侖伐替尼肝癌全病程應(yīng)用中國專家指導(dǎo)意見2025目錄Contents概述侖伐替尼在肝腫瘤切除圍術(shù)期中的應(yīng)用侖伐替尼在肝癌肝移植治療中的應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)與免疫調(diào)節(jié)活性概述背景介紹我國每年肝癌新發(fā)病例和死亡病例均占全世界約50%，HBV感染是主要危險(xiǎn)因素。肝細(xì)胞癌的發(fā)病情況2018年，侖伐替尼被批準(zhǔn)用于未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝癌患者，推薦劑量用法為每日口服一次。侖伐替尼的批準(zhǔn)與應(yīng)用為了合理有效使用侖伐替尼，國內(nèi)多學(xué)科專家學(xué)者采用德爾菲法形成《侖伐替尼肝癌全病程應(yīng)用中國專家指導(dǎo)意見》。臨床實(shí)踐與專家指導(dǎo)意見檢索詞構(gòu)建推薦度評估方法德爾菲法應(yīng)用使用“侖伐替尼”、“肝細(xì)胞癌”等關(guān)鍵詞，結(jié)合熱點(diǎn)問題和臨床應(yīng)用情況。采用電子投票方式，將專家意見分為5級，計(jì)算推薦度以確定陳述的接受程度。通過多輪討論和修改，最終形成《侖伐替尼肝癌全病程應(yīng)用中國專家指導(dǎo)意見》。方法學(xué)構(gòu)建REFLECT研究概述侖伐替尼抗腫瘤機(jī)制侖伐替尼藥物代謝動(dòng)力學(xué)REFLECT研究是侖伐替尼與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究，主要評估其在不可切除肝癌患者中的效果。侖伐替尼通過靶向多個(gè)酪氨酸激酶受體，抑制新血管生成和淋巴管生成，影響腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。侖伐替尼口服后快速吸收，血藥峰值通常在給藥后1-4小時(shí)達(dá)到，平均終末半衰期約為28小時(shí)。臨床研究及機(jī)制侖伐替尼在肝腫瘤切除圍術(shù)期中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療的定義和重要性侖伐替尼在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)切除安全性轉(zhuǎn)化治療旨在通過多模式、高強(qiáng)度的治療策略，使無法直接切除的肝癌患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。侖伐替尼單藥或聯(lián)合其他治療方式，可提高潛在可切除肝癌患者的ORR，為中晚期肝癌患者帶來手術(shù)機(jī)會(huì)。經(jīng)侖伐替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化治療后接受肝切除的患者，手術(shù)安全性與直接切除患者相近，但需術(shù)前充分評估。轉(zhuǎn)化治療010302新輔助治療的目標(biāo)侖伐替尼在新輔助治療中的作用侖伐替尼在新輔助治療中的初步探索降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。侖伐替尼單藥或聯(lián)合其他藥物，用于肝癌患者的新輔助治療。目前處于小樣本量、初期探索階段，高級別證據(jù)有限。新輔助治療術(shù)后輔助治療中，系統(tǒng)抗腫瘤治療的應(yīng)用正在積極探索，包括侖伐替尼單藥以及以侖伐替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略。系統(tǒng)抗腫瘤治療的探索根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，識別高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行術(shù)后輔助治療，將有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的識別以侖伐替尼為基礎(chǔ)的單獨(dú)或聯(lián)合術(shù)后輔助治療策略具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍需高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證。高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證術(shù)后輔助治療侖伐替尼在肝癌肝移植治療中的應(yīng)用術(shù)前新輔助治療研究顯示，PD1抑制劑與侖伐替尼聯(lián)合使用在肝移植前新輔助治療中可能有效。侖伐替尼在肝癌肝移植前的探索包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑和局部治療的聯(lián)合應(yīng)用。一項(xiàng)臨床研究中，侖伐替尼與經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合用于肝癌肝移植患者的新輔助治療正在開展。PD1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼侖伐替尼聯(lián)合ICIs及局部治療侖伐替尼聯(lián)合TACE用于肝癌肝移植患者新輔助治療010203術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助治療旨在降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率，提高患者的總生存率。術(shù)后輔助治療的目的目前，肝癌的術(shù)后輔助治療缺乏公認(rèn)的藥物治療手段，但靶向治療、免疫治療和局部治療的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用策略正在積極探索中。術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀多項(xiàng)早期臨床研究結(jié)果顯示，侖伐替尼單藥或侖伐替尼聯(lián)合局部治療的輔助治療手段可提高肝癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時(shí)間獲益，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。侖伐替尼在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)與免疫調(diào)節(jié)活性口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收入血，通常在給藥后1~4小時(shí)達(dá)到血藥峰值。藥物吸收與血藥峰值平均終末指數(shù)半衰期約為28小時(shí)，顯示侖伐替尼在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間較長。終末指數(shù)半衰期細(xì)胞色素P450（CYP450）3A4是參與侖伐替尼代謝的主要亞型，超過80%的代謝過程由其完成。CYP450代謝途徑藥物代謝動(dòng)力學(xué)010203腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的下調(diào)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性NK細(xì)胞的激活和浸潤侖伐替尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體，減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)