臨床問題為導(dǎo)向的胃癌精準(zhǔn)診療2025近年來，隨著創(chuàng)新藥物、新型設(shè)備、前沿技術(shù)及人工智能的高速發(fā)展，腫瘤治療模式也發(fā)生了巨大變化，更加強(qiáng)調(diào)以臨床問題為導(dǎo)向的精準(zhǔn)診療。但是在臨床實(shí)踐中，仍然有諸多問題阻礙了精準(zhǔn)診療的實(shí)施。本文擬以診斷、手術(shù)和藥物治療中的關(guān)鍵臨床問題為導(dǎo)向，探討胃癌精準(zhǔn)診療策略的制定與前沿研究方向，從而為進(jìn)一步改善胃癌診療的精準(zhǔn)性、療效及提高患者的生活質(zhì)量提供新的思路和潛在的研究方向。隨著新型抗腫瘤藥物的研發(fā)、新型設(shè)備及器械的使用、多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用及人工智能（artificialiIntelligence，AI）方法的建立，腫瘤的治療模式已發(fā)生顛覆性改變

［1,2］

。胃癌作為發(fā)病率高、預(yù)后較差的常見消化道腫瘤，其治療方式已由手術(shù)為中心的外科診療主導(dǎo)模式，演變?yōu)橛煞肿臃中椭笇?dǎo)下的集手術(shù)、放化療、靶向治療以及免疫治療等多種方式為一體的綜合診療模式

［3］

。此種診療體系旨在依據(jù)不同患者的腫瘤特征制定個性化的、特異性的干預(yù)方式，以求達(dá)到患者獲益最大化，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療

［2，4,5］

。胃癌的高異質(zhì)性導(dǎo)致患者間出現(xiàn)較大個體差異，受困于診斷技術(shù)與治療手段，部分“個體化”方案仍然難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，胃癌的總體生存率仍不盡如人意。因此，以醫(yī)療實(shí)踐過程中的臨床問題為導(dǎo)向，開展進(jìn)一步臨床及轉(zhuǎn)化研究成為了突破胃癌精準(zhǔn)診療瓶頸的必經(jīng)之路。一、臨床問題為導(dǎo)向的精準(zhǔn)診斷是胃癌治療的基石1.影像分期與病理診斷：胃癌臨床分期主要依靠CT，而浸潤層次不易分辨、淋巴結(jié)識別不準(zhǔn)確及腹膜轉(zhuǎn)移敏感性不強(qiáng)，是CT用于臨床分期的主要問題。近年來，影像組學(xué)的進(jìn)步豐富了影像檢查在術(shù)前診斷的應(yīng)用價值，而AI的發(fā)展極大推動了影像診斷技術(shù)的進(jìn)步。聯(lián)合使用多平面重建技術(shù)和AI分析等能夠?qū)ξ赴┙檶用孢M(jìn)行精確的解析，經(jīng)影像組學(xué)處理的綜合T分期準(zhǔn)確度可高達(dá)90%以上

［6,7］

。而應(yīng)用多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)并建立模型，能夠顯著提高CT對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的識別率，準(zhǔn)確度在70%~95.4%，感受性曲線下面積（areaundercurve，AUC）在0.85以上

［8,9］

?；谟跋窠M學(xué)的深度學(xué)習(xí)放射列線圖，可較好區(qū)別局部晚期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，C指數(shù)為0.777~0.821，該模型亦能對總生存（overallsurvival，OS）進(jìn)行較好預(yù)測（C指數(shù)0.596~0.696）。對于腹膜轉(zhuǎn)移的早期識別，應(yīng)用AI技術(shù)分析腫瘤及相關(guān)位置的CT圖像，可形成類似于“生物標(biāo)志物”的無創(chuàng)化診斷特征。本中心牽頭的多中心研究，利用影像組學(xué)手段，提取形狀、灰度共生矩陣和灰度游程矩陣等133個定量特征，進(jìn)行建模后對腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，其AUC高于0.92，隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移檢出率超過85%

