綜述減肥藥奧利司他合成工藝的研究目錄摘要……………………Ⅰ第一章緒論……………11.1奧利司他原料藥簡介……………11.2奧利司他原料藥發(fā)展及創(chuàng)新………11.2.1與原研工藝比較的創(chuàng)新點……………………11.2.2.研發(fā)的全合成工藝與現(xiàn)有文獻報道工藝對比………………2第二章奧利司他合成工藝的創(chuàng)新……………………22.1反應(yīng)收率高………………………22.2基礎(chǔ)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備投入少………22.3后處理簡單，環(huán)保壓力較小……………………32.4更加容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性……………3第三章奧利司他合成工藝與現(xiàn)有文獻報道工藝對比………………33.1放大規(guī)模生產(chǎn)投入少，環(huán)保大大降低…………33.2優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高收率，增強生產(chǎn)適應(yīng)性…………………4第四章結(jié)論與展望……………………5參考文獻………………7致謝…………………7PAGEI摘要肥胖已成為全球性的重要公共衛(wèi)生問題之一。奧利司他是目前全球的OTC減肥藥之一，全球超過40,000,000人服用并成功減重，是目前最暢銷的減肥產(chǎn)品。奧利司他是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪自然減少，從而達到減重的目的。它是安全減肥，有效成分不進入血液循環(huán)，不作用于中樞神經(jīng)，副作用較少，不會出現(xiàn)頭暈、心慌、失眠、口干等情況。原研廠家瑞士Roche公司生產(chǎn)奧利司他采用的工藝是半合成方法，即用鏈霉菌屬在培養(yǎng)液中直接發(fā)酵，通過生物提取、分離和純化得到利普司他汀（lipstatin）；再催化氫化，得到奧利司他（Orlistat）[14]?，F(xiàn)研發(fā)的奧利司他原料生產(chǎn)工藝為全合成工藝，其合成工藝和在質(zhì)量控制方面均有創(chuàng)新性，體現(xiàn)了自主研發(fā)的仿創(chuàng)結(jié)合的特點。關(guān)鍵詞：奧利司他，合成工藝，創(chuàng)新緒論奧利司他原料藥簡介本品的通用名為奧利司他，其化學(xué)名為：N-甲?；?L-亮氨酸-（S）-1-{[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁基]甲基}十二烷基酯；給藥途徑為口服；本品結(jié)合微低熱能飲食適用于肥胖和體重超重者包括那些已經(jīng)出現(xiàn)與肥胖相關(guān)的危險因素的患者的長期治療。奧利司他具有長期控制體重的療效，服用奧利司他可以降低與肥胖相關(guān)的危險因素和相關(guān)的其它疾病的發(fā)病率。包括高膽固醇血癥、2型糖尿病、高胰島素血癥、高血壓等，并可以減少臟器中脂肪的含量?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：奧利司他原料藥發(fā)展及創(chuàng)新奧利司他由瑞士Roche公司開發(fā)，1998年8月在新西蘭首次上市，同年11月在英國和法國上市，商品名Xenical?。2002年Roche公司生產(chǎn)的奧利司他膠囊劑進入中國。2007年FDA宣布奧利司他為OTC用藥，證明該品種的安全性得到了完全的認(rèn)可。原研廠家瑞士Roche公司生產(chǎn)奧利司他采用的工藝是半合成方法，即用鏈霉菌屬在培養(yǎng)液中直接發(fā)酵，通過生物提取、分離和純化得到利普司他?。╨ipstatin）；再催化氫化，得到奧利司他（Orlistat）[1][2][15][17]。其開發(fā)的奧利司他原料生產(chǎn)工藝為全合成工藝，其合成工藝和在質(zhì)量控制方面均有創(chuàng)新性，其創(chuàng)新點如下。與原研工藝比較的創(chuàng)新點1．反應(yīng)收率高；2．基礎(chǔ)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備投入少；3．后處理簡單，環(huán)保壓力較??；4．更加容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。1.2.2研發(fā)的全合成工藝與現(xiàn)有文獻報道工藝對比1．放大規(guī)模生產(chǎn)投入少，環(huán)保大大降低；2．優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高收率，增強生產(chǎn)適應(yīng)性。