第五章

毒作用影響因素

①化學物因素

②機體因素

③暴露因素

④夕卜源化學物與機體所處的環(huán)境條件

⑤化學物的聯(lián)令作用

了解毒作用影響因素的意義

>1安全性評價：控制可能的影響因素，使實驗結果更準確，重現(xiàn)性好。理論意

義

>2制定衛(wèi)生標準：在動物實驗結果外推到人時，特別是制定預防措施時，應予

以考慮。實際意義

第一個化學物因素

一、化學結構

化學物嶺化堂結構是決定毒性和必!1的吳物質基礎。

枸效關系.(structure-activityrelationship,SAR)

定?構技關系(quantitativestructure-activityrelationship,QSAR)

(一)取代基不周毒性不同

3

甲基

氯基

"基(?；o)注鹵景

2.CC14>CHCh>CH2CI2>CH3cl

取代￡位置不用也影響毒性

施兩個基團的率環(huán)化合物的毒性：

對位>鄰位>同位

分子對稱的>不對魏的

如1,2?二氯甲酷>1,1?二氯甲醛

(二)畀構儂和立體構型的影晴

y、d?六六六恁性毒性;

6-大六大慢性毒性；

a、y?六六六對CNS有值強的興奮作用；

6、8?六六六則對CNS衣抑制作用。

■化學物網(wǎng)景異構體存在手性，即對映體構燮的右族(R)知左旋(S),

以及其中一部分顯示出的旋光性的偏擺平西順忖針向右體楂注逆時”向左體粒

［相應以（+）和（一）表豕］

■沙利度族的S（?）銃依物比R（十）位像物有更強的膝胎毒惺。

（三）同系物的碘原子數(shù)和結構的影響

＞立健詫和睚多兵方麻醉作用，碳原子數(shù)，作用增強

＞碘原子數(shù)相網(wǎng)時直讀化合物?性大于異枸體：原烷＞異寢烷，正己烷＞析己炊

＞成壞化合物毒性大于不成壞化合物:林戊《t＞戊就

＞分子施和灰：乙烷的毒性v乙蜂的毒性〈乙煥的毒性

二、理化性質

（一）庖水分配系數(shù)

■府/水分口系數(shù)大府溶性高

■府/水分工系數(shù)小水溶性高

■胸系物中，水溶性找大，毒性總大、

砒霜（As203A雄黃（As2s3）

一氧化鉛〉金屬鉛＞硫酸鉛〉碳峻貂

■氣急化學物水溶性影響在呼吸道的吸收部位

■NH.3易溶于水，損害上呼吸道

■NO?不務溶解，深入到肺泡，引起肺水腫。

（二）大小、顆粒、比意

外源化坐物微粒的大小與分效度成及比

比重

■有毒氣體的價區(qū)及吸入中毒

■礦井、地窖

■火災毒煙

（三）揮發(fā)性將穩(wěn)定性

揮發(fā)性液態(tài)化學物的寄性與其國有毒性大小和揮發(fā)性的大小次?關。

穩(wěn)定性的資料

（ra）氣態(tài)物質的血/氣分配系數(shù)

（五）電離度和荷電性

/電離皮影響而溶性

/空氣中的外源化學物微粒的荷■性影響其在空氣中的沉降柏呼吸道的限留本。

三、不純物或雜質

為了謝定某化學物的毒餞，一皴*先應號成用純晶，愈純愈好，可—免雜質的干

擾。

測試樣品中的雜質不但可以影響毒性，有時甚至《可改變?作用性質。

第二▼

機體因素

＞物升*異(?*,質)

260種化合物人與動物敗無量的比較，丸多數(shù)案物對動物的致鳧量要比

人高1?10信。的有3%高出25?450信，僅方8%左右人的畋死量要比動物￡。

人最被感

＞個體善畀

敏感個體和耐受個體；焉危個體

原因：

①阱刮、生理和生化的不同；

②代出?；男援?；

③遺傳因素----代出酶妁遺傳受席性；

④修復施力的個體善界;

