胰島素瘤內(nèi)鏡診療專家共識2025胰島素瘤是一種罕見的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreaticneuroendocrinetumors，pNETs），年發(fā)病率為（1~4）/100萬人年，高發(fā)年齡約50歲，女性發(fā)病率略高于男性。超過90%的胰島素瘤位于胰腺實質(zhì)內(nèi)，而異位胰島素瘤罕見，發(fā)生的部位包括十二指腸壁、小腸、胃壁、脾門等

［1,2,3,4］

。約82%的胰島素瘤長徑<20mm，在胰頭、胰體和胰尾的分布比例大致相當(dāng)。胰島素瘤約90%為散發(fā)性單發(fā)病灶，也可表現(xiàn)為多發(fā)病灶

［5,6］

。胰島素瘤的惡性程度普遍較低，局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅為5%~10%，但轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的惡性程度明顯升高，患者預(yù)后與無功能性pNETs相似，甚至較其他功能性pNETs更差

［7］

。隨著影像學(xué)等診斷技術(shù)的進(jìn)步及健康體檢意識的提高，其臨床檢出率呈上升趨勢。目前，國內(nèi)外關(guān)于pNETs的診療指南與共識已有較多闡述，但尚未形成胰島素瘤的專病指南或共識。為促進(jìn)臨床醫(yī)師對胰島素瘤的規(guī)范化診治，中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定了關(guān)于胰島素瘤的內(nèi)鏡診療專家共識。本共識提供的推薦意見旨在指導(dǎo)臨床實踐，并非強(qiáng)制性診療標(biāo)準(zhǔn)，未能涵蓋胰島素瘤診療中所有可能的臨床問題或復(fù)雜情境。臨床醫(yī)師在具體應(yīng)用時，務(wù)必結(jié)合患者個體情況（包括臨床表現(xiàn)、合并癥、病理特征等）、可用的醫(yī)療資源、治療手段的可及性以及患者和家屬的治療意愿與價值觀，制定個體化的診療方案。本共識主要面向具備相關(guān)醫(yī)學(xué)背景的臨床工作者，不適用于無臨床醫(yī)學(xué)教育背景的普通公眾。一、胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)是什么？推薦意見1：臨床上若患者出現(xiàn)“Whipple三聯(lián)征”，即：①發(fā)作性低血糖癥狀（如昏迷及精神神經(jīng)癥狀等）；②發(fā)作時血糖低于2.8mmol/L；③口服或靜脈補(bǔ)充葡萄糖后癥狀可立即消失，應(yīng)考慮胰島素瘤。（證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：99%）胰島素瘤的特點是大量分泌胰島素，導(dǎo)致發(fā)作性低血糖綜合征，這種綜合征表現(xiàn)為一系列自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)癥狀。自主神經(jīng)癥狀包括腎上腺素能癥狀（如心悸、震顫等）和膽堿能癥狀（如出汗、饑餓、感覺異常等）；中樞神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為意識模糊、焦慮、反應(yīng)遲鈍、視物模糊、癲癇發(fā)作等。胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)為“Whipple三聯(lián)征”，即：①發(fā)作性低血糖癥狀（如昏迷及精神神經(jīng)癥狀等）；②發(fā)作時血糖低于2.8mmol/L；③口服或靜脈補(bǔ)充葡萄糖后癥狀可立即消失

