抗體偶聯(lián)藥物在前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展2025前列腺癌是全球男性發(fā)病率最高、病死率居第2位的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。傳統(tǒng)的治療方式對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療效果有限。近年來(lái)，以雄激素剝奪治療為基礎(chǔ)的內(nèi)分泌治療和小分子靶向抑制劑的臨床應(yīng)用，在一定程度上延長(zhǎng)了前列腺癌患者的生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，但獲得性耐藥仍制約著其長(zhǎng)期療效，成為臨床急需解決的問(wèn)題?？贵w偶聯(lián)藥物（antibodydrugconjugate，ADC）融合了單克隆抗體（monoclonalantibody，mAb）的靶向性和化療藥物強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力，作為一種極具前景的新型方案，已被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療［2］。目前已有14種ADC被批準(zhǔn)用于腫瘤的治療并展現(xiàn)出良好的臨床獲益［3］。這一里程碑式進(jìn)展，激發(fā)了研究者對(duì)ADC治療前列腺癌的探索熱情，為前列腺癌的治療提供了新的思路。一、ADC的組成與作用機(jī)制ADC由抗體、連接體和細(xì)胞毒性載荷構(gòu)成（圖1）。腫瘤細(xì)胞的靶抗原為ADC提供了導(dǎo)航方向，選擇合適的靶抗原是開(kāi)發(fā)ADC的首要考慮因素。ADC靶點(diǎn)的選擇需要考慮三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）為了減少脫靶毒性，靶抗原應(yīng)在腫瘤組織中特異性表達(dá)或高表達(dá)；（2）為了便于循環(huán)ADC的識(shí)別，靶抗原應(yīng)定位于細(xì)胞膜而不是胞內(nèi)蛋白或分泌蛋白；（3）為了實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)毒性載荷的釋放，靶抗原在與相應(yīng)ADC結(jié)合后能夠內(nèi)化。理想的特異性抗體應(yīng)與靶抗原具有較高的親和力和特異性以減少脫靶毒性；較低免疫原性以降低免疫相關(guān)副作用；較長(zhǎng)的血漿半衰期以保持ADC在血液循環(huán)中的穩(wěn)定；具有免疫效應(yīng)功能以增強(qiáng)免疫殺傷作用。連接體將腫瘤特異性抗體與細(xì)胞毒性載荷連接到一起，其需具備循環(huán)穩(wěn)定性以防止細(xì)胞毒性載荷的過(guò)早釋放，導(dǎo)致全身毒性的產(chǎn)生。同時(shí)，ADC被靶細(xì)胞內(nèi)化后需迅速裂解并釋放細(xì)胞毒性藥物載荷，以保證其細(xì)胞殺傷作用的發(fā)揮；此外，連接體的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮其疏水特性和藥物抗體比的均一性，以最大限度地提高療效、耐受性和細(xì)胞毒性之間的平衡。細(xì)胞毒性載荷是ADC發(fā)揮抗腫瘤作用的主要組成部分，需具備高細(xì)胞毒性和循環(huán)穩(wěn)定性，并且具有與抗體偶聯(lián)的可用官能團(tuán)。ADC的每個(gè)組成部分都會(huì)影響其療效和安全性，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)充分考慮［4］。圖1

抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制示意圖①ADC與靶抗原特異性結(jié)合；②ADC抗原復(fù)合物內(nèi)化；③抗體部分細(xì)胞毒性載荷裂解；④細(xì)胞內(nèi)毒性載荷釋放；⑤細(xì)胞毒性載荷與對(duì)應(yīng)靶標(biāo)作用；⑥部分細(xì)胞毒性載荷的胞外釋放；⑦旁觀者效應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡；⑧ADC介導(dǎo)的免疫殺傷作用ADC經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)其特異性抗體與靶抗原結(jié)合后，ADC可通過(guò)抗原依賴性胞吞作用和非抗原依賴性胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞。內(nèi)化后的ADC連接體在腫瘤不同環(huán)境中裂解或以溶酶體依賴性途徑進(jìn)行酶切，釋放細(xì)胞毒性載荷靶向微管蛋白或DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5］。此外，ADC還存在殺死鄰近抗原陰性腫瘤細(xì)胞的能力，即“旁觀者效應(yīng)”，以增強(qiáng)抗腫瘤效果［6］。