膀胱癌保膀胱治療的免疫聯(lián)合策略研究進展完整版本文梳理免疫聯(lián)合策略在高危非肌層浸潤性膀胱癌與肌層浸潤性膀胱癌中的研究進展，旨在為保膀胱的綜合治療提供參考。

一、經(jīng)典保膀胱治療

針對HR-NMIBC患者[如T1高分級、原位癌(CIS)]膀胱內(nèi)灌注治療，尤其是以BCG為代表的免疫灌注是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進展的標準方案。SWOG-8507試驗結(jié)果表明，HR-NMIBC患者接受BCG誘導(dǎo)治療聯(lián)合超過3年維持治療，5年無復(fù)發(fā)生存率達60%。然而部分患者即便經(jīng)過充分BCG誘導(dǎo)及維持治療，仍可能復(fù)發(fā)或進展，該類患者被定義為BCG無應(yīng)答患者。傳統(tǒng)上這類患者可用治療有限，多需行根治性膀胱切除術(shù)，但隨著免疫治療的發(fā)展，新的保膀胱方案逐漸擴展。TMT是針對MIBC的經(jīng)典保膀胱治療策略，包括最大化經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)、系統(tǒng)化療以及局部放療，是現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充足的保膀胱治療方案。TMT通常適用于單灶、無廣泛CIS、僅單側(cè)腎積水、膀胱功能良好且患者整體狀態(tài)允許放、化療者?；颊叩倪x擇對于獲得良好的結(jié)果至關(guān)重要。在TMT治療中，患者5年腫瘤特異性生存率和總生存率分別為50%~84%和36%~74%，挽救性膀胱切除率為10%~30%。多項大型臨床試驗和回顧性研究顯示，TMT可實現(xiàn)48%~65%的5年總生存率，約75%~80%的長期存活者保留原生膀胱，生活質(zhì)量更佳。

二、HR-NMIBC保膀胱治療的新興策略

1.

BCG免疫增強治療BCG聯(lián)合免疫增強治是針對BCG無應(yīng)答的HR-NMIBC的重要研究方向。INMAN等開展了一項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究(GU-123研究)，探索了免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗單用或聯(lián)合BCG治療HR-NMIBC的安全性與臨床活性。結(jié)果表明，阿替利珠單抗方案在該類難治患者中耐受性良好，未見新增免疫相關(guān)不良反應(yīng)。療效方面，聯(lián)合BCG治療組的完全緩解(CR)率為42%，較單用阿替利珠單抗組的33%有所提高，盡管總體差異不明顯，但仍提示PD-L1抑制劑可能在BCG失敗后的保膀胱治療中發(fā)揮積極作用。雖然聯(lián)合治療的臨床獲益尚不顯著，但本研究為后續(xù)探索免疫單藥或聯(lián)合局部治療策略在NMIBC管理中的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了初步的證據(jù)和方向。ADAPT-BLADDER研究(GU16-243)是一項I期臨床試驗，旨在評估度伐利尤單抗單藥、聯(lián)合BCG或聯(lián)合外照射放療在BCG無應(yīng)答HR-NMIBC患者中的安全性與初步療效。研究結(jié)果顯示，在治療12個月時3組患者的CR率分別為36%(單藥)、73%(聯(lián)合BCG)與33%(聯(lián)合放療)。全程未觀察到劑量限制性不良反應(yīng)，治療耐受性良好。該結(jié)果提示度伐利尤單抗聯(lián)合BCG治療方案在BCG無應(yīng)答患者中展現(xiàn)出顯著的臨床潛力，為后續(xù)擴大樣本的亞期研究奠定了基礎(chǔ)。

2.

免疫聯(lián)合化療在一項Ⅱ期臨床研究(TRUCE-02)中,研究者評估了PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合低劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于治療HR-MNIBC的療效與安全性。研究顯示，該聯(lián)合方案在BCG治療失敗或不耐受人群中CR率達到了62.7%，24個月持續(xù)緩解率為96.3%，且3級以上不良事件發(fā)生率僅為14%。該研究為探索免疫-化療聯(lián)合方案提供了重要的前瞻性臨床依據(jù)，提示此類治療策略在特定人群中具有良好的療效與耐受性。3.免疫聯(lián)合靶向放療抗體偶聯(lián)藥物(antibodydrugconjugates，ADC)是近年來在膀胱癌治療領(lǐng)域迅速崛起的靶向治療策略，通常由抗體通過鏈接體與毒素小分子偶聯(lián)而成，將抗體的高靶向性和小分子藥物的高活性相結(jié)合。該策略主要用于晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，目前也有研究探索治療前移用于HR-NMIBC。一項單中心前瞻性Ⅰb/Ⅱ期臨床研究針對拒絕行膀胱全切術(shù)且人表皮生長因子受體2(HER2)表達(IHC1+/2+/3+)的HR-NMIBC患者，探索BCG灌注聯(lián)合抗HER2ADC藥物維迪西妥單抗的保膀胱治療方案的近期療效及安全性。研究共入組20例HR-NMIBC患者，分為兩組，A組15例為存在CIS或經(jīng)尿道電切無法完全切除的廣泛腫瘤，B組5例為乳頭狀癌伴極高危特征如淋巴脈管浸潤、尿路上皮癌變異亞型或累及前列腺等。A組患者3個月及6個月臨床完全緩解(cCR)率均為100%，B組患者6個月無事件生存率達100%。研究結(jié)果顯示，該治療方案在HER2陽性HR-NMIBC患者中具有顯著療效，提示基于分子標志物的精準分層有望進一步提升保膀胱治療的效果。4.

