取物。重組變應(yīng)原的優(yōu)點(diǎn)是可以快速制備過敏原，且副作用與天然過敏原提取物類似。重組變應(yīng)原疫苗因其安全性和特異性以及療效的穩(wěn)定性，預(yù)計(jì)未來的變應(yīng)原免疫治療的相關(guān)疫苗應(yīng)為重組變應(yīng)原疫苗，雖然仍有一些臨床問題待解決，如不確定以IgE抗體抑制為基礎(chǔ)的活性測定方法和主要變應(yīng)原含量之間的相關(guān)性以及未標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原的檢測方法，但隨著醫(yī)療研究的深一步進(jìn)展以及醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，未來這些問題都將被解決[12]。2.2低變應(yīng)原性疫苗低變應(yīng)原性疫苗是根據(jù)DNAShuffling技術(shù)或其他突變技術(shù)，在篩選出破壞編碼B細(xì)胞表位的基因序列基礎(chǔ)上，表達(dá)獲得的嵌合蛋白能夠保留T細(xì)胞免疫原性，同時降低變應(yīng)原性，最終降低IgE抗體的生成[13]。2.3DNA疫苗將編碼變應(yīng)原的治療DNA通過肌肉注射或者皮下、皮內(nèi)注射等方法，誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)Th1型的免疫應(yīng)答，促進(jìn)IFN-γ的形成，最終發(fā)揮調(diào)解IgG1和IgG2a的作用，在炎癥減輕等方面發(fā)揮一定的作用。Ensell等給小鼠接種含有變應(yīng)原DNA疫苗，觀察到在小鼠吸入相同的變應(yīng)原物質(zhì)后特異性IgE的抗體水平有所下降，炎癥有所減輕，誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-10的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，可以減小鼠的過敏反應(yīng)。但是，DNA疫苗在變應(yīng)原免疫治療中的實(shí)際應(yīng)用率低于重組變應(yīng)原疫苗和低變應(yīng)原性疫苗。這主要與DNA疫苗的長期使用影響尚不明確有關(guān)。2.4其他疫苗其他疫苗包括去除IgE表位的疫苗肽、重組變應(yīng)原混合疫苗、變應(yīng)原耦聯(lián)離子等。越來越多的新型變應(yīng)原免疫治療藥物應(yīng)用于臨床治療中，這有利于個體化用藥的選擇，同時提高臨床治療的安全性和有效性。3變應(yīng)原免疫治療的給藥途徑為提高變應(yīng)原免疫治療中藥物藥效，不同的藥物應(yīng)選擇不同的給藥途徑。目前臨床常使用的給藥途徑包含皮內(nèi)注射、肌肉注射、淋巴管注射以及舌下腺免疫療法等[14]。3.1皮內(nèi)注射方式皮內(nèi)注射是將小劑量的免疫應(yīng)答藥物注入真皮和表皮之間，然后刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫效應(yīng)。但是皮內(nèi)和皮下注射方法，對于部分的兒童和成人是難以接受的。除了有注射過程中產(chǎn)生的恐懼感外，注射治療還有其他一些問題存在，包括注射劑量偏少影響疾病的治療、可能誘發(fā)過敏性疾病的產(chǎn)生等，甚至還會在一定程度上對生命安全產(chǎn)生威脅[15]。因此，對于部分患者，應(yīng)尋求新型給藥方式，目前以舌下給藥方式最為多見，廣泛的應(yīng)用于臨床花粉過敏和其他過敏患者。在發(fā)揮治療作用過程中，還無明顯的全身過敏反應(yīng)產(chǎn)生[16-17]。3.2舌下吸收方式舌下腺免疫治療是將變應(yīng)原制備成溶液或者片劑，舌下給藥方式，被機(jī)體舌黏膜上皮層的樹突狀細(xì)胞所攝取，繼而調(diào)節(jié)人體淋巴細(xì)胞的分化過程，促進(jìn)抗體的形成，最終形成免疫應(yīng)答過程。舌下腺免疫治療是在1986年首次提出，2001年首次出現(xiàn)片劑形式。多項(xiàng)研究均證實(shí)，舌下腺免疫治療有較高的可信度，且目前被認(rèn)為是唯一可行的能夠替代傳統(tǒng)的皮下給藥的治療方法，且安全性較高[18-20]。支持舌下給藥的最初想法是通過舌下粘膜迅速吸收過敏原。但對人體內(nèi)放射性標(biāo)記的過敏原進(jìn)行的生物分布研究表明，口腔黏膜對過敏原的全身吸收不存在或可忽略不計(jì)。因此臨床效果應(yīng)歸因于變應(yīng)原與黏膜局部免疫系統(tǒng)的相互作用。盡管尚未完全了解，舌下免疫療法的機(jī)制可能是口腔黏膜與變應(yīng)原接觸通過樹突狀細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致的耐受性有關(guān)。