除細(xì)胞毒性載荷的腫瘤殺傷作用外，一些ADC抗體的Fab片段能與腫瘤抗原表位結(jié)合，同時(shí)其Fc片段能夠與免疫殺傷細(xì)胞（如NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的FcR結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性吞噬作用和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行免疫殺傷。不僅如此，部分膜抗原還具有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，ADC的抗體與靶抗原特異性結(jié)合，抑制其下游信號(hào)的激活，從而抑制腫瘤進(jìn)展［5］。二、前列腺癌治療現(xiàn)狀根據(jù)前列腺癌發(fā)展階段的不同，可分為原發(fā)性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌。原發(fā)性前列腺癌通常采用主動(dòng)監(jiān)測(cè)、根治性前列腺癌切除術(shù)、外放射和前列腺消融等方式治療。轉(zhuǎn)移性前列腺癌是影響前列腺癌患者預(yù)后的重要階段。以雄激素剝奪治療（androgendeprivationtherapy，ADT）為基礎(chǔ)的內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療的基石，貫穿患者治療全程。對(duì)于轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌，ADT聯(lián)合化療（多西他賽等）或新型雄激素受體通路抑制劑（阿比特龍、恩雜魯胺等），可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，并改善患者的生活質(zhì)量。接受ADT治療后的部分前列腺癌患者逐漸對(duì)ADT產(chǎn)生耐受，疾病隨之進(jìn)入去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castrationresistantprostatecancer，CRPC）階段，嚴(yán)重影響患者預(yù)后?；熀托滦蛢?nèi)分泌藥物治療仍是CRPC患者的主要治療方法，能夠在一定程度上提高患者的生存質(zhì)量［7］。此外，多種小分子抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、前列腺特異性膜抗原（prostatespecificmembraneantigen，PSMA）靶向放療和ADC等治療前列腺癌的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展［8］。三、抗體偶聯(lián)藥物在前列腺癌中的應(yīng)用（一）PSMAPSMA是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在多種腫瘤組織中高表達(dá)。與良性前列腺組織相比，前列腺癌組織中PSMA可升高100~1000倍。超過(guò)70%的CRPC患者PSMA表達(dá)上調(diào)，且可靶向的胞外結(jié)構(gòu)域與mAb結(jié)合后可被快速內(nèi)化。因此，PSMA是前列腺癌診斷和治療的重要靶點(diǎn)。目前有4種PSMA靶向ADC在前列腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)：（1）MLN2704：第一個(gè)PSMA靶向ADC，由人源化抗PSMAIgGmAb和美登素衍生物（maytansinederivative，DM1）組成。Milowsky等［9］的一項(xiàng)一、二期臨床試驗(yàn)評(píng)估了MLN2704治療轉(zhuǎn)移性CRPC患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性；結(jié)果顯示，在66例轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，44例（71%）患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變，盡管延長(zhǎng)了給藥間隔時(shí)間，其神經(jīng)毒性發(fā)生率仍較高；僅5例（8%）患者的前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）下降超過(guò)50%。由于其抗腫瘤活性有限，且具有一定神經(jīng)毒性，限制了其進(jìn)一步研究。（2）PSMAADC：由人源抗PSMAIgG1mAb與單甲基奧瑞他汀E（monomethylauristatinE，MMAE）偶聯(lián)而成，在臨床前研究中顯示出顯著的抗腫瘤活性［10］。目前多項(xiàng)相關(guān)臨床研究正在開(kāi)展。