對于全合成工藝，國內(nèi)外均有大量的文獻報道，但是迄今為止，還沒有幾家實現(xiàn)了奧利司他全合成的產(chǎn)業(yè)化。影響因素有很多，包括了工業(yè)適應(yīng)性差、環(huán)保壓力大或成本太高等等。我們通過大量的實驗研究與工藝摸索，有效實現(xiàn)了奧利司他的全合成產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，解決了全合成工藝生產(chǎn)適應(yīng)性問題，并且在基礎(chǔ)設(shè)施投入、環(huán)保處理與生產(chǎn)成本方面均具有較強優(yōu)勢。綜上所述，我們實驗研發(fā)設(shè)計的奧利司他原料生產(chǎn)全合成工藝，其合成工藝路線與質(zhì)量控制方面均有創(chuàng)新性，在基礎(chǔ)設(shè)施投入、環(huán)保處理、質(zhì)量控制與生產(chǎn)成本方面均具有較強優(yōu)勢。其合成工藝研究有待進一步完善。奧利司他合成工藝的創(chuàng)新2.1反應(yīng)收率高根據(jù)Hadvary,etal報道的專利等[1][2][15][17]報道，半合成工藝每1000L培養(yǎng)液中僅能分離、純化出1.1g的利普司他?。↙ipstatin），轉(zhuǎn)化率最高約為0.00012%左右；要得到奧利司他成品，還需借助化學(xué)合成的方法，在鈀炭催化下，氫化還原，得到奧利司他（Orlistat）。由此可見，采用生物轉(zhuǎn)化方法的總收率極低。而我們選擇的化學(xué)全合成法生產(chǎn)適應(yīng)性好，總收率相對較高，成本較低，大大提高了市場競爭力。2.2基礎(chǔ)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備投入少目前，奧利司他通常以生物發(fā)酵產(chǎn)物利普司他汀（lipstatin）為原料制備，因生物轉(zhuǎn)化法的轉(zhuǎn)化率極低，因此要達到規(guī)?；纳a(chǎn)，必須投入大型的發(fā)酵、提取、分離等基礎(chǔ)設(shè)備，這使基礎(chǔ)建設(shè)的投入大大提高，增加了企業(yè)在該項目啟動時的固定資產(chǎn)投入負擔(dān)，不利迅速展開規(guī)模化生產(chǎn)。我們研發(fā)的減肥藥奧利司他全合成工藝路線較短，總收率較高，成本較低，在相同生產(chǎn)產(chǎn)量要求下，設(shè)備投入小，而且投入的反應(yīng)罐、結(jié)晶罐、儲留罐、離心機等生產(chǎn)設(shè)備也可以作為公用設(shè)備用于其它品種的生產(chǎn)。使企業(yè)在固定資產(chǎn)投入方面的啟動資金大幅度減少，有利于企業(yè)的綜合發(fā)展。2.3后處理簡單，環(huán)保壓力較小因生物轉(zhuǎn)化法在生產(chǎn)發(fā)酵過程中將產(chǎn)生大量的非目標(biāo)物，需要進行后期處理去掉大量的廢棄物，因此會對環(huán)保造成較大的壓力，并且相應(yīng)的環(huán)保處理設(shè)備投入也較大。而采用全合成工藝的“三廢”處理相對簡單，相同產(chǎn)量要求下，需要處理的廢液體積相對較少，并且大部分溶劑還可回收利用，環(huán)保壓力相對較小。2.4更加容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性采用生物轉(zhuǎn)化法在生物發(fā)酵制備過程中產(chǎn)生許多副產(chǎn)物，發(fā)酵產(chǎn)物分離純化過程必須使用多級逆流萃取和柱層析分離純化，分離純化技術(shù)難度較大，并且在進行后期結(jié)構(gòu)修飾前的半成品的質(zhì)量控制相對比較困難，存在很多未知雜質(zhì)，從而使終產(chǎn)品的質(zhì)量控制上難度加大。我們現(xiàn)研發(fā)的奧利司他采用全合成工藝，各起始原料和中間體化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，且均有相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，因此能對產(chǎn)品生產(chǎn)進行全過程的質(zhì)量監(jiān)控，通過對各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)督以使達到對成品質(zhì)量控制的目的，以保證本品的安全性。奧利司他合成工藝與現(xiàn)有文獻報道工藝對比對于全合成工藝，國內(nèi)外均有大量的文獻報道，但是迄今為止，還沒有幾家實現(xiàn)了奧利司他全合成工藝的產(chǎn)業(yè)化。