IgG4相關(guān)硬化性膽管炎藥物治療進(jìn)展完整版IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，常伴纖維化，可累及全身多個(gè)器官及組織。該病好發(fā)于中老年男性,男女比例為1.6:1至4:1。在日本的患病率為0.28～1.08/10萬，在歐美國家約為5.3/10萬，而目前我國尚無相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及遺傳、環(huán)境與免疫系統(tǒng)之間的相互作用等。IgG4-RD經(jīng)常同時(shí)累及胰腺與膽道，可表現(xiàn)為1型自身免疫性胰腺炎（AIP）和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-SC）。75%的IgG4-SC患者以黃疸起病，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、膽管酶及膽紅素水平升高，伴血清IgG4水平顯著升高；影像學(xué)檢查可見膽管壁彌漫性增厚及節(jié)段性狹窄，典型病理表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎。本病對(duì)激素治療應(yīng)答良好，這與硬化性膽管炎明顯不同，故歐洲學(xué)者建議采用IgG4相關(guān)膽管炎（IgG4-IRC）這一名稱。但考慮到既往文獻(xiàn)中的命名習(xí)慣，本文仍采用IgG4-SC。IgG4-SC一經(jīng)確診，應(yīng)結(jié)合受累器官范圍、疾病嚴(yán)重程度及潛在病理改變，制定個(gè)體化的治療與隨訪方案。早期、規(guī)范化治療可避免炎癥與纖維化導(dǎo)致的不可逆性器官損傷。目前IgG4-SC的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑。本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究，簡要介紹IgG4-SC的藥物治療進(jìn)展和趨勢(shì)，為臨床醫(yī)生提供參考。一、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）是治療IgG4-SC的一線藥物，能夠顯著改善臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)。對(duì)于伴有梗阻性黃疸、急性膽管炎和IgG4-RD膽外癥狀的IgG4-SC患者，均建議GC治療。常用方案為口服潑尼松30～40mg/d，或按體質(zhì)量每日0.5～0.6mg/kg作為誘導(dǎo)劑量,持續(xù)2～4周,待病情穩(wěn)定后每1～2周遞減5mg/d至最低有效維持劑量。對(duì)多器官受累或疾病活動(dòng)度高的患者,可適當(dāng)提高初始劑量以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。我國一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（42例）將患者分為潑尼松高劑量組（每日0.8～1.0mg/kg）與中劑量組（每日0.5～0.6mg/kg），在治療4周后開始減量。盡管在12周時(shí)兩組總緩解率（完全緩解+部分緩解）均為95%，但24周時(shí)中劑量組總緩解率下降至80%，而高劑量組總緩解率維持在95%。IgG4-SC對(duì)GC高度敏感。一項(xiàng)納入29例初治IgG4-SC患者的研究表明，即使未行膽道引流，治療第5d約半數(shù)患者血清堿性磷酸酶及總膽紅素水平較基線下降≥50%。日本學(xué)者對(duì)896例患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GC治療緩解率高達(dá)99.5%，顯著優(yōu)于未治療組。2019年美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ACR/EULAR）和2020年日本肝膽胰腺外科學(xué)會(huì)提出的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)中，均將對(duì)GC治療無效作為診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)之一。因此，在臨床上若患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量GC缺乏應(yīng)答，應(yīng)重新考慮本病的診斷是否正確，并重點(diǎn)排查腫瘤等其他疾病。目前GC維持治療的最佳時(shí)長尚無一致共識(shí)，過早或過快停藥均可增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。IgG4-RD患者誘導(dǎo)緩解后停用GC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為34%～58%，診斷時(shí)血清IgE水平升高對(duì)疾病復(fù)發(fā)具有預(yù)測價(jià)值。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，過早停用GC治療是復(fù)發(fā)的高危因素。一項(xiàng)多中心研究（510例）顯示，與潑尼松<5mg/d維持治療組比較，≥5mg/d維持治療組2~5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率均顯著降低（21.6%vs.11.3%，32.9%vs.23.5%，37.2%vs.28%，41.3%vs.32.2%）。值得注意的是，2023年Kubota等回顧性分析了924例IgG4-SC患者的病程，發(fā)現(xiàn)15%（139/924）的患者進(jìn)展為膽管癌，多因素分析顯示復(fù)發(fā)是預(yù)測癌癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且接受GC維持治療的患者累積生存率顯著優(yōu)于未治療組，提示GC維持治療可降低復(fù)發(fā)及癌變風(fēng)險(xiǎn)，可能是改善長期預(yù)后的關(guān)鍵措施。因此目前日本指南推薦GC5mg/d維持治療3年是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。二、其他免疫抑制劑2023年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《IgG4相關(guān)性疾病診療規(guī)范》建議當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用GC治療不能充分控制疾病活動(dòng)、GC減量過程中出現(xiàn)病情反復(fù)或GC不良反應(yīng)明顯時(shí)，推薦GC聯(lián)合免疫抑制劑治療。免疫抑制劑可在初始治療或GC減量期開始使用，有助于提高緩解率并減少GC用量。