［10

］

。72h饑餓試驗（有研究認(rèn)為48h即可）是診斷胰島素瘤的標(biāo)準(zhǔn)試驗

［11,12］

，尤其是當(dāng)無自發(fā)性低血糖發(fā)作或不能觀察到“Whipple三聯(lián)征”時，行72h饑餓試驗是必要的

［2，13］

。具體操作步驟如下：①停用所有非必需藥物。②記錄禁食開始的時間。③試驗期間允許患者飲水。④清醒時，患者可有一定的室內(nèi)活動量。⑤禁食后每6h取外周血樣測定血漿葡萄糖、血清胰島素、C肽、胰島素原（有條件時）。⑥血糖<3.3mmol/L后，每1~2h測定1次；血糖<2.8mmol/L且患者出現(xiàn)低血糖癥狀或體征時結(jié)束試驗；如已證實存在“Whipple三聯(lián)征”，血糖<3.0mmol/L即可結(jié)束；禁食達(dá)72h仍未出現(xiàn)低血糖時，結(jié)束禁食。⑦禁食結(jié)束時，取外周血測定血糖、胰島素、胰島素原、C肽（必要時可測皮質(zhì)醇、生長激素、胰高血糖素，有條件者可同時測β-羥丁酸）。⑧讓患者進(jìn)食以結(jié)束試驗。當(dāng)患者在禁食期間出現(xiàn)低血糖癥狀或體征，且滿足以下6條標(biāo)準(zhǔn)時，即可診斷：①血糖≤3.0mmol/L（≤54mg/dL）；②胰島素≥3.0μU/mL；③C肽≥0.6μg/L；④胰島素原≥5pmol/L；⑤β-羥丁酸≤2.7mmol/L；⑥血或尿中未檢出磺脲類藥物的代謝產(chǎn)物

［14］

。上述標(biāo)準(zhǔn)表明，在低血糖狀態(tài)下，機(jī)體的胰島素分泌并未被適時抑制，這強(qiáng)烈提示胰島素瘤在自主分泌胰島素。5%~10%的胰島素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）相關(guān)，常表現(xiàn)為多發(fā)病灶，以垂體、甲狀旁腺和胰腺腫瘤易感性為特征

［15,16］

，有其他內(nèi)分泌疾病家族史和（或）個人病史的患者應(yīng)考慮MEN1綜合征

［17,18,19］

，必要時行基因檢測以協(xié)助鑒別診斷

［20,21］

。二、胰島素瘤如何定位？推薦意見2：對臨床高度疑診胰島素瘤的患者，推薦非侵入性的增強(qiáng)CT或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查；使用基于靶向胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體示蹤劑的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）能夠幫助定位腫瘤，提高檢出率。（證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：99%）影像學(xué)檢查是胰島素瘤診斷、定位、分期及療效評估的重要手段，并可協(xié)助腫瘤定性及鑒別診斷。每種影像學(xué)檢查均有各自的優(yōu)勢，通過聯(lián)合應(yīng)用多種檢查手段進(jìn)行優(yōu)勢互補(bǔ)，可提高胰島素瘤診斷的準(zhǔn)確率，并為治療方案及隨訪計劃的制定提供更多有效信息。常用的檢查方法包括CT、MRI、常規(guī)體表超聲、超聲造影、超聲內(nèi)鏡檢查術(shù)（endoscopicultrasonography，EUS）、術(shù)中超聲、生長抑素受體顯像（somatostatinreceptorimaging，SRI）、PET-CT及選擇性血管造影等。增強(qiáng)CT檢查是胰島素瘤患者首選的非侵入性檢查方法

［22］

，可檢出70%~80%的腫瘤

［14，23］

。胰島素瘤通常表現(xiàn)為小的實性腫塊，約30%的胰島素瘤長徑<10mm，約10%為多發(fā)瘤，后者常見于MEN1患者

［24］

。胰島素瘤的強(qiáng)化方式多種多樣

［25］

，約有24.9%的胰島素瘤在常規(guī)增強(qiáng)CT圖像中表現(xiàn)為等強(qiáng)化

［26］

。相比之下，灌注CT可捕捉到一過性高強(qiáng)化的腫瘤并為等強(qiáng)化的腫瘤提供定位信息，聯(lián)合應(yīng)用灌注CT與常規(guī)CT診斷胰島素瘤的靈敏度和特異度分別為94.6%和94.7%，優(yōu)于單獨使用常規(guī)CT檢查