［10］

。病理診斷結(jié)果常因不同年資、不同地區(qū)的病理醫(yī)師而異，經(jīng)驗與閱片水平的差異使診斷結(jié)果同質(zhì)性較低，對于部分疑難病理、微小病灶存在漏診及誤診。AI讀片與深度學(xué)習(xí)模型能夠為該問題提供解決方案

［11］

。如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)resnet-50評估淋巴轉(zhuǎn)移的模型AUC值可達(dá)0.99，基于該模型的AI輔助診斷可發(fā)現(xiàn)6.8%病理醫(yī)師漏診的病變，且提高醫(yī)師對小的移淋巴結(jié)的確診效率

［12］

。哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊開發(fā)出病理AI基礎(chǔ)大模型“CHIEF”用1500余萬張圖像進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，在18種腫瘤的診斷中達(dá)到了89.5%的準(zhǔn)確率，并以0.87的AUC值預(yù)測了微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）狀態(tài)，優(yōu)于現(xiàn)有普通模型

［13］

。此外，AI驅(qū)動的數(shù)字病理平臺也能評估三級淋巴結(jié)構(gòu)，一項在肺癌的研究顯示，該方案可實(shí)現(xiàn)對肺癌預(yù)后的評估與風(fēng)險分層

［14］

。上述系統(tǒng)的研發(fā)并不需要超越或取代病理學(xué)家，較為理想的模式是作為輔助工具在可接受的假陽性范圍內(nèi)，盡可能提升診斷靈敏度，以促進(jìn)不同環(huán)境下診斷水平的同質(zhì)化。2.分子診斷：基于分子分型的胃癌精準(zhǔn)診斷是個體化診療的前提?，F(xiàn)有TCGA分型和ACRG分型均對指導(dǎo)臨床治療有一定價值

［15］

。這兩種分型均對MSI-H型胃癌單獨(dú)分類，免疫治療在此類胃癌的療效顯著，然而其比例不足全部胃癌患者的1/4，影響了其廣泛應(yīng)用。對于諸如基因穩(wěn)定型、染色體不穩(wěn)定型等亞類，已有分型方案仍需進(jìn)一步優(yōu)化以增強(qiáng)對治療的指導(dǎo)價值

［16］

。單一分子標(biāo)志物如DKK1、FGFR2等陽性的腫瘤也在基礎(chǔ)研究與臨床試驗中顯示出了對相應(yīng)靶向藥物良好的響應(yīng)效果?；谧钚碌哪[瘤生態(tài)學(xué)（tumorecosystem）理念，癌癥基因組學(xué)的核心任務(wù)是全面解析腫瘤發(fā)生與進(jìn)展驅(qū)動事件的分子基礎(chǔ)

［17］

。部分在泛癌種中的特殊突變?nèi)鏝TRK融合突變、ALK突變等單基因模式可以作為開發(fā)胃癌精準(zhǔn)分子診斷的范式。但單一分子標(biāo)志物難以反映腫瘤的全貌，因此，詳細(xì)解析腫瘤及其微環(huán)境的全貌成為胃癌精準(zhǔn)診斷的關(guān)鍵問題。本中心研究發(fā)現(xiàn)，在單細(xì)胞水平對腫瘤組織浸潤淋巴細(xì)胞等重要成分進(jìn)行詳細(xì)地刻畫，能夠明確腫瘤的免疫狀態(tài)，有助于判斷患者對藥物治療的反應(yīng)及生存時間，基于免疫微環(huán)境特征構(gòu)建胃癌微環(huán)境分型，更有望形成系統(tǒng)化的胃癌精準(zhǔn)治療方案

［18,19］

。3.液體活檢：液體活檢技術(shù)可對循環(huán)腫瘤細(xì)胞、DNA及外泌體等進(jìn)行無創(chuàng)分子病理檢測，通過對分子甲基化水平評估，實(shí)現(xiàn)對胃癌的早期診斷，評估腫瘤負(fù)荷、復(fù)發(fā)情況以及評價預(yù)后。多項研究提示，無細(xì)胞DNA（cellfreeDNA，cfDNA）和循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）可用于胃癌診斷，部分方法的靈敏度在75%以上，特異度可達(dá)91%~100%

