多發(fā)性骨髓瘤瘤溶綜合征繼發(fā)高鈣血癥緊急處理方案演講人01多發(fā)性骨髓瘤瘤溶綜合征繼發(fā)高鈣血癥緊急處理方案02引言03病理生理機制：雙重打擊下的惡性循環(huán)04臨床表現(xiàn)與評估：早期識別是干預(yù)的前提05緊急處理方案：多靶點、序貫性干預(yù)06后續(xù)監(jiān)測與長期管理：預(yù)防復(fù)發(fā)與改善預(yù)后07總結(jié)目錄01多發(fā)性骨髓瘤瘤溶綜合征繼發(fā)高鈣血癥緊急處理方案02引言引言在臨床一線工作中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其疾病進展過程中常伴隨一系列危及生命的并發(fā)癥。其中，瘤溶綜合征（TumorLysisSyndrome,TLS）是腫瘤細胞快速溶解導(dǎo)致細胞內(nèi)物質(zhì)釋放入血，引起電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、急性腎損傷（AKI）等臨床綜合征的急癥；而高鈣血癥作為MM第二大代謝急癥（僅次于高尿酸血癥），發(fā)生率可達10%-30%，若未及時干預(yù)，死亡率高達30%-50%。當(dāng)TLS與高鈣血癥并存時，兩者通過“腎灌注不足-鈣排泄減少-骨破壞加劇”的惡性循環(huán)相互放大，顯著增加治療難度和不良預(yù)后。作為血液科醫(yī)師，我們需深刻認識這一復(fù)合急癥的病理生理機制，掌握規(guī)范化、個體化的緊急處理流程，以最大限度降低患者風(fēng)險。本文將從病理生理機制、臨床表現(xiàn)、評估體系、緊急處理策略及后續(xù)管理五個維度，系統(tǒng)闡述多發(fā)性骨髓瘤瘤溶綜合征繼發(fā)高鈣血癥的全程管理方案。03病理生理機制：雙重打擊下的惡性循環(huán)1瘤溶綜合征（TLS）的核心機制TLS的啟動源于腫瘤細胞短時間內(nèi)大量溶解，常見于高腫瘤負荷MM（如骨髓漿細胞比例＞30%、血清M蛋白＞30g/L、LDH＞正常上限2倍）、對治療敏感的亞型（如漿母細胞瘤、IgD/IgE型MM）或快速進展期患者。細胞溶解后，大量鉀離子（K?）、磷酸鹽（Pi）、核酸（DNA/RNA）釋放入血，其中核酸經(jīng)黃嘌呤氧化酶分解為尿酸，形成“高鉀-高磷-高尿酸-低鈣”的典型代謝紊亂。值得注意的是，TLS時低鈣血癥多因磷酸鹽與鈣結(jié)合形成磷酸鈣沉淀，而非鈣離子缺乏；但當(dāng)合并高鈣血癥時，提示存在額外的骨吸收或激素介導(dǎo)的鈣動員機制。2高鈣血癥的驅(qū)動因素MM患者高鈣血癥的病因可分為“溶骨性”和“激素性”兩大類：-溶骨性破壞：骨髓瘤細胞通過分泌RANKL（核因子κB受體活化因子配體），抑制OPG（骨保護素），激活破骨細胞，導(dǎo)致骨吸收加速。骨組織中鈣磷釋放入血，是MM高鈣血癥的主要機制（約占70%），且與TLS的“高磷血癥”形成正反饋——高磷進一步刺激PTHrP（甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白）分泌，加重骨吸收。-激素性作用：約20%MM患者可分泌PTHrP，其通過作用于腎小管遠曲部的鈣敏感受體，增加鈣重吸收、抑制磷重吸收，導(dǎo)致“高鈣低磷”血癥；少數(shù)患者可分泌1,25-二羥維生素D，促進腸道鈣吸收，加劇高鈣狀態(tài)。-其他因素：長期臥床、脫水、腎功能不全（鈣排泄減少）及合并甲狀旁腺功能亢進等，均可進一步升高血鈣。