Petrylak等［11］的一期臨床研究結(jié)果表明，PSMAADC在既往經(jīng)新型內(nèi)分泌治療和多西他賽治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，具有良好的劑量相關(guān)抗腫瘤活性，且安全性可接受；二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受PSMAADC治療的113例經(jīng)新型內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC受試者中，14%的患者PSA下降≥50%，78%的患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量下降，34例化療初治受試者中，21%的患者PSA下降≥50%，89%的患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量下降，并且5.7%的受試者表現(xiàn)出部分緩解，推動(dòng)了其進(jìn)一步臨床研究［12］。（3）MEDI3726：是一種由工程化突變的人源化PSMAIgGκmAb與PBD（吡咯并苯二氮?）二聚體Tesirine組成的PSMA靶向ADC。Bono等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估MEDI3726治療經(jīng)新型雄激素受體通路抑制劑和基于紫杉烷類化療藥物治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性等。在接受MEDI3726治療的33例患者中，30例（90%）發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，15例（45.5%）患者發(fā)生3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中11例患者因此停藥，僅4例（12.1%）患者得到部分緩解。由于治療反應(yīng)有限，且高劑量下的患者耐受性較差，限制了其進(jìn)一步研究。（4）ARX517：是一種靶向PSMA的定點(diǎn)特異性均相ADC，由597J（位點(diǎn)特異性氨基酸PSMA抗體）與高效微管蛋白抑制amberstatin269偶聯(lián)而成。一項(xiàng)正在進(jìn)行的一、二期臨床研究（APEX01），通過(guò)i3+3劑量遞增實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估ARX517對(duì)既往標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥或難治的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。初步研究結(jié)果顯示，在給定≥2.0mg/kg治療劑量的23例患者中，12例（52%）PSA下降≥50%；接受2.0~2.88mg/kg劑量治療的21例患者中，14例（81%）腫瘤ctDNA下降≥50%；部分患者觀察到不同程度的緩解；6例（9%）患者發(fā)生3級(jí)不良事件，但未報(bào)告劑量限制毒性和≥4級(jí)不良事件。ARX517在循環(huán)中具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性、良好的耐受性和令人滿意的治療效果，顯示出巨大的臨床應(yīng)用潛力［14］。MLN2704、PSMAADC和MEDI3726雖然展現(xiàn)出一定的早期臨床療效，但由于接頭穩(wěn)定性差（有效載荷過(guò)早釋放）、安全性不佳、不良事件不受控、治療效果有限和治療窗窄等缺陷，未能在臨床試驗(yàn)中提供顯著的治療獲益。而ARX517作為新一代PSMA靶向ADC，針對(duì)早期同類藥物存在的脫靶毒性及穩(wěn)定性缺陷進(jìn)行了系統(tǒng)性優(yōu)化。ARX517通過(guò)采用非細(xì)胞滲透性藥物接頭與位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)，顯著增強(qiáng)了循環(huán)系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并有效拓寬了治療指數(shù)，有望成為“同類最優(yōu)”的PSMA靶向ADC。2023年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（foodanddrugadministration，F(xiàn)DA）給予ARX517快速通道資格。此外，還有多種PSMA靶向ADC進(jìn)入臨床前研究，研究結(jié)果令人期待（二）STEAP1前列腺六跨膜上皮抗原1（sixtransmembraneepithelialantigenofprostate，STEAP1）是一種具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能的細(xì)胞表面蛋白，在超過(guò)80%的轉(zhuǎn)移性CRPC患者中表達(dá)升高，高表達(dá)的STEAP1與前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展高度相關(guān)，是前列腺癌靶向治療的潛在標(biāo)志物［15］。DSTP3086S是一種靶向STEAP1的ADC，由人源化抗STEAP1IgGmAb和MMAE偶聯(lián)組成。Danila等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)以評(píng)估DSTP3086S在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中的安全性和治療效果，62例受試者中，26例（39%）出現(xiàn)了≥3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)，11例（18%）患者PSA下降≥50%。