影響因素有很多，包括了工業(yè)適應(yīng)性差、環(huán)保壓力大或成本太高等等。我們通過大量的實驗研究與工藝摸索，有效實現(xiàn)了奧利司他的全合成產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，需進一步解決了全合成工藝生產(chǎn)適應(yīng)性問題，并且在基礎(chǔ)設(shè)施投入、環(huán)保處理與生產(chǎn)成本方面均具有較強優(yōu)勢。3.1放大規(guī)模生產(chǎn)投入少，環(huán)保大大降低根據(jù)Hunt,etal.,和Sotoguchi,etal.的專利等[16]報道，在制備月桂酰氯的過程中，使用一類毒性溶劑（苯），其后處理繁瑣且毒性大，并且對環(huán)境造成一定危害。我們對此進行了工藝改進，直接用氯化亞砜與月桂酸反應(yīng)，制備月桂酰氯，解決了后處理和對環(huán)境污染帶來的問題，經(jīng)過實驗驗證，不影響本步反應(yīng)的質(zhì)量和收率，大大降低了環(huán)保費用，相應(yīng)減少了人力、物力和財力的投入，更適于工業(yè)化大生產(chǎn)。根據(jù)Fieming,etal.的專利等[18]報道在制備中間體E的后處理過程中，需要用高真空蒸餾來純化產(chǎn)品，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)，并且對設(shè)備要求高。經(jīng)過多次試驗和摸索，我們改為只須減壓蒸盡氯化亞砜和溴素就直接投下一步，不影響下一步產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。其工藝相對穩(wěn)定，簡化了操作，大大降低了對設(shè)備投入費用，降低硬件投入，生產(chǎn)適應(yīng)性更強。根據(jù)Ramig,etal.，Ramig,etal和PierreBarbierandFernandSchneider[6][7][8]報道的文獻中，幾乎每步中間體純化都需要柱層析，考慮到工業(yè)生產(chǎn)中大量中間體通過柱層析純化所帶來的不便，我們將多處柱層析改為重結(jié)晶等更簡潔和低耗的操作，縮短了生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，從而提高了市場競爭能力。3.2優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高收率，增強生產(chǎn)適應(yīng)性根據(jù)Ramig,etal的專利等[14]報道中間體I的合成方法，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)原料反應(yīng)不徹底，并且雜質(zhì)較多，不易純化。為了提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，我們采用以三乙胺為縛酸劑，將中間體（H）與苯甲酰氯反應(yīng)，制得目標(biāo)物。經(jīng)過實驗證明，產(chǎn)品不需再精制，直接用于下一步反應(yīng)，不影響下一步的質(zhì)量和收率。大大降低了生產(chǎn)成本，增強了生產(chǎn)適應(yīng)性。根據(jù)Ramig,etal，PierreBarbier,etal和PierreBarbier，Rixheim，etal.報道的文獻[7][9][10][15][17]，報道了中間體（K）和中間體（L）的類似物合成方法，過程中使用硅保護試劑或者三氯乙亞胺芐酯對5-位羥基進行保護，脫保護時使用氫氟酸或者鈀炭催化氫化。氫氟酸對設(shè)備和管道具有非常強的腐蝕性，設(shè)備壽命短，并且維護費用高，同時鈀炭催化氫化脫保護使用的鈀炭價格非常昂貴，很難達到產(chǎn)業(yè)化需求。通過研究，我們對工藝進行了大膽的科技創(chuàng)新，改用3，4-二氫-2H-吡喃保護5-位羥基，通過結(jié)構(gòu)和質(zhì)量的確證，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，并且有效解決了以上問題。經(jīng)查新驗證，在改進工藝中保護基反應(yīng)獲得的化合物為全新化合物，通過這一創(chuàng)新，大大降低了反應(yīng)成本，環(huán)境也得到有效的保護，使得該化合物制備和在奧利司他全合成工藝中的設(shè)計由理論變?yōu)樯a(chǎn)成為現(xiàn)實。根據(jù)Karpf,etal.,,PierreBarbierandFernandSchneider,和PierreBarbier,Rixheim,etal.