3TLS與高鈣血癥的惡性循環(huán)當(dāng)TLS與高鈣血癥并存時，兩者通過“腎灌注不足-鈣排泄障礙-骨破壞加劇”形成惡性循環(huán)：1.TLS導(dǎo)致腎灌注不足：高尿酸、高磷形成結(jié)晶堵塞腎小管，有效循環(huán)血量減少（因嘔吐、腹瀉等消化道癥狀），腎小球濾過率（GFR）下降；2.鈣排泄減少：GFR降低直接減少鈣的濾過，同時腎小管鈣重吸收代償性增加（為糾正低血鈣的生理反應(yīng)）；3.骨破壞加?。焊哜}血癥本身可抑制PTH分泌，但TLS中的高磷血癥刺激PTHrP分泌，進一步激活破骨細胞，導(dǎo)致骨鈣釋放增加，形成“高鈣-高磷-骨吸收-更高鈣”的正反饋。這一循環(huán)可快速加重急性腎損傷（AKI），甚至發(fā)展為尿毒癥，使病情難以逆轉(zhuǎn)。04臨床表現(xiàn)與評估：早期識別是干預(yù)的前提1高鈣血癥的臨床表現(xiàn)譜高鈣血癥的癥狀嚴(yán)重程度與血鈣水平升高速度及幅度相關(guān)，而非單純依賴絕對值（校正血鈣＞2.75mmol/L為高鈣血癥，＞3.37mmol/L為重度）。根據(jù)臨床可將其分為三度：-輕度（2.75-3.0mmol/L）：多無癥狀，或僅有非特異性乏力、食欲減退、便秘；-中度（3.0-3.5mmol/L）：出現(xiàn)多尿、煩渴、惡心、嘔吐、肌肉無力、腱反射減弱、心電圖可見QT間期縮短、ST段壓低；-重度（＞3.5mmol/L）：可進展至意識模糊、嗜睡、昏迷、心律失常（如室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯）、急性胰腺炎、腎功能衰竭，甚至死亡。1高鈣血癥的臨床表現(xiàn)譜需特別警惕“隱匿性高鈣血癥”：部分老年MM患者以“反復(fù)泌尿系感染、腎結(jié)石”為首發(fā)表現(xiàn)，實則由長期輕度高鈣血癥導(dǎo)致；而TLS患者因高磷血癥掩蓋，血鈣可能正常甚至偏低，需結(jié)合校正鈣（校正鈣=血清鈣+0.02×(40-白蛋白)g/L）綜合判斷。2TLS的臨床預(yù)警指標(biāo)TLS的診斷依據(jù)《中國腫瘤溶解綜合征診斷與治療專家共識（2022年版）》，需滿足“高危因素+實驗室異常”：-高危因素：腫瘤負荷高（LDH＞2倍正常上限、骨髓漿細胞≥30%、外周血漿細胞≥5%）、對治療敏感（如初治MM使用含硼替佐米方案）、脫水或尿路梗阻。-實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足以下≥2項）：①血鉀≥6.0mmol/L或較基線升高≥25%；②血磷≥2.1mmol/L（兒童≥2.5mmol/L）或較基線升高≥25%；③血尿酸≥476μmol/L或較基線升高≥25%；④血乳酸脫氫酶（LDH）升高≥2倍正常上限；⑤尿素氮（BUN）或肌酐（Cr）升高≥50%。3病情嚴(yán)重程度評估體系制定處理方案前，需通過“三維度評估”明確病情：-高鈣血癥嚴(yán)重程度：校正鈣水平、有無器官功能障礙（如AKI、意識改變）；-TLS風(fēng)險等級：根據(jù)腫瘤負荷、治療方案（是否含糖皮質(zhì)激素/靶向藥物）、脫水狀態(tài)，分為“高危（TLS風(fēng)險＞15%）、中危（5%-15%）、低危（＜5%）”；-腎功能狀態(tài)：使用KDIGOAKI分期標(biāo)準(zhǔn)（1期：Cr升高≥1.5-1.9倍或Scr≥26.5μmol/L；2期：Cr升高2.0-2.9倍；3期：Cr升高≥3倍或Scr≥353.6μmol/L或需透析）。