DSTP3086S的耐受性和抗腫瘤活性可接受，但還需進(jìn)一步優(yōu)化以改善其治療指數(shù)，以行進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。（三）SLC44A4免疫組化證實(shí)溶質(zhì)載體家族44成員4（solutecarrierfamily44member4，SLC44A4）在85%的原發(fā)性前列腺癌標(biāo)本和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組織中顯示中至高表達(dá)，且與疾病進(jìn)展相關(guān)［17］。Mattie等［17］開(kāi)發(fā)的ASG5ME是一種靶向SLC44A4的ADC，由人源化IgG2mAb與MMAE偶聯(lián)而成。McHugh等［18］的一期臨床研究評(píng)估了ASG5ME在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中的耐受性，以確定最大耐受劑量和二期推薦劑量，其中26例患者被納入劑量遞增隊(duì)列，20例患者被納入劑量擴(kuò)展隊(duì)列。在可評(píng)估的患者中，52%的患者病情穩(wěn)定或部分緩解。但ASG5ME表現(xiàn)出不可控的毒性，出現(xiàn)2例可能的藥物相關(guān)死亡。由于ASG5ME的治療指數(shù)狹窄，限制了其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。（四）B7H3B7H3（CD276）是免疫檢查點(diǎn)分子B7超家族成員，在大多數(shù)正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，但在多種腫瘤組織中表現(xiàn)出表達(dá)升高。B7H3在前列腺癌組織中高表達(dá)并與不良預(yù)后相關(guān)，被鑒定為晚期前列腺癌的治療靶點(diǎn)［19］。MGC018由靶向B7H3的mAb與多米卡星偶聯(lián)而成。臨床前研究結(jié)果顯示，MGC018在B7H3陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞系和異種移植模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并在食蟹猴模型中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，支持其用于實(shí)體瘤的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)［20］。2021年有臨床研究公布了MGC018在實(shí)體瘤（包括轉(zhuǎn)移性CRPC）中的初步治療結(jié)果，超過(guò)50%的轉(zhuǎn)移性CRPC患者PSA水平降低≥50%，2mg/kg與2.7mg/kg劑量組的客觀緩解率分別為24.4%和43.8%，疾病控制率分別達(dá)到91.1%和87.5%。但一期臨床試驗(yàn)中超過(guò)50%的患者發(fā)生3級(jí)以上不良事件，包括2例患者死亡［21］；二期研究報(bào)告了5例死亡事件。出于安全性考慮，MacroGenics公司已放棄對(duì)其的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)［22］。（五）TROP2滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblastcellsurfaceantigen2，TROP2）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，在各種上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。TROP2可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，與不良預(yù)后相關(guān)［23］。Liu等［24］的研究結(jié)果表明，TROP2表達(dá)升高與較差的臨床特征相關(guān)，可作為臨床預(yù)測(cè)前列腺癌患者預(yù)后的組織生物學(xué)標(biāo)志物。戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan，SG）是一種靶向TROP2的ADC，由人源化IgG1mAb與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN38偶聯(lián)而成，首先被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療，并顯示出良好的臨床獲益［25］。鑒于SG在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌臨床應(yīng)用中的成功，促使人們探索SG在其他實(shí)體瘤中的治療效果。一項(xiàng)正在進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估SG在雄激素受體通路抑制劑治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC中的療效及安全性，于2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)大會(huì)更新的研究數(shù)據(jù)顯示，總體影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期為6.1個(gè)月，6個(gè)月影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存率為52%。在SG單藥治療組中未觀察到PSA下降≥50%的患者，但在SG聯(lián)合ARPI治療組中，2/3的患者PSA下降≥50%