［27］

，但這種聯(lián)合掃描方案增加了患者的輻射劑量、對比劑用量及掃描時間，而通過自定義容積圖像處理后的灌注CT對胰島素瘤的診斷優(yōu)于常規(guī)CT檢查，且圖像質(zhì)量不劣于甚至優(yōu)于常規(guī)CT，有望單獨用于胰島素瘤的診斷。MRI及彌散加權(quán)成像技術(shù)（diffusion-weightedimaging，DWI）對胰島素瘤的檢出率與灌注CT檢查相當(dāng)，MRI增強(qiáng)技術(shù)可檢出大約85%的胰島素瘤，且能較好地反映腫瘤與主胰管的關(guān)系

［28］

；小視野DWI的圖像質(zhì)量及對胰島素瘤（尤其對長徑<15mm的胰島素瘤）的檢出率相較常規(guī)全視野DWI進(jìn)一步提高

［29］

。胰島素瘤通常體積較小，常規(guī)影像學(xué)難以定位時，分子影像學(xué)PET-CT也可作為補(bǔ)充手段進(jìn)一步明確定位。約80%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)生長抑素受體，因此使用放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物作為PET-CT示蹤劑的SRI被廣泛用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷

［30

］

。在生長抑素受體PET-CT顯像中，68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的示蹤劑，代表性顯像劑包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE及68Ga-DOTANOC，三者的診斷效能相仿

［31,32,33］

。然而，由于僅50%~60%的胰島素瘤表達(dá)生長抑素受體，使得基于放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物的受體顯像在此類腫瘤的診斷中靈敏度受限。鑒于此，GLP-1受體作為一種新興靶點備受關(guān)注。GLP-1是一種可促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌的內(nèi)源性激素，其受體在胰島素瘤細(xì)胞表面呈高密度分布。因此，利用放射性核素標(biāo)記GLP-1及其類似物可實現(xiàn)對胰島素瘤的高度特異性靶向，其中，68Ga標(biāo)記的艾塞那肽（68Ga-exendin-4）是目前臨床應(yīng)用較多的GLP-1受體顯像劑

［31，34,35,36］

。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院采用68Ga-exendin-4PET-CT診斷胰島素瘤的大樣本前瞻性研究提示，68Ga-exendin-4PET-CT對胰島素瘤的診斷靈敏度可達(dá)99.1%

［37］

。值得注意的是，惡性胰島素瘤的受體表達(dá)譜常發(fā)生顯著改變，通常表現(xiàn)為GLP-1受體的缺失與生長抑素受體亞型2的表達(dá)

［38］

，因此生長抑素受體PET-CT在惡性胰島素瘤的診斷中可能更具價值。使用18F標(biāo)記的左旋多巴（18F-DOPA）作為示蹤劑的PET-CT也有報道用于胰島素瘤的輔助診斷，其原理為胰腺中正常的胰島細(xì)胞可以吸收少量的18F-DOPA并將它脫羧產(chǎn)生胰島素，而功能異常的胰島細(xì)胞（如胰島素瘤）對此示蹤劑攝取增加

［38］

。國外研究建議在胰島素瘤的分子影像學(xué)診斷中首選68Ga-exendin-4GLP-1受體PET-CT，當(dāng)無法獲得時，可以采用生長抑素受體PET-CT，次選18F-DOPAPET-CT［36，39］

。有學(xué)者采用68Ga-DOTA-exendin-4PET-CT這種聯(lián)合GLP-1受體與生長抑素受體兩種示蹤劑的分子影像技術(shù)診斷胰島素瘤，提示對常規(guī)手段難以定位的隱匿性胰島素瘤也能有效檢出