案例佐證：筆者曾接診一例62歲IgAκ型MM患者，初診時LDH1200U/L（正常上限200U/L），骨髓漿細胞45%，入院后48小時內(nèi)出現(xiàn)惡心、少尿，血鈣3.6mmol/L（校正3.8mmol/L），Cr256μmol/L（基線70μmol/L），血磷2.3mmol/L，尿酸650μmol/L。綜合評估為“TLS高危+重度高鈣血癥+AKI2期”，需立即啟動緊急處理。05緊急處理方案：多靶點、序貫性干預(yù)緊急處理方案：多靶點、序貫性干預(yù)高鈣血癥合并TLS的處理需遵循“穩(wěn)定生命體征-降低血鈣-阻斷TLS惡性循環(huán)-防治并發(fā)癥”的原則，具體措施需在1-2小時內(nèi)啟動，并每4-6小時監(jiān)測電解質(zhì)、腎功能，動態(tài)調(diào)整方案。1立即穩(wěn)定生命體征與對癥支持-循環(huán)支持：建立靜脈雙通道，心電監(jiān)護監(jiān)測血壓、心率、心律。若出現(xiàn)血壓下降（收縮壓＜90mmHg），需快速補液（生理鹽水500ml快速靜滴后評估）；若存在心律失常（如室性心動過速），需請心內(nèi)科會診，避免使用β受體阻滯劑（可加重高鈣血癥所致的心肌收縮力抑制）。-神經(jīng)系統(tǒng)保護：對于意識障礙患者，保持呼吸道通暢，必要時氣管插管機械通氣；避免使用鎮(zhèn)靜藥物（如地西泮），以免掩蓋病情變化。-糾正代謝紊亂：-高鉀血癥：血鉀＞6.0mmol/L時，立即給予10%葡萄糖酸鈣10ml緩慢靜推（拮抗心肌毒性），繼之胰島素+葡萄糖（RI6U+50%葡萄糖20ml靜推）促進鉀向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，口服降鉀樹脂（如聚苯乙烯磺酸鈣）；若出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常（如室顫），需緊急血液凈化（見4.6）。1立即穩(wěn)定生命體征與對癥支持-高磷血癥：口服磷結(jié)合劑（如碳酸鈣1gtid、司維拉姆800mgtid），避免使用含鋁制劑（易致鋁中毒）；若血磷＞4.5mmol/L，需聯(lián)合血液凈化（見4.6）。2核心措施：快速降低血鈣高鈣血癥的處理需“雙管齊下”：抑制骨吸收和促進鈣排泄，重度高鈣血癥（＞3.5mmol/L）需在1小時內(nèi)將血鈣降低至＜3.0mmol/L。2核心措施：快速降低血鈣2.1抑制骨吸收：雙膦酸鹽與地舒單抗的選擇-雙膦酸鹽（一線選擇）：通過抑制破骨細胞甲羥戊酸通路，抑制骨吸收。01-唑來膦酸：第三代含氮雙膦酸鹽，作用強、持續(xù)時間長，4mg靜滴（時間≥15分鐘），起效時間24-48小時，療效維持2-3周。注意事項：02①腎功能不全（eGFR＜30ml/min）時劑量調(diào)整為4mg靜滴時間延長至30分鐘，或改用帕米膦酸二鈉（60mg靜滴，時間≥4小時）；03②避免與腎毒性藥物（如萬古霉素、造影劑）聯(lián)用，治療前后充分水化（尿量＞200ml/h）；04③罕見不良反應(yīng)：頜骨壞死（ONJ）、腎毒性、非典型股骨骨折（AFF），用藥前需052核心措施：快速降低血鈣2.1抑制骨吸收：雙膦酸鹽與地舒單抗的選擇評估口腔健康狀況（無活動性感染、無未愈合拔牙創(chuàng)口）。-帕米膦酸二鈉：第二代雙膦酸鹽，60mg靜滴（時間≥4小時），適用于eGFR30-50ml/min患者，但起效較唑來膦酸慢（48-72小時）。-地舒單抗（二線選擇）：RANKL抑制劑，皮下注射120mg/月，適用于雙膦酸鹽無效或不耐受患者。