［2627］。（六）CD46Su等［28］開(kāi)發(fā)了一種基于激光捕獲顯微切割的技術(shù)用于鑒定腫瘤細(xì)胞中快速內(nèi)化的特異性抗原。CD46被鑒定為前列腺癌原發(fā)組織和CRPC特異性靶抗原，且在新型內(nèi)分泌藥物治療后的轉(zhuǎn)移性CRPC細(xì)胞患者中，CD46表達(dá)水平升高。FOR46是一種靶向CD46的ADC，Aggarwal等［29］開(kāi)展的一期臨床研究，評(píng)估了FOR46在既往接受新型內(nèi)分泌治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC患者中的耐受性和抗腫瘤效果。結(jié)果表明，在療效可評(píng)估的亞組中（起始劑量≥1.2mg/kg），中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期為8.7個(gè)月；39例患者中14例（36%）PSA下降≥50%；在25例RECIST可評(píng)估的患者中，5例（20%）達(dá)到客觀緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月，且在有治療反應(yīng)的患者中觀察到循環(huán)CD8+T細(xì)胞明顯增多。此外，僅發(fā)生1例3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少事件，無(wú)與治療相關(guān)死亡發(fā)生。FOR46顯示出令人鼓舞的初步臨床活性和可控的安全性，二期臨床研究正在開(kāi)展。多種靶抗原被鑒定為前列腺癌潛在的治療靶點(diǎn)并進(jìn)行了相應(yīng)ADC開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)。然而，不同靶抗原間甚至是相同靶抗原的不同ADC類型，在臨床療效與安全性上呈現(xiàn)出明顯異質(zhì)性。治療相關(guān)不良反應(yīng)和藥物相關(guān)患者死亡仍是制約其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的主要原因。新一代PSMA靶向的ARX517、已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于其他實(shí)體瘤的SG，以及最新公布的FOR46，均因臨床獲益顯著及安全性可控等特征，正持續(xù)推進(jìn)后續(xù)臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)。如何克服ADC的不良反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)其臨床療效，使患者獲得最佳生存獲益是未來(lái)研究中的重要課題。四、當(dāng)前的挑戰(zhàn)和未來(lái)的發(fā)展方向（一）面臨的挑戰(zhàn)1.不良反應(yīng)的控制：在已獲批的14種ADC中，血液系統(tǒng)相關(guān)毒性是最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。肝毒性、腎毒性和胃腸道反應(yīng)亦在ADC中常見(jiàn)［30］。在使用MMAE作為細(xì)胞毒性載荷的ADC中，微管蛋白抑制劑可誘發(fā)周圍神經(jīng)病變［31］。同樣，DM1（MLN2704）和DM4ADC也會(huì)導(dǎo)致脫靶相關(guān)眼毒性［32］。此外，在ADC的開(kāi)發(fā)過(guò)程中還觀察到一些難以預(yù)料的嚴(yán)重不良反應(yīng)。MGC018治療過(guò)程中發(fā)生因肺相關(guān)毒性導(dǎo)致的患者死亡；PSMAADC治療期間發(fā)生敗血癥相關(guān)死亡，應(yīng)引起研究者重視。ADC的不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與ADC本身的結(jié)構(gòu)、在循環(huán)中的穩(wěn)定性、針對(duì)腫瘤靶抗原的特異性、靶細(xì)胞對(duì)ADC的攝取、細(xì)胞毒性載荷的非特異性釋放、旁觀者效應(yīng)的非特異性和Fc介導(dǎo)的炎性作用等多種因素相關(guān)。由于ADC越來(lái)越多地作為腫瘤治療的一線或輔助治療方案，其長(zhǎng)期安全性和不良反應(yīng)的可控性顯得尤其重要。此外，盡早識(shí)別可能存在ADC毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者分層，并采取適當(dāng)支持措施以減少不良反應(yīng)的發(fā)生是十分必要的。