非小細(xì)胞肺癌EGFR非經(jīng)典突變靶向耐藥后的治療進(jìn)展01020304突變類型與治療挑戰(zhàn)耐藥機(jī)制與新藥研發(fā)臨床研究與治療策略未來方向與展望CONTENTS目錄突變類型與治療挑戰(zhàn)01”02”03”delE709_T710insD突變G719X突變復(fù)合突變預(yù)后18外顯子突變?cè)撏蛔儗?dǎo)致EGFR激酶域構(gòu)象改變，降低藥物抑制效力。G719X突變通過誘導(dǎo)空間構(gòu)象改變和異源二聚化，增加對(duì)TKIs的耐藥性。復(fù)合突變（如G719X）患者預(yù)后優(yōu)于單一突變，聯(lián)合治療可提高療效。010203L747S突變p.E746_L747delinsIP突變外顯子19缺失L747S突變導(dǎo)致ATP結(jié)合口袋構(gòu)象變化，降低與TKIs親和力。p.E746_L747delinsIP突變產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，阿法替尼單藥治療有效。外顯子19缺失導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥，聯(lián)合化療或免疫治療效果顯著。外顯子19突變010203T790M突變外顯子20插入R776S、C797S復(fù)合突變T790M突變位于EGFR激酶域的“守門員”位點(diǎn)，蛋氨酸取代蘇氨酸導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)增大，直接阻礙一/二代TKIs與ATP結(jié)合口袋的結(jié)合，產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)。EGFRex20ins占EGFR突變型NSCLC的4%～12%。突變導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)域空間位阻障礙與ATP親和力的增強(qiáng)，對(duì)靶向治療藥物表現(xiàn)出不同程度的耐藥。C797S突變發(fā)生率在一線治療中達(dá)7%，在二線治療中達(dá)10%～26%。Jia等報(bào)道了1例患者存在R776S、C797S及L858R復(fù)合突變，二線采用伏美替尼聯(lián)合鞘內(nèi)培美曲塞治療，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀顯著改善，mOS延長3個(gè)月。外顯子20突變耐藥機(jī)制與新藥研發(fā)010203T790M突變T790M突變位于EGFR激酶域的“守門員”位點(diǎn)，蛋氨酸取代蘇氨酸導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)增大，直接阻礙一/二代TKIs與ATP結(jié)合口袋的結(jié)合。T790M突變的定義與影響T790M突變通過產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)，使得一/二代TKIs無法有效結(jié)合ATP，從而導(dǎo)致靶向治療耐藥。T790M突變導(dǎo)致的耐藥機(jī)制PD-1抑制劑已顯示出一定的臨床活性，對(duì)于T790M突變導(dǎo)致的靶向治療耐藥患者，PD-1抑制劑可帶來顯著的臨床獲益。PD-1抑制劑在T790M突變患者中的應(yīng)用C797S突變C797S突變?cè)贓GFR非經(jīng)典突變中較為常見，對(duì)傳統(tǒng)EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性。C797S突變概述針對(duì)C797S突變，推薦聯(lián)合使用奧希替尼和吉非替尼或安羅替尼以增強(qiáng)療效。靶向治療策略通過實(shí)際病例分析，展示了C797S突變患者在聯(lián)合治療后的生存獲益和不良反應(yīng)管理。臨床應(yīng)用案例010203MET擴(kuò)增與ALK融合MET擴(kuò)增是EGFR-TKIs耐藥后的重要機(jī)制，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活。MET擴(kuò)增的臨床意義針對(duì)ALK融合陽性患者，推薦使用ALK-TKIs進(jìn)行靶向治療，以控制疾病進(jìn)展。ALK融合的治療策略在EGFR-TKIs耐藥后，聯(lián)合使用抗血管生成藥物、化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能提高療效。聯(lián)合治療的探索臨床研究與治療策略奧希替尼聯(lián)合阿帕替尼治療奧希替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑奧希替尼聯(lián)合全腦放射治療針對(duì)奧希替尼難治性EGFR陽性NSCLC患者，阿帕替尼與奧希替尼聯(lián)合治療可顯著提高客觀緩解率和疾病控制率。程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（programmeddeathreceptor-1/programmeddeath-ligand1，PD-1/PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗及含鉑雙藥化療對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者在療效和PFS優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療。對(duì)于EGFR非經(jīng)典突變患者，一線使用奧希替尼聯(lián)合全腦放射治療（wholebrainradiotherapy，WBRT）可能無效，需探索其他治療方案。奧希替尼聯(lián)合治療010203PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑在EGFR非經(jīng)典突變NSCLC患者中的應(yīng)用，特別是對(duì)T790M突變和ex20ins患者顯示出一定的臨床活性。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合使用對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者在療效和PFS方面優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療。雖然PD-1/PD-L1抑制劑在治療中表現(xiàn)出良好的療效，但也存在一些不良反應(yīng)，如高血壓、腹瀉和蛋白尿等。PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)010203對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗及含鉑雙藥化療療效優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療?；熉?lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)EGFR非經(jīng)典突變患者，化療聯(lián)合阿帕替尼與奧希替尼的聯(lián)合治療可顯著提高客觀緩解率和疾病控制率?；熉?lián)合靶向治療對(duì)于EGFRT790M突變導(dǎo)致的靶向治療耐藥患者，化療聯(lián)合EGFR-TKIs可能是有效的治療策略，尤其在轉(zhuǎn)化型SCLC患者中。化療聯(lián)合靶向藥物和放療化療與免疫治療結(jié)合未來方向與展望TITLEHERE精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療基于基因檢測的靶向治療通過基因檢測明確耐藥機(jī)制，為非經(jīng)典突變患者提供精準(zhǔn)治療方案，如C797S突變推薦奧希替尼聯(lián)合吉非替尼。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用在EGFR-TKIs耐藥后，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及含鉑雙藥化療成為克服耐藥的有效策略。化療與免疫治療的結(jié)合對(duì)于轉(zhuǎn)化性SCLC患者，化療聯(lián)合免疫治療可顯著提高生存獲益，成為標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。針對(duì)ex20ins的靶向藥物聯(lián)合治療策略免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用舒沃替尼、伏美替尼等新藥已上市，展現(xiàn)出良好臨床前景。靶向聯(lián)合治療，如阿帕替尼與奧希替尼聯(lián)用，顯著提高療效。PD-1/PD-L1抑制劑在EGFR-TKIs耐藥后的治療中表現(xiàn)出有效性。新型靶向藥物開發(fā)轉(zhuǎn)化性SCLC的治療探索廣泛期小細(xì)胞肺癌采用阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及依托泊苷或度伐利尤單抗聯(lián)合順鉑及依托泊苷方案。化療聯(lián)合免疫