EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療方案演講人CONTENTSEGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療方案EGFR突變的分子分型與臨床病理特征一線靶向治療藥物的演變與作用機(jī)制個(gè)體化治療策略的優(yōu)化耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略未來(lái)研究方向與展望目錄01EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療方案EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療方案引言作為一名深耕肺癌領(lǐng)域多年的臨床醫(yī)生，我始終記得15年前初診EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者時(shí)的無(wú)奈——彼時(shí)化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅約5-6個(gè)月，患者常在反復(fù)的化療毒性中掙扎。而隨著對(duì)EGFR突變驅(qū)動(dòng)機(jī)制的深入解析，靶向治療徹底改寫了這類患者的預(yù)后。EGFR突變?cè)贜SCLC中占比約15%-50%，在亞裔、不吸煙、女性、腺癌患者中可高達(dá)50%-60%，其中19外顯子缺失（19del）和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變（約占90%）是經(jīng)典突變，其導(dǎo)致的EGFR酪氨酸激酶持續(xù)激活是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。一線靶向治療通過(guò)精準(zhǔn)抑制EGFR通路，可顯著延長(zhǎng)患者生存期并改善生活質(zhì)量，已成為EGFR突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究證據(jù)，從分子機(jī)制、藥物迭代、個(gè)體化策略到耐藥應(yīng)對(duì)，系統(tǒng)闡述EGFR突變NSCLC一線靶向治療的完整體系。02EGFR突變的分子分型與臨床病理特征1EGFR突變的類型與頻率EGFR突變均為功能獲得性激活突變，根據(jù)突變位點(diǎn)與生物學(xué)行為可分為三大類：-經(jīng)典突變：19外顯子缺失（約占45%-60%）和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變（約占35%-40%），二者對(duì)EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）高度敏感，是靶向治療的核心人群。19del因?qū)е翬GFR激酶域構(gòu)象改變，通常比L858R突變對(duì)TKI的反應(yīng)更迅速、PFS更長(zhǎng)（中位PFS約18-19個(gè)月vs13-16個(gè)月）。-罕見(jiàn)敏感突變：包括18外顯子G719X點(diǎn)突變（約占2%-5%）、20外顯子S768I突變（約1%）、21外顯子L861Q突變（約1%）等，這類突變對(duì)一代/二代TKI有一定敏感性，但療效弱于經(jīng)典突變，需根據(jù)具體突變類型選擇藥物（如阿法替尼對(duì)G719X、L861Q可能優(yōu)于吉非替尼）。1EGFR突變的類型與頻率-耐藥相關(guān)突變：如20外顯子T790M突變（約占一代TKI耐藥后的50%-60%），本身不作為一線治療靶點(diǎn)，但是三代TKI的重要適應(yīng)證；20外顯子插入突變（約占EGFR突變的10%）則對(duì)現(xiàn)有一代至三代TKI天然耐藥，需探索其他治療策略。2EGFR突變的臨床病理特征-地域與人種：亞洲人群顯著高于歐美白人（50%vs10%-15%），我國(guó)患者EGFR突變率約為40%-50%。05-家族聚集性：部分患者存在腫瘤家族史，提示可能的遺傳易感性，但具體機(jī)制仍需探索。06-吸煙史：約90%為不吸煙或輕度吸煙（<100支/生）患者，重度吸煙者EGFR突變率不足10%。03-病理類型：以腺癌為主，尤其是腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌，在肺鱗癌中EGFR突變率不足5%（需警惕混合病理類型）。