免疫聯(lián)合基因治療瑞艾若司亭基是一種基于5型腺病毒載體的基因工程溶瘤病毒療法，可在腫瘤細胞內(nèi)復(fù)制并誘導(dǎo)腫瘤裂解，同時增強局部免疫激活反應(yīng)。該療法已獲得美國FDA突破性療法認定，被認為是目前BCG無應(yīng)答HR-NMIBC患者的重要治療突破之一。在最新公布的CORE-001Ⅱ期臨床研究中，研究者進一步評估了瑞艾若司亭基膀胱內(nèi)灌注聯(lián)合帕博利珠單抗靜脈給藥的療效與安全性。該研究針對BCG無應(yīng)答且伴有CIS的HR-NMIBC患者展開，結(jié)果顯示治療后12個月內(nèi)的CR為57%，并且無膀胱切除生存率達80%。治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為可控的膀胱刺激癥狀和免疫相關(guān)事件，未見新增嚴重不良反應(yīng)。表1總結(jié)HR-NMIBC患者的免疫聯(lián)合治療方案。

三、MIBC保膀胱治療的新興策略

1.免疫聯(lián)合TMT隨著免疫治療在膀胱癌系統(tǒng)性治療中的突破，傳統(tǒng)的TMT也正逐步向TMT聯(lián)合免疫治療的方向演進。在TMT基礎(chǔ)上引入免疫檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體)，旨在進一步提高臨床CR與遠處疾病控制率，彌補傳統(tǒng)TMT在轉(zhuǎn)移預(yù)防方面的不足。這種"局部控制＋系統(tǒng)防復(fù)發(fā)"的聯(lián)合路徑正成為保膀胱治療的新興研究熱點。一項多中心Ⅱ期試驗評估了TMT聯(lián)合帕博利珠單抗治療對拒絕或不適合膀胱全切的MIBC患者的長期安全性與療效表現(xiàn)，其結(jié)果顯示2年膀胱完整無事件生存率(BI-EFS)膀胱無病生存率為71%，總生存率為83%。此外，全球多個TMT聯(lián)合免疫治療的臨床試驗正在進行中。

2.免疫聯(lián)合放化療HOPE-02是一項Ⅱ期前瞻性研究，旨在探討新輔助替雷利珠單抗聯(lián)合化療序貫放療作為高危/局部晚期MIBC保膀胱治療的療效和安全性。在中位隨訪36個月時，完成放療的患者中原發(fā)灶cCR率達100%，3年無進展生存(PFS)率和膀胱完整無病生存率分別為76.0%和76.0%，總生存率為81.0%。以上結(jié)果提示免疫聯(lián)合放化療為高風(fēng)險MIBC提供了新的保膀胱治療可能。3.免疫聯(lián)合化療近年來多項研究探索將化療與免疫治療聯(lián)合，旨在利用化療對免疫微環(huán)境的“預(yù)激活”作用(如抗原釋放、主要組織相容性復(fù)合體表達增強等)提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效，成為當(dāng)代保膀胱治療中極具潛力的研究方向。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會公布的一項多中心真實世界研究中，替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為新輔助治療在MIBC患者中實現(xiàn)了53.2%的cCR率。在此基礎(chǔ)上實施選擇性膀胱保留策略后，病理CR(pCR)率為40.7%，1年膀胱保留率達85.3%，無病生存率達81.6%，提示免疫聯(lián)合化療方案可作為部分MIBC患者的有效保膀胱路徑。ReBirth研究是一項兩階段、單臂的Ⅱ期臨床試驗，在中位隨訪14.3個月時，該兩階段治療方案在MIBC患者中展現(xiàn)出良好的療效與可控的不良反應(yīng)，71%的患者實現(xiàn)了cCR，1年BI-EFS為86.9%。在符合方案的人群中，1年BI-EFS提高至95.8%，其中cCR患者的1年BI-EFS達到100%。>3級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為42.3%。4.免疫聯(lián)合靶向放療在保膀胱方案綜合治療中，靶向化療聯(lián)合免疫治療的綜合治療方案尚處于臨床研究階段，但現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該治療方案將成為未來保膀胱治療的新趨勢。一項關(guān)于維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療非轉(zhuǎn)移性MIBC的回顧性研究顯示，患者1年P(guān)FS達84.4%，客觀緩解率達68.8%，保膀胱率達68.8%。在一項國內(nèi)評估HER2表達MIBC患者的新輔助治療的單臂Ⅱ期研究(RC48-C017)中，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗在圍手術(shù)期應(yīng)用顯示出良好的療效與可接受的安全性，初步數(shù)據(jù)顯示，PCR率達63.6%，在HER2IHC3+亞組中更高達84.6%，1年無事件生存率為89.5%。該治療方案未引起新的不良反應(yīng)或手術(shù)延遲，提示其在此類患者中的潛在臨床應(yīng)用價值。5.膀胱內(nèi)注射聯(lián)合免疫治療TAR-200是一種持續(xù)釋放低劑量吉西他濱的新型膀胱內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)。一項開放標簽、多中心、隨機的Ⅱ期臨床研究旨在評估新輔助膀胱內(nèi)注射TAR-2