重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)精神障礙藥物合理使用專家共識(shí)完整版重癥醫(yī)學(xué)是負(fù)責(zé)急危重癥患者的搶救和延續(xù)性生命支持的臨床學(xué)科，為發(fā)生多器官功能障礙的患者提供治療、器官功能支持和多臟器功能障礙綜合征的防治。每年有數(shù)以百萬計(jì)的患者罹患危及生命的疾病并經(jīng)歷令人不安的重癥監(jiān)護(hù)室（intensivecareunit，ICU）治療過程，在這種情況下常常會(huì)出現(xiàn)精神心理問題[1]，甚至是出現(xiàn)嚴(yán)重精神行為障礙，如譫妄、焦慮障礙、抑郁障礙、激越、自傷和自殺行為等，這些均需要精神科藥物及心理治療的及時(shí)介入[2]。在患者經(jīng)歷ICU治療、危重癥緩解后，還可能出現(xiàn)精神健康和身體機(jī)能方面的障礙，即ICU后綜合征（post-intensivecaresyndrome,PICS），其中主要的精神心理障礙包括長期認(rèn)知障礙（20%）、抑郁癥（約30%）、焦慮癥（35%~70%）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（約20%~30%）[3-4]，這些精神障礙臨床表現(xiàn)各異，嚴(yán)重程度可以從輕微到威脅生命安全。除了以上精神障礙外，還需要關(guān)注患者是否存在其他影響醫(yī)療情況的心理因素，例如患者在沒有任何精神障礙的情況下表現(xiàn)出顯著的易激惹或?qū)χ委煹牟灰缽?。與非ICU住院患者相比，ICU住院患者在出院后5年內(nèi)精神障礙的患病率和精神科藥物的使用顯著增加[5]。重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)治療是一個(gè)跨學(xué)科、多專業(yè)合作的過程，但精神心理科的介入?yún)s常常被忽視。目前國內(nèi)尚無重癥相關(guān)精神障礙藥物治療的規(guī)范或指南，因此制定符合臨床實(shí)踐特點(diǎn)的專家共識(shí)十分必要。重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中經(jīng)常面臨與精神障礙相關(guān)的復(fù)雜情況，需要綜合考慮患者的軀體情況、生命支持系統(tǒng)以及內(nèi)科用藥等多個(gè)因素，本專家共識(shí)能為其提供有效的指導(dǎo)和共識(shí)，以便更好地處理這些情況。當(dāng)患者出現(xiàn)精神障礙時(shí)，建議使用《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第11版》（InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems,

11thversion,ICD-11）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的精神病性癥狀、自傷自殺或傷人毀物風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議盡快請精神科醫(yī)師會(huì)診協(xié)助診療。當(dāng)患者出現(xiàn)滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床綜合征，可視臨床需要，根據(jù)本專家共識(shí)選擇精神科藥物進(jìn)行治療。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心身醫(yī)學(xué)分會(huì)心身重癥醫(yī)學(xué)學(xué)組通過檢索PubMed、EMBase、Webofknowledge、中國知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，并廣泛征求精神科、心身醫(yī)學(xué)以及重癥醫(yī)學(xué)專家的意見，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與推薦等級(jí)對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估（表1與表2），最終經(jīng)過學(xué)組討論確定本專家共識(shí)以供臨床參考[6-7]。表1

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)及說明（參照GRADE系統(tǒng)）Tab.1

Hierarchyofevidenceandexplanationinevidence-basedmedicine(basedontheGRADEsystem)表2

循證醫(yī)學(xué)推薦等級(jí)及說明（參照GRADE系統(tǒng)）Tab.2