04EGFR突變的發(fā)生具有明確的人群傾向性，識(shí)別高危人群對(duì)早期篩查至關(guān)重要：01-年齡與性別：多見(jiàn)于≥60歲老年患者，女性比例顯著高于男性（約2:1）。023EGFR突變的檢測(cè)方法與臨床意義EGFR突變檢測(cè)是靶向治療的“身份證”，其準(zhǔn)確性直接決定治療決策：-檢測(cè)時(shí)機(jī)：所有初診晚期非鱗NSCLC患者（無(wú)論吸煙史、性別）、含腺癌成分的鱗癌患者均需進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)；新輔助/輔助治療后復(fù)發(fā)患者也應(yīng)重新檢測(cè)，以指導(dǎo)后續(xù)治療。-檢測(cè)方法：-PCR法：包括ARMS-PCR（擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)）和實(shí)時(shí)熒光PCR，操作簡(jiǎn)便、快速、成本低，適合檢測(cè)已知熱點(diǎn)突變（19del、L858R），但對(duì)罕見(jiàn)突變和低頻突變的靈敏度有限（檢測(cè)下限約1%-5%）。-NGS（二代測(cè)序）：可同時(shí)檢測(cè)EGFR全外顯子突變及與其他驅(qū)動(dòng)基因（如ALK、ROS1、MET）的共突變，檢測(cè)下限可達(dá)0.1%-1%，適用于復(fù)雜突變、罕見(jiàn)突變或多基因平行檢測(cè)，是目前臨床推薦的主流方法。3EGFR突變的檢測(cè)方法與臨床意義-液體活檢：通過(guò)檢測(cè)外周血ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）中的EGFR突變，具有無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)，適用于組織學(xué)檢測(cè)失敗、無(wú)法獲取組織或需要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥的情況，但靈敏度低于組織檢測(cè)（尤其低負(fù)荷轉(zhuǎn)移患者）。-臨床意義：明確EGFR突變狀態(tài)可避免化療帶來(lái)的無(wú)效毒性，使患者直接從靶向治療中獲益——相比化療，一代TKI可將中位PFS延長(zhǎng)至9-13個(gè)月，客觀緩解率（ORR）提高至60%-80%，且顯著改善咳嗽、氣短等肺癌相關(guān)癥狀及生活質(zhì)量。03一線靶向治療藥物的演變與作用機(jī)制1第一代EGFR-TKI：可逆性EGFR抑制劑第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）是EGFR突變NSCLC靶向治療的“開(kāi)拓者”，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制下游信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR）的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)凋亡。-吉非替尼：2003年全球首個(gè)上市EGFR-TKI，IPASS研究首次證實(shí)其在中國(guó)晚期肺腺癌患者中的優(yōu)勢(shì)（19del/L858R突變患者中位PFS9.5個(gè)月vs化療6.3個(gè)月，ORR71.2%vs47.3%），奠定了EGFR突變患者一線靶向治療的基礎(chǔ)。-厄洛替尼：2004年上市，EURTAC研究顯示，厄洛替尼相比化療顯著延長(zhǎng)歐洲患者中位PFS（9.7個(gè)月vs5.2個(gè)月），且顱內(nèi)緩解率更高（16%vs0%）。1第一代EGFR-TKI：可逆性EGFR抑制劑-?？颂婺幔?011年我國(guó)自主研發(fā)，ICOGEN研究證明其療效與吉非替尼相當(dāng)（中位PFS9.5個(gè)月vs6.3個(gè)月），但安全性更優(yōu)（3級(jí)以上不良反應(yīng)率13.3%vs18.3%），且成本更低，被譽(yù)為“民生藥”。局限性：第一代TKI對(duì)EGFR野生型也有一定抑制作用，易導(dǎo)致皮疹、腹瀉等“類EGFR毒性”；且多數(shù)患者在1-2年后出現(xiàn)獲得性耐藥，主要耐藥機(jī)制為T790M突變（約占60%）、MET擴(kuò)增（約5%-10%）等。