［20］

。而ECLIPSE研究顯示，cfDNA血液檢測對結(jié)直腸癌的靈敏度為83%，對晚期腫瘤的特異度為90%

［21］

。該研究也為通過液體活檢對胃癌早期精確診斷提供了參考。此外，血漿外泌體攜帶的非編碼RNA也可反應(yīng)腫瘤生長及患者免疫狀態(tài)，包括微小RNA、環(huán)狀RNA、長鏈非編碼RNA和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA衍生的小RNA等在多個研究中顯示，對于健康人群與胃癌患者具有較好的區(qū)分度

［22］

。通過Olink蛋白質(zhì)組鑒定出胃癌蛋白早診標(biāo)志物模型，其AUC值可達(dá)0.93

［23］

。液體活檢目前在疾病早篩、復(fù)發(fā)評價等已廣泛研究，未來通過該手段對胃癌的病理分型和腫瘤生物學(xué)特性進(jìn)行檢測，對改善胃癌精準(zhǔn)治療有潛在價值。二、臨床問題為導(dǎo)向的精準(zhǔn)手術(shù)是胃癌外科的發(fā)展方向胃癌外科已形成規(guī)范手術(shù)體系，而隨著胃癌治療方式由手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐允中g(shù)為基礎(chǔ)的圍手術(shù)期綜合治療，如何開展圍手術(shù)期綜合治療時代的胃癌手術(shù)成了目前胃癌外科需要審視的問題。利用先進(jìn)科技手段開展一系列高質(zhì)量臨床研究，以解決總手術(shù)精細(xì)化程度不足和術(shù)后生活質(zhì)量低的臨床問題，成為實(shí)現(xiàn)胃癌精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。1.導(dǎo)航手術(shù)和多模態(tài)手術(shù)系統(tǒng)融合：韓國SENORITA研究顯示，腹腔鏡前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)與常規(guī)腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療早期胃癌，無病生存（diseasefreesurvival，DFS）和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［24］。該研究為早期胃癌熒光導(dǎo)航技術(shù)提供了可靠證據(jù)。多項研究顯示，熒光顯像、腹腔鏡前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航系統(tǒng)和光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)等現(xiàn)代化手段均有助于提高手術(shù)的精準(zhǔn)程度，吲哚菁綠導(dǎo)航的腹腔鏡胃癌根治等手段被證實(shí)能夠提高進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)清掃效率［25,26］。此外，基于AI的手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，如結(jié)直腸外科中使用AI結(jié)合腫瘤熒光分子成像技術(shù)，使外科醫(yī)師的視覺范圍得到擴(kuò)展，通過擬合大數(shù)據(jù)與模型的信息進(jìn)行運(yùn)算，可提示吻合口相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險［27］；骨科和神經(jīng)外科手術(shù)通過AI導(dǎo)航實(shí)現(xiàn)解剖部位的精細(xì)化與神經(jīng)功能的保護(hù)［28］；眼科手術(shù)中應(yīng)用顯微手術(shù)時空融合深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，對手術(shù)的操作進(jìn)行實(shí)時在線計算，提高了手術(shù)的精度，為醫(yī)師提供個體化的差異引導(dǎo)信息［29］。上述技術(shù)均為AI導(dǎo)航在胃癌外科的應(yīng)用提供了參考，我們也期待更多的新興技術(shù)助力手術(shù)的革新。2.淋巴結(jié)清掃：包含免疫治療在內(nèi)的新輔助治療使腫瘤及區(qū)域轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)出現(xiàn)病理性退縮，在免疫治療廣泛應(yīng)用的今天，區(qū)域淋巴結(jié)在抗腫瘤免疫過程的作用值得關(guān)注。既往有研究認(rèn)為，各種免疫治療的作用機(jī)制之一就是激活淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞，完整的“免疫循環(huán)”是實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤免疫的關(guān)鍵［30］。我國何建行教授團(tuán)隊在肺癌相關(guān)數(shù)據(jù)中證實(shí)，當(dāng)清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥16枚時，復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療的效果更差