等報道的文獻[7][8][9][10][15]，報道了奧利司他（TM）粗品的合成方法為：在四氫呋喃溶液中，三苯基磷（PPh3）和偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）作用下，中間體（N）與中間體（O）反應(yīng)后，真空濃縮溶劑，殘余物經(jīng)柱層析（洗脫液：甲苯：乙酸乙酯（4：1））純化，制得奧利司他（TM）。此工藝中存在以下問題：（1）偶氮二羧酸二乙酯化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，易燃易爆，操作不便，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；（2）在室溫下反應(yīng)兩小時，原料中間體（N）反應(yīng)不徹底，且產(chǎn)品不易純化；（3）所得產(chǎn)品需用柱層析純化產(chǎn)品，操作繁瑣，且洗脫液為混合溶劑，不易回收套用。為此，我們進行了如下改進：（1）用比較穩(wěn)定的偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD）代替偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）進行反應(yīng)，不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，解決了反應(yīng)的安全問題；（2）將反應(yīng)時間由2小時延長到12小時左右，反應(yīng)完全，解決了原料不能完全轉(zhuǎn)化、收率較低的問題；（3）對于產(chǎn)品的純化，我們將蒸餾后剩余的殘于物，傾入到70%甲醇水溶液中，用正己烷提取，濃縮，正己烷重結(jié)晶，制得奧利司他（TM）粗品，粗品用異丙醚重結(jié)晶，最后制得奧利司他(TM)成品，避免了使用柱層析來純化產(chǎn)品，操作繁瑣，混合溶劑不易回收套用的問題，生產(chǎn)成本大大降低，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)Fidanze,S.,Schick,H,Ghosh,A.和Purohit,V.C.，Richardson,R.D.，Smith,J.W.，Romo,D.等文獻[14][15]的報道，報道了奧利司他化學(xué)全合成過程中需要使用超低溫（-78℃或著90~100℃）條件，并且需要使用的試藥試劑也相當(dāng)昂貴（如正丁基鋰，四氯化鈦等），過程中大量使用柱層析來純化產(chǎn)品，由于要使用超低溫設(shè)備和柱層析來純化產(chǎn)品，生產(chǎn)適應(yīng)性差，難以達到產(chǎn)業(yè)化要求。我們實驗設(shè)計的全合成工藝路線，避開了超低溫反應(yīng)條件，同時用相對便宜且易得的試劑代替了昂貴的試藥試劑（如月桂酸、辛酸、乙酰乙酸甲酯、L-亮氨酸等），整個過程也不需要使用柱層析來純化產(chǎn)品，使生產(chǎn)成本完全能夠達到產(chǎn)業(yè)化的要求。結(jié)論與展望綜上所述，我們設(shè)計研發(fā)的奧利司他原料藥合成工藝，其合成工藝路線與質(zhì)量控制方面均有創(chuàng)新性，在基礎(chǔ)設(shè)施投入、環(huán)保處理、質(zhì)量控制與生產(chǎn)成本方面均具有較強優(yōu)勢，其全合成工藝步驟、細節(jié)還有待進一步實驗完善，爭取早日實現(xiàn)投入規(guī)模生產(chǎn)。從當(dāng)前全球?qū)τ谏鲜械膴W利司他膠囊，其主要的原料藥來源經(jīng)過：發(fā)酵、提取、純化、得到Lipstatin，再氫化還原得奧利司他，屬于半合成，目前還沒有全合成工藝產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的先例；本人對于以后的奧利司他全合成產(chǎn)業(yè)化的看法是在對現(xiàn)有文獻和路線不斷研究和改進的同時，還有不斷尋找、摸索和研究新的合成路線和方法，目標(biāo)就是比較短的合成路線，并且各步收率都要比較高，才能真正實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化?，F(xiàn)目前臨床上使用的奧利司他原料大多由天然的lipstatin還原來制備，隨著全合成工藝路線研究的不斷深入，相信以化學(xué)全合成工藝的方式提供奧利司他原料藥將會大大降低消費者的使用成本，從而為全人類帶來真正的福利。參考文獻[1]馬培奇，抗肥胖藥物發(fā)展現(xiàn)狀及研究進展，上海醫(yī)藥，2017，32(6)：304-307。[2]王冰冰，朱雨庭，盛曉宇，一種采用sfc提純奧利司他的方法，CN，2016，4：125-126。[3]馬辰，奧利司他中有關(guān)物質(zhì)的UPLC-MS/MS研究，藥學(xué)學(xué)報，2016，49