2第二代EGFR-TKI：不可逆泛HER家族抑制劑第二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）通過(guò)共價(jià)鍵與EGFR激酶域的C797位點(diǎn)結(jié)合，不可逆抑制EGFR及HER2、HER4等HER家族成員，作用更強(qiáng)、更持久，但“脫靶效應(yīng)”也導(dǎo)致毒性增加。-阿法替尼：LUX-Lung3研究顯示，阿法替尼（30mgqd）對(duì)比培美曲塞+順鉑一線治療，19del患者中位PFS達(dá)11.0個(gè)月vs6.9個(gè)月，L858R患者中位PFS13.7個(gè)月vs7.3個(gè)月，且顯著改善咳嗽、呼吸困難等肺癌癥狀。LUX-Lung6研究進(jìn)一步證實(shí)其在亞洲人群中的優(yōu)勢(shì)（中位PFS11.0個(gè)月vs5.6個(gè)月）。2第二代EGFR-TKI：不可逆泛HER家族抑制劑-達(dá)克替尼：ARCHER1050研究比較達(dá)克替尼（45mgqd）與吉非替尼，結(jié)果顯示達(dá)克替尼顯著延長(zhǎng)中位PFS（14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月）和中位總生存期（OS）（34.1個(gè)月vs27.0個(gè)月），但3級(jí)以上不良反應(yīng)率高達(dá)74.1%（主要為皮疹、腹瀉、口腔炎）。優(yōu)勢(shì)與局限：第二代TKI對(duì)部分罕見(jiàn)敏感突變（如G719X、L861Q）有效，且顱內(nèi)活性略優(yōu)于第一代；但毒性管理難度大，部分患者需減量或中斷治療，且未解決T790M耐藥問(wèn)題。3第三代EGFR-TKI：高選擇性T790M突變抑制劑第三代EGFR-TKI（奧希替尼）是EGFR突變NSCLC治療的“里程碑”，其通過(guò)C797共價(jià)鍵結(jié)合EGFR突變位點(diǎn)，對(duì)EGFR敏感突變（19del/L858R）和T790M耐藥突變均有高選擇性，而對(duì)野生型EGFR抑制力弱，顯著降低了“類EGFR毒性”。-作用機(jī)制：奧希替尼對(duì)EGFR敏感突變的IC50（半數(shù)抑制濃度）為2.0nM，對(duì)T790M突變的IC50為0.5nM，對(duì)野生型EGFR的IC50>1000nM，選擇性提高約100倍。-關(guān)鍵臨床研究：3第三代EGFR-TKI：高選擇性T790M突變抑制劑-FLAURA研究：奧希替尼（80mgqd）對(duì)比第一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一線治療，19del/L858R突變患者中位PFS達(dá)18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月（HR=0.46），中位OS38.6個(gè)月vs31.8個(gè)月（HR=0.80），且3級(jí)以上不良反應(yīng)率僅34%vs45%，顱內(nèi)PFS顯著延長(zhǎng)（15.2個(gè)月vs9.6個(gè)月）。-亞組分析：無(wú)論19del還是L858R突變，奧希替尼均顯示PFS和OS獲益；腦/腦膜轉(zhuǎn)移患者中位顱內(nèi)PFS20.4個(gè)月vs10.2個(gè)月，證實(shí)其強(qiáng)大的血腦屏障穿透能力。-地位確立：基于FLAURA研究，奧希替尼已成為全球EGFR突變NSCLC一線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，尤其適用于合并腦轉(zhuǎn)移、高腫瘤負(fù)荷或需要快速緩解的患者。4第四代EGFR-TKI：克服三代TKI耐藥的新探索盡管奧希替尼顯著延長(zhǎng)了生存，但多數(shù)患者仍會(huì)進(jìn)展（中位TTP約16-20個(gè)月），其中約20%-30%出現(xiàn)C797S突變（EGFR基因21號(hào)外顯子點(diǎn)突變，位于EGFR激酶域的P-loop，影響奧希替尼與C797位點(diǎn)的共價(jià)結(jié)合）。第四代EGFR-TKI旨在針對(duì)C797S及其他復(fù)雜耐藥機(jī)制，目前多處于臨床研究階段：-BLU-945：強(qiáng)效不可逆EGFR/HER2抑制劑，對(duì)C797S單突變、T790M/C797S雙突變均有抑制活性，I期研究顯示，奧希替尼進(jìn)展后接受BLU-945治療，ORR達(dá)25%，疾病控制率（DCR）75%，且對(duì)合并MET擴(kuò)增的患者可能有效。