Recommendationgradesandexplanationsinevidence-basedmedicine(basedontheGRADEsystem)1

精神科藥物規(guī)范化使用原則當(dāng)重癥患者出現(xiàn)明顯的精神癥狀，尤其是出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)性行為改變時(shí)，可能因?yàn)楹喜⒍喾N軀體疾病，導(dǎo)致鑒別診斷和治療十分復(fù)雜，在難以明確病因時(shí)，我們需要以“改善癥狀，減少復(fù)發(fā)，預(yù)防自殺，促進(jìn)康復(fù)，提高生活質(zhì)量”作為治療目標(biāo)，盡早開始治療。在選擇精神科藥物治療時(shí)，建議優(yōu)先考慮以下幾個(gè)原則。1.1基于評(píng)估的治療原則重癥相關(guān)精神障礙，精神科藥物的使用需遵循“基于評(píng)估的治療原則”：①全面了解病史；②評(píng)估軀體狀況，評(píng)估原有疾病及用藥對(duì)精神科藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響，堅(jiān)持個(gè)體化治療原則；③評(píng)估精神狀況，明確是否存在意識(shí)障礙[8-10]，確認(rèn)精神癥狀和綜合征，識(shí)別不典型癥狀；④治療上應(yīng)注意精簡用藥，對(duì)合并多種軀體疾病，同時(shí)使用多種藥物的患者，盡量精簡用藥，注意與原有藥物的相互作用。1.2病因治療和對(duì)癥治療相結(jié)合的原則首先針對(duì)病因治療，同時(shí)給予對(duì)癥治療。精神癥狀的治療主要采取對(duì)癥治療[11-12]?？咕癫∷幙刂凭癫⌒园Y狀、激越或攻擊等行為；抗抑郁藥改善抑郁、焦慮癥狀；抗焦慮藥物改善緊張、恐懼等癥狀；心境穩(wěn)定劑控制躁狂癥狀、穩(wěn)定情緒、減少?zèng)_動(dòng)行為等；鎮(zhèn)靜催眠藥改善睡眠障礙；促認(rèn)知藥改善記憶、注意等認(rèn)知功能癥狀。1.3單一用藥和“滴定”原則盡可能單一用藥，特別是年齡大、體質(zhì)差、合并軀體疾病多、聯(lián)用藥物種類多以及首次使用精神科藥物的患者。治療應(yīng)個(gè)體化，從小劑量起始，緩慢“滴定”，逐漸加至有效劑量。藥物“滴定”速度視療效和耐受性等因素而定。癥狀改善后可酌情減量或逐漸停藥，不推薦長期、大量用藥。1.4關(guān)注藥物安全性原則應(yīng)密切觀察精神科藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，積極處理。需特別關(guān)注心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎功能有損害的患者，以及有癲癇發(fā)作史的患者。心臟疾病患者謹(jǐn)慎使用三環(huán)類抗抑郁藥（如氯米帕明、阿米替林、多塞平等）。腎功能不全者謹(jǐn)慎使用鋰鹽、舒必利、氨磺必利、帕利哌酮，慎重使用抗膽堿能作用強(qiáng)的藥物（如氯氮平、氯丙嗪、苯海索等），以免引起尿潴留。抗精神病藥物方面推薦使用奧氮平或者氟哌啶醇[13]。肝功能不全患者若需要使用抗精神病藥物，推薦使用舒必利、氨磺必利、帕利哌酮或小劑量氟哌啶醇[14]。癲癇患者使用抗精神病藥物時(shí)避免使用氯氮平、氯丙嗪以及長效抗精神病藥物，慎用奧氮平、喹硫平，推薦使用氟哌啶醇、氨磺必利、舒必利[15]。共病癲癇的患者在使用抗抑郁藥時(shí)推薦氟西汀和度洛西汀[16]，避免使用安非他酮及三環(huán)類抗抑郁藥[17]。1.5關(guān)注藥物相互作用原則藥物相互作用是一個(gè)十分重要且復(fù)雜的問題，可能導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，常需要多學(xué)科合作來共同應(yīng)對(duì)。重癥患者的治療中常聯(lián)合使用多種不同機(jī)制的藥物，這時(shí)很容易產(chǎn)生藥物相互作用。既要考慮藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，又要關(guān)注藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相互作用，尤其是藥物對(duì)細(xì)胞色素P450酶的影響。為了進(jìn)行合理的合并用藥，在加用精神科藥物時(shí)可使用藥物相互作用平臺(tái)“藥物-藥物相互作用數(shù)據(jù)庫（DDInter）”[18]等工具輔助臨床決策，減少潛在的藥物聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)。遵循以上原則同時(shí)，需充分考慮個(gè)體化的治療方案，考量性別、年齡、特殊人群、軀體疾病等相關(guān)因素，在臨床實(shí)踐中綜合考慮個(gè)體差異來制定最佳的治療策略，并動(dòng)態(tài)評(píng)估病情、風(fēng)險(xiǎn)以及用藥后個(gè)體化反應(yīng)，動(dòng)態(tài)調(diào)整用藥方案，必要時(shí)聯(lián)絡(luò)會(huì)診處理。具體參見重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)精神障礙的藥物治療實(shí)施流程圖（圖1）。圖1