優(yōu)勢：不受腎功能影響，無腎毒性；注意事項：需同時補充鈣劑（500mg/d）和維生素D（400-1000U/d），避免低鈣血癥；長期使用需警惕低鈣血癥、皮疹、感染風(fēng)險。2核心措施：快速降低血鈣2.2促進鈣排泄：補液與利尿劑的合理應(yīng)用-充分水化（基石措施）：0.9%生理鹽水靜滴，初始速度500ml/h（老年或心功能不全患者減至250-300ml/h），目標(biāo)尿量＞200-300ml/h。機制：增加腎小球濾過率，促進鈣排泄；稀釋血液，降低鈣濃度。注意：TLS患者需避免過度水化（加重心臟負荷），監(jiān)測中心靜脈壓（CVP）或肺部啰音，必要時使用袢利尿劑。-袢利尿劑（輔助措施）：當(dāng)補液后尿量仍不足（＜100ml/h），或存在心功能不全時，給予呋塞米20-40mg靜推，可抑制腎小管鈣重吸收。注意：袢利尿劑需在充分補液后使用，否則可加重腎灌注不足，且不適用于無尿患者（AKI3期）。2核心措施：快速降低血鈣2.3降低腸道鈣吸收：磷酸鹽的謹慎使用口服磷酸鹽（如中性磷酸鈉溶液，1-2gtid）可與腸道鈣結(jié)合，減少鈣吸收，適用于輕度高鈣血癥。注意事項：1-避免用于重度高鈣血癥（＞3.5mmol/L）或TLS患者（可加重高磷血癥，形成磷酸鈣結(jié)晶沉積）；2-長期使用可導(dǎo)致異位鈣化（血管、關(guān)節(jié)）、繼發(fā)性甲旁亢，療程不超過1周；3-腎功能不全（eGFR＜30ml/min）患者禁用。43阻斷TLS惡性循環(huán)：降尿酸與堿化尿液TLS的核心是腫瘤細胞溶解產(chǎn)物（尿酸、核酸）的清除，需同時處理：-降尿酸治療：-別嘌醇：抑制黃嘌呤氧化酶，初始劑量300mg/d，分次口服，腎功能不全時減量（eGFR30-60ml/min：100-200mg/d；＜30ml/min：100mg/d）。注意：別嘌醇起效慢（24-48小時），且可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)（重癥多形紅斑），用藥前需檢測HLA-B5801基因（陽性者禁用）。-拉布立酶：重組尿酸氧化酶，將尿酸轉(zhuǎn)化為易溶性尿囊素，初始劑量0.15-0.2mg/kg靜滴（＞30分鐘），每日1次，連用3-5天。優(yōu)勢：起效快（2-6小時），適用于高危TLS（如腫瘤負荷極高、別嘌醇過敏）；缺點：價格昂貴，可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)（皮疹、發(fā)熱），用藥前需備好抗組胺藥。3阻斷TLS惡性循環(huán)：降尿酸與堿化尿液-堿化尿液：5%碳酸氫鈉靜滴，維持尿pH6.5-7.0（避免＞7.2，以防尿酸轉(zhuǎn)化為尿酸鹽結(jié)晶沉積）。注意：TLS合并高鈣血癥時需謹慎——高鈣血癥本身可增加鈣鹽沉積風(fēng)險，若尿pH＞7.0，需停用碳酸氫鈉，改為補液利尿促進排泄。4急性腎損傷（AKI）的防治1TLS合并高鈣血癥時，AKI發(fā)生率高達40%-60%，是死亡獨立危險因素。防治策略包括：2-早期干預(yù)：一旦出現(xiàn)AKI1期（Cr升高≥1.5倍），立即停止腎毒性藥物（如NSAIDs、造影劑），維持尿量＞200ml/h；3-避免腎替代治療延遲：若出現(xiàn)以下情況，需緊急啟動血液凈化：4①嚴(yán)重高鉀血癥（＞6.5mmol/L）或伴心律失常；5②嚴(yán)重高鈣血癥（＞3.5mmol/L）且雙膦酸鹽無效；6③少尿無尿≥48小時，或BUN＞28mmol/L、Cr≥442μmol/L；4急性腎損傷（AKI）的防治④嚴(yán)重酸中毒（pH＜7.1）或肺水腫。