一項(xiàng)納入1169例患者的薈萃分析顯示，GC+免疫抑制劑聯(lián)合治療的緩解率顯著高于GC單藥（OR=3.36,95%CI：1.44～7.83）或免疫抑制劑單藥（OR=55.31,95%CI：13.73～222.73）。我國一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在疾病持續(xù)緩解≥12個(gè)月的患者中，停用GC后僅維持免疫抑制劑單藥治療，其18個(gè)月的復(fù)發(fā)率（14.2%）與繼續(xù)聯(lián)合治療組（12.2%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯著低于停用雙藥組（52.1%），說明免疫抑制劑維持治療是實(shí)現(xiàn)持續(xù)疾病控制、預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。嗎替麥考酚酯（MMF）被推薦用于IgG4-RD累及膽管、胰腺、腎臟、肺等器官時(shí)使用。北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)關(guān)于MMF聯(lián)合GC治療IgG4-RD的隨機(jī)對(duì)照研究（69例）顯示，在中位隨訪時(shí)長為19.45個(gè)月的隨訪中，MMF+GC聯(lián)合治療組在維持治療期間的復(fù)發(fā)率為5.9%，而GC單藥組復(fù)發(fā)率達(dá)20%，提示MMF聯(lián)合GC治療可降低復(fù)發(fā)率、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間。硫唑嘌呤（AZA）同樣被證實(shí)可降低IgG4-RD復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)納入26項(xiàng)關(guān)于IgG4-AIP臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，接受AZA聯(lián)合GC治療的73例難治性AIP患者的復(fù)發(fā)率為19.2%，而單用GC治療的47例難治性AIP患者的復(fù)發(fā)率為29.8%。需要注意的是，AZA有誘發(fā)藥物性急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，并需密切監(jiān)測骨髓抑制、肝功能異常等不良反應(yīng)。此外，我國一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)33例來氟米特聯(lián)合GC與33例GC單藥治療IgG4-RD的有效性及安全性進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率（18.2%vs.42.4%）、復(fù)發(fā)時(shí)間、達(dá)到完全緩解時(shí)間、持續(xù)緩解時(shí)間和GC累積劑量均優(yōu)于GC單藥治療組。此外有文獻(xiàn)報(bào)道,艾拉莫德及環(huán)磷酰胺聯(lián)合GC亦可降低IgG4-RD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無研究直接比較不同免疫調(diào)節(jié)劑之間的相對(duì)療效。三、生物制劑對(duì)于傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療失敗、存在GC抵抗或不耐受、GC減量過程中復(fù)發(fā)/難治及重癥IgG4-RD患者,可考慮應(yīng)用生物制劑。利妥昔單抗（RTX）可通過結(jié)合CD20誘導(dǎo)B細(xì)胞耗竭,而CD20主要表達(dá)于B細(xì)胞表面。RTX被推薦用于對(duì)高劑量GC耐藥或不耐受、需維持緩解或?qū)γ庖咭种浦委煙o應(yīng)答的患者。利妥昔單抗的安全性和有效性已在Ⅱ期試驗(yàn)中得到證實(shí)，并被推薦作為三線治療。常用方案為375mg/m2每周一次，連續(xù)4周，隨后每2～3個(gè)月輸注一次；或每6個(gè)月輸注兩次1000mg（間隔15d）。一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究共374例患者的薈萃分析顯示，RTX誘導(dǎo)治療的總緩解率高達(dá)97.3%，完全緩解率為55.8%，總復(fù)發(fā)率為16.9%，不良事件發(fā)生率為31.6%，嚴(yán)重不良事件僅占3.9%。RTX在IgG4相關(guān)胰腺、膽管疾病的治療中展現(xiàn)出很好的療效。一項(xiàng)來自梅奧診所的回顧性研究（43例）顯示，RTX誘導(dǎo)治療后，86%的患者可在6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)無GC緩解，接受RTX維持治療組的患者3年復(fù)發(fā)率顯著低于僅接受誘導(dǎo)治療組（11%vs.45%），但伴隨感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。多因素分析提示，起病年齡較小、基線堿性磷酸酶水平高或誘導(dǎo)治療以后堿性磷酸酶升高者更易復(fù)發(fā)。RTX總體耐受性良好，但可能引起不良反應(yīng)（尤其對(duì)于免疫功能受損患者），包括感染風(fēng)險(xiǎn)增加（如乙型肝炎病毒再激活或肺孢子菌肺炎），故需通過定期篩查和預(yù)防措施來降低風(fēng)險(xiǎn)。伊奈利珠單抗（INN）是一種靶向CD19的單克隆抗體。由于CD19廣泛表達(dá)于B細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段，靶向CD19可快速、深入且持久地耗竭更廣譜的B細(xì)胞，因此其臨床效果可能優(yōu)于CD20。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在確診IgG4-RD且需治療的患者中，與安慰劑組（67例）相比，INN組（68例）的首次復(fù)發(fā)率顯著降低（由59.7%降至10.3%），52周時(shí)無GC的完全緩解顯著提高（由22.4%提高到58.8%）；89.7%的INN組患者在治療期間完全停用了GC，顯著高于安慰劑組（37.3%）。INN治療組最常見的不良事件之一是淋巴細(xì)胞減少，嚴(yán)重不良事件和感染的發(fā)生率也略有升高，一項(xiàng)為期3年的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究正在評(píng)估其長期療效及安全性。其他生物制劑，包括B淋巴細(xì)胞活化因子抑制劑（BAFFi）、T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑及IL-4受體α單抗等新藥，在IgG4-RD中具有潛在應(yīng)用價(jià)值，但尚需高質(zhì)量臨床證據(jù)來驗(yàn)證和支持。綜上所述，IgG4-SC對(duì)GC高度敏感，但復(fù)發(fā)率高，需結(jié)合免疫抑制劑或生物制劑進(jìn)行