在幾項(xiàng)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的meta分析中，間接比較了注射給藥和舌下給藥的療效，結(jié)果表明，二者在治療效果上無明顯差異[21-22]，但SLIT的功效及安全性在各種免疫療法中都是首屈一指的，未來臨床治療變應(yīng)原疾病時，將會有更廣泛的應(yīng)用。3.3淋巴管內(nèi)注射方式淋巴管內(nèi)給藥是將變應(yīng)原藥物直接的注入淋巴結(jié)內(nèi)，發(fā)揮一定的免疫應(yīng)答反應(yīng)，一般情況下每次注射間隔時間至少為4周[23]。淋巴結(jié)具有高度的免疫活性，是蛋白質(zhì)抗原濃度和傳輸?shù)闹匾獔鏊?，也是抗原提成?xì)胞激發(fā)免疫應(yīng)答和T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等相互作用的重要場所之一。常規(guī)的臨床給藥治療（包括皮下注射和舌下給藥等），特別是非顆粒性抗原、疫苗和疫苗治療制劑等從外周引流到淋巴結(jié)的數(shù)量更低，因此相比于常規(guī)治療方法，淋巴結(jié)給藥具有較高的激發(fā)免疫應(yīng)答的效率[24]。4總結(jié)與展望對于接受變應(yīng)原免疫治療的患者，為了保證臨床治療過程中的安全性，要密切監(jiān)測患者，且結(jié)合患者的既往史等。例如正在使用β受體阻滯劑、ACEI抑制劑等藥物的患者就存在變應(yīng)原免疫治療的禁忌，因此需要加強(qiáng)認(rèn)識性。對于正常的患者，變應(yīng)原免疫治療的安全性也是存在的重要問題[25-28]。雖然隨著分子技術(shù)的快速發(fā)展，藥物安全性已經(jīng)得到較大的改進(jìn)，但仍然存在一定的副作用。特別是淋巴管注射給藥，由于無淋巴結(jié)注射的免疫治療制劑，因此采用提取物制劑取而代之。在劑量方面存在一定的誤差[29-30]。對于常使用的疫苗，理想型的特點(diǎn)是成分純度高，誘導(dǎo)免疫耐受性，減少IgE形成，以產(chǎn)生更多的保護(hù)性抗體，同時副作用小，療效好，安全性較高等。因此，未來的藥物發(fā)展和給藥途徑等方面需要向進(jìn)一步優(yōu)化，且也是未來變應(yīng)原免疫治療研究的重點(diǎn)之一。參考文獻(xiàn)IncorvaiaC,MakriE,RidoloE,PellicelliI,PanellaL.Advancesinallergenimmunotherapyasatreatmentofasthma[J].ExpertRevRespirMed,2019,13(12):1161-1167.SaenzaDeSanPedroB,MurMP,ValverdeL,etal.Clinicalassessmentoftolerability,immunologicalandcutaneousreactivityeffectsofanabbreviatedschedulewithOleaeuropaeanativeextractofsubcutaneousimmunotherapy[J].EurAnnAllergyClinImmunol,2019,51(07):1764.JacobsenL,WahnU,BiloMB.Allergen-specificimmunotherapyprovidesimmediate,long-termandpreventiveclinicaleffectsinchildrenandadults:theeffectsofimmunotherapycanbecategorisedbylevelofbenefit-thecentenaryofallergenspecificsubcutaneousimmunotherapy[J].ClinicalandTranslationalAllergy,2012,2(1):1-11.ValentaR,CampanaR,Focke-TejklM,etal.Vaccinedevelopmentforallergen-specificimmunotherapybasedonrecombinantallergensandsyntheticallergenpeptides:Lessonsfromthepastandnovelmechanismsofactionforthefuture[J].JAllergyClinImmunol,2016,137(2):351-357.CookQS,BurksAW.PeptideandRecombinantAllergenVaccinesforFoodAllergy[J].ClinRevAllergyImmunol,2018,55(2):162-171.OtsukaK,OtsukaH,MatsuneS,etal.Allergen-specificsubcutaneousimmunotherapyforJapanesecedarpollinosisdecreasesthenumberofmetachromaticcellsandeosinophilsinnasalswabsduringthepreseasonandinseason[J].ImmunInflammDis,2020,8(3):258-266.HufnaglK,AfifySM,BraunN,etal.Retinoicacid-loadingofthemajorbirchpollenallergenBetv1mayimprovespecificallergenimmunotherapy:Insilico,invitroandinvivodatainBALB/cmice[J].Allergy,2020,75(8):10.VirchowJC.Allergenimmunotherapy(AIT)inasthma[J].SeminarsinImmunology,2019,46:101334.IshizuH,MoriS,TsumagariS,etal.InvestigationOfSubcutaneousImmunotherapyforAllergicRhinitisInOurHospitalforthePast17Years[J].Arerugi,2019,68(8):948-957.BoonpiyathadT,SatitsuksanoaP,AkdisM,etal.IL-10producingTandBcellsinallergy[J].SeminImmunol,2019,44:101326.GhasemiZ,VarastehAR,MoghadamM,SedghiF,JabbariazadF,SankianM.ProductionofRecombinantProteinofSalsolaKali(Salk1)PollenAllergeninLactococcusLactis[J].IranJAllergyAsthmaImmunol,2018,17(2):134-143.ZhaoJ,LiC,ZhaoB,etal.ConstructionoftherecombinantvaccinebasedonT-cellepitopeencodingDerp1andevaluationonitsspecificimmunotherapyefficacy[J].IntJClinExpMed,2015,8(4):6436-6443.BushRK.Advancesinallergenimmunotherapyin2015[J].JAllergyClinImmunol.2016,138(5):1284-1291.PassalacquaG,BagnascoD,FerrandoM,etal.Currentinsightsinallergenimmunotherapy[J].AnnAllergyAsthmaImmunol,2018,120(2):152-154.WormM,SimpsonEL,ThaciD,etal.EfficacyandSafetyofMultipleDupilumabDoseRegimensAfterInitialSuccessfulTreatmentinPatientsWithAtopicDermatitis:ARandomizedClinicalTrial[J].JAMADermatol,2019,156(2):131-143.]SongY,LongJ,WangT,etal.Long-termefficacyofstandardisedspecificsubcutaneousimmunotherapyinchildrenwithpersistentallergicrhinitisduetomultipleallergensincludinghousedustmites[J].JournalofLaryngology&Otology,2018,132(3):230-235.FujisawaT,ShimodaT,MasuyamaK,etal.Long-termsafetyofsubcutaneousimmunotherapywithTO-204inJapanesepatientswithhousedustmite-inducedallergicrhinitisandallergicbronchialasthma:Multicenter,openlabelclinicaltrial[J].AllergolInt,2018,67(3):347-356.BrozekJL,BousquetJ,AgacheI,etal.AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma(ARIA)guidelines-2016revision[J].JAllergyClinImmunol.2017,140(4):950-958.CanonicaGW,CoxL,PawankarR,etal.Sublingualimmunotherapy:WorldAllergyOrganizationpositionpaper2013update[J].World

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