重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)精神障礙的藥物治療實(shí)施流程Fig.1

Drugtreatmentimplementationprocessformentaldisordersrelatedtocriticalcaremedicine2

精神科各類藥物使用的共識(shí)2.1抗精神病藥抗精神病藥能夠控制興奮、躁動(dòng)、幻覺及妄想等癥狀，在臨床中主要用于治療精神分裂癥及其他精神病性障礙，也可用于處理譫妄、激越狀態(tài)以及器質(zhì)性疾病繼發(fā)的幻覺妄想狀態(tài)等。2.1.1臨床指征譫妄：重癥患者最常見的精神綜合征之一，可發(fā)生于任何年齡，尤其多見于老年人群和伴有嚴(yán)重軀體疾病的患者。在ICU年齡>65歲且伴內(nèi)科疾病或術(shù)后的患者中，譫妄發(fā)生率高達(dá)70%~87%[19]。據(jù)報(bào)道，60%~80%的機(jī)械通氣患者和20%~50%的ICU低危患者出現(xiàn)譫妄[20]。臨床中可使用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法（confusionassessmentmethodofICU，CAM-ICU）和重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查清單（intensivecaredeliriumscreeningchecklist，ICDSC）對(duì)譫妄進(jìn)行篩查和評(píng)估，當(dāng)判斷患者處于譫妄狀態(tài)時(shí)可短期使用抗精神病藥物控制癥狀[21]。急性行為紊亂：由精神分裂癥、躁狂或其他器質(zhì)性精神障礙所導(dǎo)致的精神興奮、攻擊行為以及其他的異常行為等。一旦患者出現(xiàn)急性行為紊亂，應(yīng)快速而安全地加以控制，在心理治療或行為干預(yù)無效的情況下可以進(jìn)行藥物治療[22]。2.1.2治療建議譫妄的治療：目前眾多指南不建議常規(guī)使用氟哌啶醇和非典型抗精神病藥來治療或者預(yù)防危重成人患者的譫妄，有meta分析顯示成人術(shù)后譫妄中，預(yù)防性使用抗精神病藥物（氟哌啶醇、利培酮、奧氮平）不能縮短譫妄的病程及ICU住院時(shí)間，也不能降低譫妄的發(fā)生率[23-24]。目前譫妄的治療并不支持常規(guī)使用氟哌啶醇治療譫妄，但大部分研究證實(shí)了氟哌啶醇在譫妄患者中的安全性[25-26]。在明確譫妄病因的多數(shù)情況下，行為干預(yù)足以控制病情。但是對(duì)于有嚴(yán)重激越（危害到患者）和引起痛苦的精神病性癥狀（幻覺或妄想）的患者，可以使用抗精神病藥[27]。抗精神病藥物在短期內(nèi)可控制重度激越，以防止患者自行移除ICU設(shè)備、跌倒或做出攻擊性行為，可用于需要避免呼吸抑制的重度焦慮患者[如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）或哮喘]或有明顯精神病性癥狀（如幻覺或妄想）的患者[21]。目前關(guān)于ICU患者的譫妄藥物治療，包括右美托咪定[11,28]、氟哌啶醇[25,29]、非典型抗精神病藥（喹硫平、齊拉西酮、奧氮平）[25,29-30]等。傳統(tǒng)上使用氟哌啶醇（2，B），應(yīng)從小劑量開始，謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，以獲得預(yù)期鎮(zhèn)靜作用同時(shí)又避免出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和其他不良反應(yīng)，如有必要首次可選用肌肉注射，此后每6h給藥一次（通常劑量范圍為1~5mg/d，老年患者可能需要更低劑量）。臨床上亦使用非典型抗精神病藥替代氟哌啶醇，同樣需要謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)測[31]?？紤]到肌肉注射氟哌啶醇可能引起具有臨床意義的QTc間期延長，增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速（torsadesdepoints，TdP）和心源性猝死（suddencardiacdeath，CSD）的風(fēng)險(xiǎn)，需注意監(jiān)測心電圖。目前有研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇加勞拉西泮聯(lián)合治療可有效控制譫妄（2，B），且可緩解藥物相關(guān)的錐體外系癥狀[32]。