2.耐藥性的產(chǎn)生：鑒于ADC結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且作用機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，其耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制更為復(fù)雜［33］。ADC與靶抗原的特異性結(jié)合是其發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵步驟，因此，腫瘤靶抗原的特異性表達(dá)是影響ADC耐藥的重要原因［34］。抗原表達(dá)的異質(zhì)性、抗原胞外域截短形式的積累和配體對(duì)靶抗原的調(diào)節(jié)，亦會(huì)影響ADC耐藥性的產(chǎn)生［35］。此外，ADC內(nèi)化過(guò)程受損或細(xì)胞毒性載荷的釋放抑制也會(huì)降低其抗腫瘤效果［36］。細(xì)胞死亡過(guò)程的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)和細(xì)胞毒性載荷作用靶點(diǎn)的改變也會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生［37］。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)增加藥物的外排抑制了ADC的抗腫瘤作用，并可能導(dǎo)致多重耐藥性的產(chǎn)生［38］。避免或減緩ADC耐藥性的產(chǎn)生是增強(qiáng)其抗腫瘤效果的重要手段。3.藥物與患者的異質(zhì)性：ADC在生產(chǎn)過(guò)程中主要使用隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)，難以控制抗體與小分子毒性部分的偶聯(lián)部位和偶聯(lián)數(shù)量，導(dǎo)致藥物抗體比的不均一性。這種不均一性使ADC具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，導(dǎo)致藥物的療效和安全性難以預(yù)測(cè)［40］。如MEDI3726的非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征導(dǎo)致劑量效應(yīng)關(guān)系難以預(yù)測(cè)，毒性管理困難，限制了其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)［13］。ADC經(jīng)靜脈進(jìn)入體循環(huán)后，主要以完整的ADC、mAb和游離的細(xì)胞毒性載荷3種形式存在。由于ADC作用過(guò)程中靶點(diǎn)的結(jié)合、消除和解偶聯(lián)，ADC的不同組分始終處于動(dòng)態(tài)變化中［40］。此外，ADC多被批準(zhǔn)用于前期治療方案失敗后的腫瘤患者，前期的大量治療導(dǎo)致了腫瘤基因組高度不穩(wěn)定和異質(zhì)性的產(chǎn)生［41］。此外，由于腫瘤患者間存在高度異質(zhì)性，因此對(duì)符合ADC適應(yīng)證的患者進(jìn)行分層十分重要，且對(duì)聯(lián)合用藥方案提出了更高的要求［42］。（二）未來(lái)的發(fā)展方向1.新型結(jié)構(gòu)的組合：ADC每個(gè)部分的改變都可能對(duì)其作用產(chǎn)生影響。傳統(tǒng)的ADC通常針對(duì)單一靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用，雙特異性抗體可同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的靶分子，為ADC靶點(diǎn)的選擇提供了更多可能。目前正在開(kāi)發(fā)的雙特異性抗體主要包括：針對(duì)同一抗原不同抗原決定簇的雙互補(bǔ)型ADC和針對(duì)兩種不同抗原的雙特異性ADC［43］。CBP1018（一種靶向PSMA和FRα的雙抗體ADC）和ABBV969（一種靶向PSMA和STEAP1的雙抗體ADC）的臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，進(jìn)一步的研究結(jié)果備受期待。ADC的大分子量抑制了其在腫瘤組織中的滲透，利用小分子靶向配體偶聯(lián)物使ADC小型化不僅可增強(qiáng)其組織滲透性，以改善細(xì)胞毒性載荷的遞送，還可減少免疫原性的產(chǎn)生，同時(shí)降低開(kāi)發(fā)成本［44］。通過(guò)工程反應(yīng)性半胱氨酸殘基、非天然氨基酸、聚糖重塑和糖綴合等方式產(chǎn)生新的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)體，可增強(qiáng)ADC的穩(wěn)定性和均一性，且在靶向PSMA的新一代ADCMEDI3726和ARX517中得到實(shí)踐。此外，ADC的有效載荷也從標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物擴(kuò)展到腫瘤靶向抑制劑和免疫激活劑