［40,41］

。綜上，基于GLP-1受體的PET-CT（如68Ga-exendin-4PET-CT）在胰島素瘤的診斷中具有較高的靈敏度，對于常規(guī)手段難以確定的病灶也能有效定位，隨著研究的不斷深入，有望進(jìn)一步提高胰島素瘤的檢出率。三、EUS是否應(yīng)用于所有胰島素瘤患者？推薦意見3：推薦EUS作為CT及MRI檢查的重要補(bǔ)充手段，尤其是對于長徑≤10mm胰島素瘤聯(lián)合檢測診斷價值更高。（證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：96%）推薦意見4：推薦EUS引導(dǎo)穿刺活檢作為胰島素瘤病理組織檢查的首選取樣方法。所有病理標(biāo)本建議進(jìn)行HE染色、Ki-67/MIB-1染色及其他必要的免疫組化染色（如CgA、Syn、INSM1、SSTR2、DAXX、ATRX），進(jìn)而根據(jù)腫瘤組織分化程度和細(xì)胞增殖活性進(jìn)行分類和分級。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：96%）胰島素瘤典型的EUS特征表現(xiàn)為圓形或類圓形的相對于胰腺實質(zhì)呈均勻弱低回聲區(qū)域，常伴有光滑的連續(xù)或不連續(xù)高回聲邊緣

［42］

。EUS對pNETs的敏感度為54%~97%，其中胰島素瘤的敏感度為71%~94%

［43］

。日本一項多中心研究比較了EUS與CT對微小pNETs的檢出能力。結(jié)果顯示：對于胰島素瘤，EUS與CT的檢出率分別為70%和50%；對于總體pNETs，EUS的檢出率（94.5%）顯著優(yōu)于CT（86.3%）。尤其在長徑≤5mm（58.3%比16.7%）及5~10mm（97.7%比79.5%）的pNETs亞組中，EUS的優(yōu)勢更為顯著

［44］

。Kann［45］

的研究納入了18項研究共782例pNETs患者，發(fā)現(xiàn)EUS的敏感度高于MRI（80%比66%）。因此，推薦EUS作為CT及MRI檢查的重要補(bǔ)充手段，尤其是對微小pNETs聯(lián)合檢測診斷價值更高。同時，通過EUS可以判斷腫瘤與胰管及鄰近血管的關(guān)系，進(jìn)而評估手術(shù)可行性并指導(dǎo)選擇手術(shù)方式

［46］

。2%~10%的胰島素瘤患者有多個腫瘤，尤其是MEN1患者

［47］

，因此，EUS觀察胰島素瘤時，必須詳細(xì)掃查整個胰腺及周邊區(qū)域，以免漏診。由于pNETs有時也可表現(xiàn)為高回聲或與周圍胰腺正常實質(zhì)相似的回聲結(jié)構(gòu)，甚至有囊性病灶、鈣化及不規(guī)則邊界的存在，因此對腫瘤占位性質(zhì)的判斷仍需結(jié)合患者的臨床癥狀、血液生化等檢查結(jié)果做出綜合分析，至于最終的定性診斷仍需依靠活組織檢查或外科手術(shù)的病理證實。鑒于EUS對胰腺占位病灶的性質(zhì)判定仍存在局限，因此，可利用EUS引導(dǎo)穿刺活檢以獲得細(xì)胞或組織學(xué)診斷，從而為下一步的治療提供依據(jù)。研究顯示EUS引導(dǎo)細(xì)針穿刺抽吸術(shù)（EUS-guidedfineneedleaspiration，EUS-FNA）診斷pNETs的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為98.9%、100%和99.9%

［48］

。EUS-FNA與手術(shù)標(biāo)本的一致率為69.2%~77.8%，對于微小pNETs（長徑<20mm），一致率更是達(dá)到84.5%，通過EUS-FNA可在約70%的病例中獲得足夠的組織以進(jìn)行免疫組化檢查來確診該疾病，亦可通過對檢測所得細(xì)胞學(xué)樣本Ki-67的表達(dá)量（即增殖指數(shù)）對腫瘤惡性程度進(jìn)行分級

［49,50

］

。在數(shù)項國際指南和共識中推薦EUS-FNA為pNETs病理組織檢查的首選取樣方法

［51,52,53,54,55］

。病理學(xué)檢查是診斷pNETs的金標(biāo)準(zhǔn)，推薦對所有pNETs病理標(biāo)本進(jìn)行HE染色、Ki-67/MIB-1染色及其他免疫組化染色，并按腫瘤組織分化程度和細(xì)胞增殖活性進(jìn)行分類和分級