-CH7233169（Rociletinib）：原為三代TKI，后調(diào)整為四代，對(duì)C797S突變有活性，I期研究中對(duì)T790M陰性/C797S陽(yáng)性患者ORR為17%。4第四代EGFR-TKI：克服三代TKI耐藥的新探索-雙抗/ADC藥物：如Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗，EGFR-MET雙抗），通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和阻斷配體結(jié)合，對(duì)C797S突變及MET擴(kuò)增有效，CHRYSALIS-2研究中，奧希替尼進(jìn)展后Amivantamab聯(lián)合Lazertinib（三代TKI）ORR達(dá)33%。挑戰(zhàn)與展望：第四代TKI需平衡療效與毒性，且需明確耐藥機(jī)制的復(fù)雜性（如C797S與T790M的順式/反式結(jié)構(gòu)、旁路激活共存），個(gè)體化聯(lián)合治療可能是未來(lái)方向。04個(gè)體化治療策略的優(yōu)化1基于突變類型的藥物選擇EGFR突變的異質(zhì)性要求“量體裁衣”的藥物選擇：-經(jīng)典突變（19del/L858R）：-優(yōu)先選擇奧希替尼：FLAURA研究證實(shí)其PFS、OS及顱內(nèi)獲益均優(yōu)于第一/二代TKI，尤其適合腦轉(zhuǎn)移、高腫瘤負(fù)荷或老年患者（≥65歲）。-第一/二代TKI作為替代：對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件受限、無(wú)法耐受奧希替尼（如間質(zhì)性肺病病史）或希望延遲使用三代TKI以保留后續(xù)治療線的患者，可選用吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺?；阿法替尼可考慮用于有罕見(jiàn)敏感突變共存的19del/L858R患者（如同時(shí)合并G719X）。-罕見(jiàn)敏感突變（G719X、L861Q、S768I）：1基于突變類型的藥物選擇-阿法替尼：LUX-Lung2/6/8研究顯示，阿法替尼對(duì)G719X（ORR76%）、L861Q（ORR67%）的療效優(yōu)于吉非替尼。-吉非替尼/厄洛替尼：對(duì)S768I有一定活性（ORR約40%-50%），但PFS較短（約6-9個(gè)月）。-化療或聯(lián)合治療：對(duì)于罕見(jiàn)突變且TKI療效不佳者，可考慮培美曲塞+鉑類化療。2基于患者基線特征的個(gè)體化決策-腦轉(zhuǎn)移患者：約30%-40%的EGFR突變NSCLC初診即合并腦轉(zhuǎn)移，奧希替尼因血腦屏障穿透率高（腦脊液濃度/血藥濃度約60%）是首選；對(duì)于無(wú)癥狀、小病灶腦轉(zhuǎn)移，可先靶向治療±局部放療（如SRS）；有癥狀或大病灶腦轉(zhuǎn)移，需先局部治療（手術(shù)/放療）聯(lián)合靶向治療。-老年患者（≥75歲）：常合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ缧难芗膊?、間質(zhì)性肺病），需優(yōu)先選擇安全性更好的藥物（如埃克替尼、奧希替尼），并密切監(jiān)測(cè)毒性（如QTc間期延長(zhǎng)、肝功能異常）。-合并間質(zhì)性肺?。↖LD）病史：EGFR-TKI相關(guān)ILD發(fā)生率約1%-5%，致死率約10%-30%，有ILD病史者慎用TKI，若必須使用，需選擇低風(fēng)險(xiǎn)藥物（如奧希替尼），并密切監(jiān)測(cè)呼吸癥狀及影像學(xué)變化。2基于患者基線特征的個(gè)體化決策-生活質(zhì)量（QoL）需求高者：靶向治療相比化療顯著改善QoL，對(duì)于體力狀態(tài)評(píng)分（ECOGPS）2分或存在嚴(yán)重合并癥的患者，TKI是更合理的選擇，可避免化療相關(guān)的骨髓抑制、惡心嘔吐等毒性。3治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整-療效監(jiān)測(cè)：-影像學(xué)評(píng)估：治療2-8周首次療效評(píng)估，之后每8-12周行CT/MRI檢查；對(duì)于快速緩解或疑似進(jìn)展患者，可縮短至4-6周。