此外，勞拉西泮聯(lián)合處方可進(jìn)一步緩解激越癥狀[32]。對(duì)于容易出現(xiàn)錐體外系癥狀、需要鎮(zhèn)靜治療或者既往對(duì)氟哌啶醇抵抗的患者，建議使用奧氮平（2，C）起始劑量1.25~5mg，每日最大劑量15mg[33]；或者使用喹硫平治療（2，C），起始劑量12.5~100mg，每日最大劑量400mg[33]；或者利培酮（2，C），起始劑量為1mg，每日最大劑量6mg[33]；或者齊拉西酮20~80mg（2，C）[25]。需要注意的是，奧氮平可能導(dǎo)致心動(dòng)過緩和嗜睡癥狀，需謹(jǐn)慎使用[34]。以上藥物宜小劑量口服開始，根據(jù)譫妄改善情況及不良反應(yīng)逐漸調(diào)整劑量，必要時(shí)可使用腸道外給藥，對(duì)于不配合的患者可予以奧氮平口溶膜或者齊拉西酮針劑。譫妄癥狀明顯緩解后停藥[21]，且在出院后一般不需要繼續(xù)使用抗精神病藥物[35-36]。急性行為紊亂的藥物治療：如果患者既往未服用過抗精神病藥，建議使用奧氮平10mg（2，B），喹硫平100~200mg（2，B），利培酮1~2mg（2，B），或者氟哌啶醇2.5mg聯(lián)合應(yīng)用異丙嗪25mg（2，B）。如果患者既往服用過抗精神病藥，則加用勞拉西泮1~2mg（2，B）或異丙嗪25~50mg（2，B）即可。對(duì)于有明顯激越或異常攻擊行為的患者可使用腸道外給藥，一般為勞拉西泮2mg（2，B），異丙嗪50mg（2，B），奧氮平10mg（2，B），或者氟哌啶醇5mg（2，B）。在精神科臨床上常使用氟哌啶醇與苯海索聯(lián)用。需要注意的是，肌肉注射氟哌啶醇應(yīng)當(dāng)在心電監(jiān)測安全的情況下進(jìn)行。在ICU患者中應(yīng)當(dāng)注意用藥后可能導(dǎo)致的呼吸抑制，一旦發(fā)生，可用苯二氮?類受體拮抗劑氟馬西尼進(jìn)行緩解[22]。2.1.3藥物相互作用氟哌啶醇主要經(jīng)由CYP2D6和CYP3A4代謝，抗真菌藥（如酮康唑、氟康唑及伊曲康唑）通過抑制CYP3A4而抑制了氟哌啶醇的部分代謝，使氟哌啶醇的口服清除率降低，升高后者的血藥濃度，特別對(duì)于快代謝型患者的影響更大，在臨床中應(yīng)該謹(jǐn)慎合用[37]。ⅠA類（例如丙吡胺、奎尼丁、普魯卡因胺）和Ⅲ類（例如胺碘酮、多非利特、索他洛爾）抗心律失常藥物可導(dǎo)致劑量相關(guān)的QT間期延長。上述抗心律失常藥物與氟哌啶醇共同給藥會(huì)導(dǎo)致累加效應(yīng)，使室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和猝死，在臨床中應(yīng)該謹(jǐn)慎合用[38]。喹硫平主要經(jīng)由CYP3A4代謝，該藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)CYP1A2、2C9、2C19、2D6及3A4有較弱的抑制作用?？拐婢帟?huì)抑制喹硫平的代謝，升高后者的血藥濃度，導(dǎo)致副作用的增加。阿扎那韋、利托那韋可能通過抑制CYP3A4減慢喹硫平的代謝，導(dǎo)致出現(xiàn)中毒癥狀[39]。苯妥英鈉等藥物可通過CYP3A4酶誘導(dǎo)加快喹硫平的體內(nèi)清除速度，臨床中應(yīng)該謹(jǐn)慎合用[40]。奧氮平主要經(jīng)由CYP1A2和CYP2D6代謝，在老年人、女性、肝功能損害者中奧氮平的半衰期顯著延長，而吸煙通過誘導(dǎo)CYP1A2加快奧氮平的代謝，驟然戒煙可能引起奧氮平代謝減慢，從而導(dǎo)致血藥濃度升高[41]。氟伏沙明可以通過抑制CYP1A2而減慢奧氮平經(jīng)CYP1A2的代謝，升高血藥濃度。利培酮主要經(jīng)由CYP2D6代謝，當(dāng)與CYP2D6酶抑制劑（例如氟西汀和帕羅西汀）聯(lián)用時(shí)會(huì)升高利培酮血藥濃度，建議每日劑量不超過4mg，與酶誘導(dǎo)劑（例如卡馬西平）聯(lián)用時(shí)會(huì)降低血藥濃度，建議檢測血藥濃度，必要時(shí)可適當(dāng)增加藥物劑量。2.2抗抑郁藥目前在成人單相抑郁中常用的藥物根據(jù)作用機(jī)制或化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為以下幾類：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）、5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-noradrenalinereuptakeinhibitors，SNRIs）、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（norepinephrineandspecificserotoninantidepressant，NaSSA）、褪黑素受體激動(dòng)劑、三環(huán)及四環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicandtetracyclicantidepressants，TCA）。這些藥物通常除了能改善抑郁癥狀，也能有效治療焦慮癥狀。2.2.1臨床指征抑郁障礙是以抑郁心境或愉悅感喪失為主要表現(xiàn)的一組疾病。與重癥醫(yī)學(xué)疾病的共病可以分為兩種情況：一是入院前已有抑郁癥狀，因伴有嚴(yán)重自殺行為（如割腕、過量吞服藥物）或出現(xiàn)亟需治療的軀體問題入住ICU；二是先有重癥疾病，在ICU治療中繼發(fā)抑郁障礙或出現(xiàn)抑郁癥狀。抑郁癥狀在ICU患者中很常見，對(duì)患者疾病康復(fù)、預(yù)后生活質(zhì)量和死亡率都會(huì)產(chǎn)生不良影響。有研究指出79.6%的ICU重癥患者存在抑郁癥狀，近30%的ICU出院患者在疾病恢復(fù)的第一年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)新發(fā)的具有臨床意義的抑郁癥狀[42]。存在抑郁癥狀的患者離開ICU后的24個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比沒有抑郁癥狀的患者高出近50%[43]。多項(xiàng)研究指出重度的抑郁障礙會(huì)增加多種感染及免疫失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)，有抑郁癥狀的ICU患者更易發(fā)生譫妄[44]，且抑郁癥狀會(huì)降低卒中后患者的治療依從性、削弱治療效果、增加死亡和再次發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[45-46]。針對(duì)ICU住院患者出現(xiàn)抑郁癥狀相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，20~49歲患者的風(fēng)險(xiǎn)最高，ICU住院時(shí)間1~3d和超過15d時(shí)出現(xiàn)抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較高，與ICU出院后出現(xiàn)抑郁癥狀最相關(guān)的疾病是腦血管疾病[47]。因此，在ICU住院期間盡早識(shí)別患者的抑郁癥狀、及時(shí)采取干預(yù)措施，有助于控制病情、改善疾病預(yù)后、增加生存率、提高生活質(zhì)量。推薦使用醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospitalanxietyanddepressionscale,HADS）評(píng)估ICU患者抑郁和焦慮癥狀，也可以選用更為簡潔的9條目患者健康問卷（patienthealthquestionnaire-9items，PHQ-9）進(jìn)行初步篩查。2.2.2治療建議達(dá)到臨床診斷的重度抑郁障礙及自殺風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)?，F(xiàn)有的研究考慮到危重癥患者使用SSRI/SNRI對(duì)凝血功能的影響、引起血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)[48]及獲益的不確定性，不建議危重癥患者在急性期使用SSRI/SNRI類藥物[49]。但突然停藥可能引起抗抑郁藥撤藥綜合征（antidepressantdiscontinuationsyndrome，ADS），出現(xiàn)諸如頭暈、疲勞、頭痛、惡心等癥狀[48,50]。因此，對(duì)于進(jìn)入ICU前正在使用抗抑郁藥物的患者，急性期生命體征不平穩(wěn)時(shí)不建議繼續(xù)抗抑郁治療，可逐步停藥；對(duì)于生命體征逐漸穩(wěn)定的危重癥患者，則需要綜合考量患者軀體情況、撤藥反應(yīng)及副作用后決定是否停藥，建議請精神科醫(yī)生會(huì)診協(xié)助評(píng)估患者藥物耐受情況及調(diào)整后續(xù)抗抑郁治療方案。對(duì)于生命體征穩(wěn)定的ICU住院及出院患者，若篩查發(fā)現(xiàn)抑郁情緒，精神科會(huì)診確診為抑郁癥，基于目前對(duì)療效和耐受性的meta分析[51]以及與其他藥物的相互作用[48]，首次用藥推薦使用舍曲林（1，B）（50~200mg/d）或者艾司西酞普蘭（1，B）（10~20mg/d）進(jìn)行抗抑郁治療。對(duì)于伴有明顯焦慮癥狀的患者，也可以選用文拉法辛（1，B）（75~225mg/d）或艾司西酞普蘭（1，B）（10~20mg/d）進(jìn)行治療。對(duì)于因重度抑郁伴自殺行為入院，或ICU住院過程中展現(xiàn)出強(qiáng)烈自殺意念及傾向的患者，在生命體征平穩(wěn)、精神科會(huì)診評(píng)估用藥安全的情況下，推薦使用靜脈注射氯胺酮（2，C），推薦劑量0.5mg/kg，每周3次，持續(xù)3~4周，快速抗抑郁及降低自殺自傷風(fēng)險(xiǎn)[52-54]，使用期間需持續(xù)監(jiān)測生命體征。