⑤受體的個體差異；

⑥布主的其e因素。

一物種、品系及個體妁遺傳學善畀

(一)解剖、生理的裝畀

為什么存在并及差畀，其柢本原因是基因組的不同

體細胞柒色體的數(shù)目狗為78個，丸44個，大鼠42個，小取40個，人46個。

小動物(例如小取)對外來化合物的代出要比大動物(例如人類)快。

(二)代出的*異

■代出轉化的聾異，包括*的差異和質的維異

■小區(qū)*g肝臟的細胞色素亞化*活性為141港性單位，大鼠為84,小為22。

■解毒機制不同----環(huán)己巴比妥對不同晶系動物MtHR時間有卷畀

■代付活化的不同----6?泰族在人體內經(jīng)N■姓化可諭發(fā)膠胱箍.而脯瓜肝臟內不

她將其N?羥化，因而不諭發(fā)的泊

個體間在化學物代謝中的我異的主要原因參與的酶的多態(tài)性。

許多種外源性化學物的代出酶都具有多思性。目前校確切的有細胞色素P-450*類

(CYP),環(huán)級化物水解W(EH)、尿甘二班皎葡荀帶噬酷粒移W(UGT)、谷

胱甘肽粒&Bt(GST)、N-乙?；σ芖(NAT)*?葡荀松?6?磷酸脫氫M(G-6-PD)

一。

I相酶

人嶺CVPL41基因位于人嶺柒色體15q22-qter,會次7個外顯子。其基因

表芯產(chǎn)物芳睚羥化■(AHH)CYP1A1主要催化至環(huán)芳隆(PAH)羥化成酚類

及環(huán)氨化物，經(jīng)進一步精化成為終敵箍物。CYP1A1有三升3'繾MspI多代：

CYP1A1*2A、CYP1A1*2B和CYP1A1*2C,箕分布有種族和地區(qū)差異。

I相酶

■CYP2D6(畀嗑姓化通)多是是研究得校為充分的一種酶支

■，。大■?藥物的代謝，如畀嗑肱、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色腔再霰取抑

制劑、旗痛藥(可待因、右關沙芬(dextromethorphan)、抗“律失*為(金找花

*(sparteine)、用卡尼encainiide、WL卡龍(flecanide)、6-阻滯劑(英托

洛爾)

根據(jù)■活性(代出我裂)可分為強代出型(EM)和弱代電型(PM)o我GO人

CYP2D6極快代出型(ultrarapidmetabolism,UM)占35.83%、快代出髭

(extensivemetabolism,EM)占63.33%、慢代貼型(poormetabolism,

PM)占0.8%。5%~10%的高加索人缺NCYP2D6■活性，這些人是畀嗑呱的

PM,而中BD人和日本人的比例僅為W1%,非洲人則更嫉。PM個體使用見4平

后50%的可施發(fā)生外JBI神經(jīng)疾??；且對心漳平的毒副作用更敏感。PM可能與

肺箍次?關.

n相酶

＞谷就甘狀轉移酶(GST)

日本人CYPlAl(m2/m2)料GSTM1(+Mfc因曜息肺箍的危險度是32,

WCYP1Al(m2/m2)*GSTMl(-)薄因猊息肺箍的危險度是21.9。

＞葡萄情-6-0酸脫氫M(G?6-PD)

(二)修復施力的個體差異

修復酶的多態(tài)性

,色性干慶病(XP)

O6-甲基鳥嘎哈?DNA?甲基核移酶(MGMT)

。6.甲基鳥務哈?DNA-甲基轉移Bt(MGMT)

■直按修復DNA損傷的酶，烷化劑熊將鳥曝臉06位發(fā)生烷基化，導及DNA中

G:(JR對楂換為A:BE1對。

■MGMT將鳥曝啥06的烷基轉移到其活性部位的半胱氨峻戲基上，形成S?烷事半

胱氨皎，使DNA恢復原貌

■MGMTM因結枸功施的畀常集中體現(xiàn)在其啟動子過度甲基化

(三)受體的個體善異

＞舞骼肌鈣通道受體的糖氯敢變成半胱氟酷，對廨醉劑過敏(高熱，肌肉僵硬

等)

＞芳?煌受體(Ah受體)

芳?廷受體又稱二嘎英愛住，許多性質與類固醇和甲狀朦漱素受體相

似。AHR參與誘導許多外源化合物代謝■的表達和生物多種信-轉導途徑。

Ah受體與乳原疝的關系

＞DMBA誘導的大取乳腺播細胞中芳*爆受體粕細胞色素P450mRNA持續(xù)離泰達

＞Ah受體和ER受體抑制性交互應答抑制乳朦箍：TCDD處曜SD大限的長期效應

時，發(fā)現(xiàn)G性大■的乳周I肝后粕子宮腫油嶺發(fā)生率降低。

AhR在其配體TCDD的參與下與ERa結合，并以激素不依賴的方式促

進ERa通過泛素?蛋白酶體途徑降解，抑制ERa的轉錄活性。

＞AHR蛋白的表達和基因多感性

三、布主其他因素對于毒性作用敏息性嶺影響

（一）健康與免疫狀次

（二）年姓

（三）性別

（w）必養(yǎng)條件知生活方式

（一）健康狀況

一條埴伐塊陷或遺傳病與毒作用敏感性有關系

肝W?疾病

免疫狀態(tài)