-液體活檢：治療基線、每3-6個(gè)月、疑似進(jìn)展時(shí)檢測(cè)ctDNA，可早于影像學(xué)4-12個(gè)月發(fā)現(xiàn)耐藥突變（如T790M、MET擴(kuò)增），指導(dǎo)提前干預(yù)。-劑量調(diào)整：-第一代TKI：吉非替尼250mgqd，若3級(jí)以上不良反應(yīng)（如腹瀉、皮疹），可減量至250mgqd或隔日1次，停藥至恢復(fù)后減量重啟；厄洛替尼150mgqd，減量至100mgqd或隔日1次。3治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整-第二代TKI：阿法替尼30mgqd，起始可從20mgqd開(kāi)始，3級(jí)以上不良反應(yīng)減量至15mgqd或10mgqd；達(dá)克替尼45mgqd，減量至30mgqd或15mgqd。-第三代TKI：奧希替尼80mgqd，3級(jí)以上不良反應(yīng)減量至40mgqd，一般無(wú)需進(jìn)一步減量。4不良反應(yīng)的全程管理EGFR-TKI常見(jiàn)不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，規(guī)范管理可保證治療連續(xù)性：-皮膚毒性：皮疹（發(fā)生率30%-80%）、甲溝炎（10%-20%）、口腔炎（5%-15%）。處理：避免暴曬、使用溫和護(hù)膚品；皮疹可外用克林霉素甲硝唑搽劑、口服多西環(huán)素；嚴(yán)重者（3級(jí)）需停藥并口服糖皮質(zhì)激素（如潑尼松20-40mgqd）。-胃腸道毒性：腹瀉（40%-70%）、惡心嘔吐（10%-20%）、口腔黏膜炎（5%-10%）。處理：腹瀉予洛哌丁胺，嚴(yán)重者（>6次/日）停藥并補(bǔ)液；惡心嘔吐予5-HT3受體拮抗劑（如昂丹司瓊）；避免生冷、辛辣食物。-肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（10%-30%），多無(wú)癥狀。處理：每4周監(jiān)測(cè)肝功能，ALT/AST升高＞3倍ULN時(shí)停藥，降至≤1.5倍ULN后減量重啟。4不良反應(yīng)的全程管理-間質(zhì)性肺病（ILD）：發(fā)生率1%-5%，但病死率高。處理：一旦出現(xiàn)干咳、呼吸困難，立即停藥并行高分辨率CT（HRCT）檢查，確診后予大劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍1-2mg/kgqd）及抗感染治療，多數(shù)患者可恢復(fù)。05耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略1獲得性耐藥的主要機(jī)制EGFR-TKI耐藥分為“EGFR依賴性”和“非EGFR依賴性”兩大類，其中EGFR依賴性約占70%，非EGFR依賴性約占30%：-EGFR依賴性耐藥：-T790M突變：一代/二代TKI耐藥的主要機(jī)制（50%-60%），位于EGFR20外顯子，為ATP結(jié)合位點(diǎn)“門衛(wèi)”突變，恢復(fù)ATP結(jié)合能力，降低TKI親和力。-C797S突變：三代TKI耐藥的主要機(jī)制（20%-30%），位于EGFR激酶域P-loop，破壞奧希替尼與C797位點(diǎn)的共價(jià)結(jié)合，其與T790M的相對(duì)位置（順式/反式）決定后續(xù)治療方案。-非EGFR依賴性耐藥：1獲得性耐藥的主要機(jī)制-旁路激活：MET擴(kuò)增（5%-20%）、HER2擴(kuò)增（2%-10%）、BRAF突變（1%-5%）等，通過(guò)激活下游旁路信號(hào)通路繞過(guò)EGFR抑制。-表型轉(zhuǎn)化：小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化（5%-10%）、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT，10%-15%），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失去EGFR依賴性。-其他機(jī)制：PI3K/AKT/m通路突變（5%-10%）、RAS突變（1%-5%）、組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如腺癌鱗癌轉(zhuǎn)化）等。