對(duì)于不能接受氯胺酮靜脈注射的患者，也可以考慮艾司氯胺酮鼻噴霧劑（2，C），推薦劑量56~84mg，每周2次，持續(xù)4周，聯(lián)合口服抗抑郁藥物治療可有效緩解抑郁癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[54-56]。有研究結(jié)果提示在ICU住院患者中使用氯胺酮靜脈滴注可改善患者情緒、睡眠，增加其治療意愿[57]。需要注意的是氯胺酮產(chǎn)生的心臟毒性及肝膽管損害較為突出，對(duì)于血壓升高會(huì)構(gòu)成嚴(yán)重危險(xiǎn)的患者禁用氯胺酮，甲狀腺功能異常升高的患者需慎用。常見的不良反應(yīng)包括血壓變化、脈搏改變、呼吸減慢或困難、復(fù)視、眼球震顫、口眼鼻分泌增多等。氯胺酮起效快，療效尚可，但作用持續(xù)時(shí)間短，可獲得性低，與其他內(nèi)科用藥可能有沖突，且后續(xù)仍需維持支持治療，暫不推薦作為首選方案。2.2.3藥物相互作用舍曲林主要由CYP3A4、CYP2C19代謝，紅霉素抑制CYP3A4后可顯著減慢舍曲林的代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高，但目前未確定其臨床效應(yīng)[58]。艾司西酞普蘭在體內(nèi)主要由CYP2C19代謝，CYP3A4和CYP2D6也參與其代謝，但影響較小。與奧美拉唑（CYP2C19酶抑制劑）合并使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致艾司西酞普蘭血漿濃度中度升高約50%，應(yīng)謹(jǐn)慎合用。文拉法辛在人體內(nèi)主要通過CYP2D6代謝，生成的代謝產(chǎn)物O-去甲基文拉法辛（ODV）具有相同生物活性。普羅帕酮是CYP2D6和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物和抑制劑，有報(bào)道表明其能提高文拉法辛的生物利用度或減慢其代謝，導(dǎo)致出現(xiàn)精神障礙[59]，在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎合用。特比萘芬可能通過抑制CYP2D6導(dǎo)致文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的血漿濃度顯著提高，使用特比萘芬期間，文拉法辛的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）平均為對(duì)照值的490%[60]，在臨床中應(yīng)避免合用。另外，利奈唑胺通過抑制單胺氧化酶，減少內(nèi)源性的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）代謝，與SSRIs合用可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用[61]。目前有研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭與阿司匹林、華法林等抗凝血藥合用時(shí)存在引起凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)增加上消化道出血的可能，應(yīng)謹(jǐn)慎合用[62]。氯胺酮作為CYP2C9的底物，應(yīng)避免與CYP2C9強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用。對(duì)照研究明確指出，與安慰劑組相比，合用利福平可能通過誘導(dǎo)CYP3A4和CYP2B6，使S-氯胺酮及其代謝物S-去甲氯胺酮的AUC分別減少10%和50%[63]。有研究提示CYP450同樣影響氯胺酮代謝，應(yīng)避免合用[64]。氯胺酮與阿片類鎮(zhèn)痛藥、苯二氮?類（benzodiazepines，BZDs）或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（包括酒精）合用時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用、呼吸抑制、昏迷；與抗高血壓藥同用時(shí)，可導(dǎo)致血壓劇降；與甲狀腺激素同服，可引發(fā)血壓過高或心動(dòng)過速，應(yīng)謹(jǐn)慎合用。2.3抗焦慮藥目前在重癥醫(yī)學(xué)中使用的具有抗焦慮作用的藥物包括SSRIs、SNRIs、BZDs、NaSSA、選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑等。2.3.1臨床指征重癥醫(yī)學(xué)治療環(huán)境特殊，可能對(duì)患者心理造成一定影響，誘發(fā)患者焦慮、恐懼、抑郁等負(fù)性情緒[65]，而繼發(fā)于焦慮的失眠、疼痛等全身癥狀及頭暈、胸悶等自主神經(jīng)功能失調(diào)癥狀，同樣不利于患者的治療康復(fù)。