（二）年齡

要劫期機體各系證與“均未發(fā)*完全，血漿蛋白質水平收低，*功里也

發(fā)*不全，=酸低腌內微生物畔也未兜?，血腦屏K不健全逋透

代謝酶和代謝能力年齡變化圖

（三）性別

＞代出的性別善號因底物而異

環(huán)已烯巴比妥，阿特靈；笨胺或氯苯惡哇胺（肌弛緩劑）

＞代謝的性別拉異具有物種拉界

＞原因：性漱素新推澧途徑的影響

（CS）■?環(huán)條件與生活方式

1.蛋白質塊乏

2.府陽酸缺乏

3.礦物加維生景缺乏

￡□合理的平衡播食遮至關置要的

第三▼暴騫因素

一、劑置

?暴厚劑■?:指個體成人畔暴醇的物質的M。

■內劑量：為經(jīng)吸收到機體血液的外源化學物的置。

二、暴厚達徑

■的脈注射x吸入》旗臏內注時＞肌肉注射＞皮下注射＞皮內注射〉a服〉經(jīng)慶膠給

藥

■化學物不同按勉途徑的致死??的比較可提供吸收稹灰的方用資料。

三、泉3r持續(xù)時間

■為建時?同分為網(wǎng)類：急性（24h內），短期至復（1月內），或慢性的（1月~3

月，在人類為幾府城幾月）,制慢性（＞3月，在人類為幾網(wǎng)或亭）柒毒

國、暴建須率

（五）溶劑注動溶劑

?溶劑域助劑中的濃度（化學物嶺稀粉度）

?溶劑或助劑的總體積

?溶劑或助劑和生物體和/或化學物間的相互作用

對溶劑的要求：

溶劑或助劑無毒、不與受試化學物發(fā)生反應、不影響受試化學物的毒

性、受試化學物在溶劑或助劑中穩(wěn)定。

第四節(jié)環(huán)境因素

一、氣血條件

二、曝■、振動與紫外線

三、亭個與晝夜▼律

BJ、動物飼養(yǎng)條件

一、氣象條件

（一）殂濕度

高溫

58種化合物在不同環(huán)境溫度（8℃、26℃和36℃）中的大鼠

LDso,,55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小.

像溫

離漫

（二）氣壓

二、《*戶、振動與紫外線

■，聲小于龍等于60dB

■擺動

■紫外能

三、不干成晝夜節(jié)律

■生物體的許多機能活動世有冏期性的波動。這主要與日光周期有關的覆?間性作

用，生理功她發(fā)生相應的支化之故。肝臟嶺細胞色素P450^性也存在adJW

*

■過升縣長節(jié)律有的是受體內某科調節(jié)因素所控制；有的現(xiàn)受外環(huán)境因素如進

食、■喉、光、遢度等所惻節(jié)

回、動物飼養(yǎng)條件

第五V、化學物的聯(lián)合作用

（一）非交互作國相加作用

獨立作用

的周作用

（二）交互作用加玨作用

指抗作用

（一）非交工作用

1.相加作用（additionjointaction）

相加作用也稱為簡單的相似作用、聲學的聯(lián)合作用成劑0?相加作用，

報—一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的”力

不同。

2.獨立作用（independentaction）

也稱為簡單的獨立作用、簡單的不同作用或反應（或效應）相加作

用。兩種或以上化學物由于對機體作用的部位不㈣、靶部曾不同、受體不同、

酶不網(wǎng)等，而且各化學物的靶位點之間的生理舉關系較為不雷切，此時各化學

物所致的生物學效應表現(xiàn)為杏個化學物本方的■性效應。

（二）交互作用（interaction）

兩種埃西科以上外源化學物造成比預期的相加作用夏強的（協(xié)JBI,總

強）或更弱的（拾抗作閑）聯(lián)合效應，在壽理學中稼之為外源化學物對機體的交互

作用。

1.協(xié)同作用（synergisticeffect）

外源化學物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化學物革獨對機

體的毒性效應總和，即*性增強，稱為協(xié)同作用。

協(xié)同作用產(chǎn)生的原因：

■格器曾一致

■終效應一致

■與ADME過