-血液凈化模式選擇：-連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）：優(yōu)先選擇，血流動力學(xué)穩(wěn)定，可持續(xù)清除尿酸、磷酸鹽、鈣離子及炎癥介質(zhì)（如IL-6），同時糾正電解質(zhì)紊亂。常用模式：連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVHF），置換液速度2000-3000ml/h，超濾量根據(jù)患者容量狀態(tài)調(diào)整；-血液透析（HD）：適用于血流動力學(xué)穩(wěn)定患者，清除效率高，但易引起血壓波動，需謹慎用于TLS高鈣血癥（因血鈣快速下降可誘發(fā)心律失常）。5特殊人群的處理注意事項-老年患者：常合并心功能不全、慢性腎病，補液速度需減至150-200ml/h，避免容量負荷過重；雙膦酸鹽劑量調(diào)整（唑來膦酸4mg靜滴時間≥30分鐘），監(jiān)測電解質(zhì)（尤其是低鉀、低鎂）。01-妊娠期MM患者：高鈣血癥可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒畸形，處理需兼顧母嬰安全：雙膦酸鹽禁用（致畸風(fēng)險），首選地舒單抗（120mg皮下注射）聯(lián)合補液利尿；降尿酸藥物選用拉布立酶（別嘌醇致畸）。01-合并骨痛患者：避免使用強阿片類藥物（如嗎啡），可聯(lián)合放射治療（局部病灶照射，8-10Gy/次）或放射性核素治療（如232Sm-EDTMP），快速緩解骨痛。0106后續(xù)監(jiān)測與長期管理：預(yù)防復(fù)發(fā)與改善預(yù)后后續(xù)監(jiān)測與長期管理：預(yù)防復(fù)發(fā)與改善預(yù)后緊急處理后，需轉(zhuǎn)入“監(jiān)測-鞏固-預(yù)防”的長期管理階段，以降低TLS和高鈣血癥復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善MM患者生存質(zhì)量。1治療期間的動態(tài)監(jiān)測-電解質(zhì)與腎功能：每4-6小時監(jiān)測血鉀、血磷、血鈣、尿酸、Cr、BUN，直至穩(wěn)定（連續(xù)3次正常）；TLS風(fēng)險高?；颊咝柩娱L監(jiān)測至治療后72小時。-腫瘤負荷評估：每周監(jiān)測血清M蛋白、血清游離輕鏈（sFLC）、β2-微球蛋白，必要時行骨髓穿刺（評估漿細胞比例變化），以指導(dǎo)后續(xù)抗腫瘤治療調(diào)整。-不良反應(yīng)監(jiān)測：雙膦酸鹽使用后3-7天監(jiān)測腎功能（eGFR）、電解質(zhì)（血鈣、磷）；地舒單抗使用后1周監(jiān)測血鈣（警惕低鈣血癥）。2TLS的預(yù)防策略對于TLS高?；颊撸ㄈ绺吣[瘤負荷MM、使用含硼替佐米/達雷木利單抗方案），需在抗腫瘤治療前啟動預(yù)防：-水化：治療前24小時開始0.9%生理鹽水靜滴，速度250-500ml/h，維持至治療后48小時；-降尿酸：別嘌醇300mg/d口服，或拉布立酶0.15mg/kg單劑靜滴（適用于極高?；颊撸?避免誘發(fā)因素：治療前糾正脫水、酸中毒，避免使用利尿劑（可減少尿酸排泄）。3長期抗腫瘤治療與骨健康管理-抗腫瘤方案選擇：優(yōu)先使用低TLS風(fēng)險方案，如蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺、沙利