有研究指出焦慮障礙與心血管健康狀況差、冠狀動(dòng)脈性心臟病和心血管意外死亡率升高相關(guān)[66]。因此，早期識(shí)別和干預(yù)重癥疾病患者的焦慮情緒對(duì)疾病康復(fù)有重要意義。當(dāng)患者出現(xiàn)過度擔(dān)憂、易激惹、過度警覺、自主神經(jīng)過度活躍和肌肉緊張等表現(xiàn)，提示患者可能存在焦慮癥狀，可使用7條目廣泛性焦慮障礙（generalizedanxietydisorde-7，GAD-7）進(jìn)行評(píng)估。若GAD-7評(píng)分≥10分，提示患者存在中度以上的焦慮，對(duì)這類患者可請精神科醫(yī)生會(huì)診確定診斷后給予抗焦慮治療。2.3

2治療建議SSRIs和SNRIs的治療建議參見“2.2抗抑郁藥”。BZDs藥物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠、肌松以及抗焦慮作用，但在大劑量時(shí)可能引起呼吸抑制和血壓下降，因此在患者生命體征不平穩(wěn)時(shí)，慎用BZDs治療焦慮。對(duì)于需要持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者推薦使用咪達(dá)唑侖（2，C）進(jìn)行抗焦慮治療，對(duì)因停用鎮(zhèn)靜藥物而出現(xiàn)焦慮的患者可使用氯硝西泮（2，C）治療[67]。丁螺環(huán)酮和坦度螺酮作為選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑，具有抗焦慮作用。這類藥物鎮(zhèn)靜作用輕微，不易引起運(yùn)動(dòng)障礙，無呼吸抑制作用，對(duì)認(rèn)知功能影響小，但起效相對(duì)較慢，需要2~4周。值得注意的是，青光眼、重癥肌無力及白細(xì)胞減少的患者禁用丁螺環(huán)酮；存在腦器質(zhì)性功能障礙、中度或重度呼吸衰竭、心功能障礙的患者禁用坦度螺酮。使用丁螺環(huán)酮和坦度螺酮（2，C）治療焦慮時(shí)，建議起始劑量為每次5mg，每日2~3次，1周后逐漸加大劑量至每次10~15mg，每日2~3次。2.3.3藥物相互作用丁螺環(huán)酮在人體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝。紅霉素、利福平、伊曲康唑、維拉帕米和地爾硫?[67]都可能通過抑制CYP3A4顯著增加血漿丁螺環(huán)酮的血藥濃度，在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎合用。2.4心境穩(wěn)定劑心境穩(wěn)定劑是治療雙相障礙的主要藥物，能有效緩解并預(yù)防躁狂和抑郁發(fā)作，且不會(huì)導(dǎo)致或誘發(fā)轉(zhuǎn)相。常用的心境穩(wěn)定劑包括碳酸鋰和抗驚厥藥（如丙戊酸鹽、拉莫三嗪等），第二代抗精神病藥物（如奧氮平、喹硫平、氯氮平、利培酮、齊拉西酮）也具有穩(wěn)定情緒的作用。2.4.1臨床指征心境障礙的患者可表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)、抑郁、躁狂或輕躁狂。典型躁狂的核心癥狀為心境的異常高漲、易激惹和不穩(wěn)定，以及精力和活動(dòng)的持續(xù)增加，持續(xù)時(shí)間達(dá)1周及以上，推薦使用楊氏躁狂量表（Youngmaniaratingscale，YMRS）和Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsenmaniaratingscale，BRMS）評(píng)估患者躁狂癥狀。抑郁癥狀詳見2.2.1。部分患者的心境障礙可能繼發(fā)于其他疾病或藥物的使用，例如在全身性使用糖皮質(zhì)激素的早期有可能出現(xiàn)輕躁狂反應(yīng)和興奮狀態(tài)，而在長期使用的患者中抑郁癥的患病率更高[68]。2.4.2治療建議對(duì)于進(jìn)入ICU前正在使用心境穩(wěn)定劑的患者，需要評(píng)估患者軀體情況、撤藥后病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及副作用，以決定是否停藥。在躁狂癥狀明顯，存在傷人毀物風(fēng)險(xiǎn)和（或）影響診療效果，患者軀體情況能耐受的情況下，可請精神科醫(yī)生會(huì)診評(píng)估適宜的藥物劑量。ICU內(nèi)的繼發(fā)性躁狂患者，考慮到碳酸鋰的腎毒性以及抗癲癇藥物對(duì)肝功能的影響，肝腎功能異常的患者均不推薦使用，可替換第二代抗精神病藥物（如奧氮平、喹硫平）作為心境穩(wěn)定劑治療，從小劑量開始使用，在患者癥狀緩解后逐漸減停。