2耐藥后的個(gè)體化治療策略耐藥后的處理需基于“活檢+液體活檢”明確機(jī)制，遵循“精準(zhǔn)打擊、聯(lián)合治療”原則：-T790M陽(yáng)性（一代/二代TKI耐藥后）：-奧希替尼：AURA3研究證實(shí)，奧希替尼對(duì)比化療，T790M陽(yáng)性患者中位PFS10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月，ORR71%vs31%，是標(biāo)準(zhǔn)二線治療。-化療聯(lián)合貝伐珠單抗：若奧希替尼不可及或耐藥，可考慮培美曲塞+鉑類+貝伐珠單抗（IMpower150研究中，EGFR突變?nèi)巳篛RR64.4%，PFS9.7個(gè)月）。-C797S陽(yáng)性（三代TKI耐藥后）：-順式C797S/T790M：目前無(wú)有效TKI，可考慮化療±抗血管生成治療（如安羅替尼）；或參加臨床試驗(yàn)（如BLU-945、Amivantamab聯(lián)合Lazertinib）。2耐藥后的個(gè)體化治療策略-反式C797S/T790M：理論上可使用一代TKI+三代TKI聯(lián)合（如吉非替尼+奧希替尼），但臨床數(shù)據(jù)有限，需謹(jǐn)慎評(píng)估毒性。-MET擴(kuò)增：-MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI：如卡馬替尼+奧希替尼（INSIGHT2研究，ORR48%）、特泊替尼+奧希替尼（VISION研究，ORR46%）；或化療聯(lián)合MET-TKI（如卡馬替尼+培美曲塞+鉑類）。-HER2擴(kuò)增：-抗HER2藥物：如曲妥珠單抗（需聯(lián)用化療）、吡咯替尼（小樣本研究ORR30%）、T-DM1（ADC藥物，ORR44%）。-小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化：2耐藥后的個(gè)體化治療策略-EP方案（依托泊苷+順鉑）±免疫治療（如阿替利珠單抗），轉(zhuǎn)化后預(yù)后較差，中位OS約10-12個(gè)月。-未知機(jī)制/寡進(jìn)展：-原靶向治療基礎(chǔ)上±局部治療（如放療、手術(shù)切除病灶），多數(shù)患者可繼續(xù)從原TKI中獲益（中位PFS延長(zhǎng)4-8個(gè)月）。3克服耐藥的聯(lián)合治療探索針對(duì)耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，聯(lián)合治療是未來(lái)方向：-EGFR-TKI+抗血管生成藥物：如厄洛替尼+貝伐珠單抗（JO25567研究，中位PFS16.0個(gè)月vs9.7個(gè)月），奧希替尼+貝伐珠單抗（NEJ026研究，中位PFS16.0個(gè)月vs13.3個(gè)月），通過(guò)抑制腫瘤血管生成延緩耐藥。-EGFR-TKI+化療：如奧希替尼+培美曲塞（FLAURA2研究，中位PFS25.5個(gè)月vs16.7個(gè)月），化療可清除TKI耐藥細(xì)胞克隆，延緩耐藥出現(xiàn)。3克服耐藥的聯(lián)合治療探索-EGFR-TKI+免疫治療：需謹(jǐn)慎！EGFR突變腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）低、PD-L1表達(dá)率低，免疫單藥療效差；且EGFR-TKI可增加免疫相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)（約5%-10%）。目前探索的“TKI+低劑量免疫”策略（如帕博利珠單抗+奧希替尼）在KEYNOTE-789研究中未達(dá)到OS終點(diǎn)，不推薦常規(guī)使用。06未來(lái)研究方向與展望1新型藥物與靶點(diǎn)的探索-新一代第四代TKI：開(kāi)發(fā)對(duì)C797S、T790M、MET擴(kuò)增等多靶點(diǎn)抑制的藥物，如BLU-701（對(duì)C797S/T790M/MET均有活性），I期研究中已觀察到奧希替尼進(jìn)展后的緩解。-雙特異性抗體：如Amivantamab（EGFR-MET）、JNJ-6372（EGFR-MET），通過(guò)同時(shí)阻斷EGFR和MET信號(hào)，克服旁路激活耐藥，CHRYSALIS-2研究中，奧希替尼進(jìn)展后Amivantamab聯(lián)合LazertinibORR