2.5鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥是指通過降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和活動(dòng)性，達(dá)到鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠及幫助維持睡眠、改善睡眠質(zhì)量的一系列藥物，主要包括BZDs、丙泊酚、右美托嘧啶、巴比妥類、其他類（唑吡坦、佐匹克隆和褪黑素等）。2.5.1臨床指征當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的應(yīng)激反應(yīng)和躁動(dòng)時(shí)，應(yīng)盡快進(jìn)行處理。通常鎮(zhèn)靜藥物的使用應(yīng)當(dāng)基于所觀察到的應(yīng)激反應(yīng)的嚴(yán)重程度，否則容易增加過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能導(dǎo)致患者的臨床結(jié)局惡化。重癥患者的睡眠障礙經(jīng)常很嚴(yán)重，主要特征為睡眠碎片化、生物鐘紊亂、淺睡眠增加、慢波睡眠和快眼動(dòng)睡眠減少。采用非藥物措施后仍然存在睡眠障礙者，可慎重使用藥物誘導(dǎo)睡眠。2.5.2治療建議美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）在2018年發(fā)布了新版的《ICU成年患者疼痛，躁動(dòng)/鎮(zhèn)靜，譫妄，制動(dòng)及睡眠障礙管理指南》[69]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)也更新修訂并發(fā)布了《中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》[70]以及《中國急診成人鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜與譫妄管理專家共識(shí)》[21]。目前推薦的鎮(zhèn)靜藥物包括BZDs藥物、丙泊酚、右美托咪啶，對(duì)于單純睡眠障礙而無需鎮(zhèn)靜的患者也可以選擇非BZDs藥物，如唑吡坦、佐匹克隆。BZDs藥物是重癥患者重要的鎮(zhèn)靜藥物之一[71]。重癥醫(yī)學(xué)科最常用的BZDs為咪達(dá)唑侖（1，B）。咪達(dá)唑侖是當(dāng)前臨床應(yīng)用中唯一的水溶性BZDs，同時(shí)具有脂溶性，可迅速穿透血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且作用維持時(shí)間相對(duì)較短。在靜脈輸注咪達(dá)唑侖時(shí)，可以采用持續(xù)輸注或間歇性輸注兩種方式，具體選擇哪種方式應(yīng)該根據(jù)患者的情況、治療目的來決定。有研究表明BZDs容易引起蓄積、代謝較慢，增加鎮(zhèn)靜深度，從而進(jìn)一步延長機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間[71-74]。丙泊酚（1，B）是重癥醫(yī)學(xué)科常用的鎮(zhèn)靜藥物，起效快，作用時(shí)間短，撤藥后能快速清醒，鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，丙泊酚亦可產(chǎn)生遺忘作用和抗驚厥作用。有研究提示，丙泊酚相比BZDs能減少ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，但對(duì)短期病死率無影響[72]。目前僅推薦使用丙泊酚進(jìn)行短期鎮(zhèn)靜，在長期鎮(zhèn)靜時(shí)需警惕丙泊酚輸注綜合征（propofolinfusionsyndrome，PRIS）的風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)輸注劑量較高或使用時(shí)間較長（>48d）可能會(huì)出現(xiàn)PRIS，主要特征為急性難治性心動(dòng)過緩、重度代謝性酸中毒、心血管衰竭、橫紋肌溶解、高脂血癥、腎衰竭和肝腫大[73]。右美托咪啶（2，B）是選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和輕度的鎮(zhèn)痛作用，無抗驚厥作用，更容易喚醒，呼吸抑制較少。有研究表明右美托咪啶相比傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥可縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間[74]。根據(jù)美國FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品信息，該藥適用于機(jī)械通氣患者的初始鎮(zhèn)靜，使用時(shí)間長于24h可能增加停藥反應(yīng)（如高血壓）的風(fēng)險(xiǎn)。右美托咪啶常見的不良反應(yīng)是低血壓、惡心、心動(dòng)過緩