［2，56］

。其他免疫組化檢查中，必做項目包括CgA、Syn，選做項目包括SSTR2、CD56、MGMT、特定激素（如胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素等）；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與神經(jīng)內(nèi)分泌癌鑒別診斷的相關(guān)項目包括TP53、RB1、DAXX、ATRX等。但是，胰島素瘤的胰島素染色并非必然呈陽性，特定激素的免疫組化檢測結(jié)果并不能作為臨床診斷的充分或必要條件。需要注意的是，EUS-FNA標(biāo)本的診斷率取決于取材和病理操作者的技術(shù)水平，目前EUS-FNA標(biāo)本與手術(shù)切除標(biāo)本的組織學(xué)分級一致性仍較低，其原因可能為腫瘤的異質(zhì)性及與病變相關(guān)的“熱點”采樣失敗，因此，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會建議，EUS-FNA樣本中收集2000個腫瘤細(xì)胞對提高樣本一致性至關(guān)重要，在臨床實踐中需保持謹(jǐn)慎態(tài)度

［50

］

。近年來，利用新型切割活檢針開發(fā)出的EUS引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢術(shù)（EUS-guidedfineneedlebiopsy，EUS-FNB）可獲取更為足量的病灶組織，從而做出更為準(zhǔn)確的病理組織學(xué)診斷。研究表明，對于pNETs，EUS-FNB的診斷準(zhǔn)確率較EUS-FNA更高，并可為細(xì)胞學(xué)檢查提供更多信息

［57,58,59,60

］

。結(jié)合國內(nèi)外指南，pNETs的穿刺推薦優(yōu)先使用EUS-FNB［19，61］

。因此，在條件允許的情況下建議采用EUS-FNB作為胰島素瘤病理組織檢查的首選取樣方法。隨著EUS不斷發(fā)展，許多新技術(shù)被應(yīng)用于EUS領(lǐng)域。造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡檢查術(shù)（contrast-enhancedEUS，CE-EUS）是在常規(guī)EUS檢查基礎(chǔ)上，經(jīng)靜脈團(tuán)注超聲造影劑（如六氟化硫微泡），利用其血池顯影特性顯著增強(qiáng)血供組織的超聲信號。不同性質(zhì)病灶在CE-EUS下呈現(xiàn)特征性的增強(qiáng)模式，該技術(shù)可有效鑒別pNETs、慢性胰腺炎與胰腺癌等胰腺病變

［62］

。亞洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會關(guān)于CE-EUS的指南建議，對胰腺實性病變、微小病變及難以發(fā)現(xiàn)的病變，均可使用CE-EUS檢查

［63］

。大部分pNETs血供豐富，表現(xiàn)為高增強(qiáng)；而炎性病變的血供亦較豐富，呈現(xiàn)均勻增強(qiáng)；相比之下，胰腺癌的血供較少，通常呈現(xiàn)低增強(qiáng)或晚期增強(qiáng)

［64］

。覃山羽研究團(tuán)隊在應(yīng)用CE-EUS對胰島素瘤進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)胰島素瘤均表現(xiàn)為“快進(jìn)慢退”或“同進(jìn)慢退”的增強(qiáng)模式

［65］

：在增強(qiáng)早期即呈現(xiàn)均勻、致密的高增強(qiáng)，強(qiáng)度顯著高于周圍正常胰腺組織；在靜脈期及延遲期，其強(qiáng)化程度仍持續(xù)高于周邊胰腺組織，且造影劑消退時間晚于胰腺實質(zhì)，渡越時間延長。病灶的增強(qiáng)模式均符合斑塊狀增強(qiáng)（Ⅲ型），增強(qiáng)強(qiáng)度分級為3~4級（顯著增強(qiáng)及極顯著增強(qiáng)），且以4級（增強(qiáng)面積≥75%）為主

［66］

。該發(fā)現(xiàn)與2008年諸琦等

［67］

的研究結(jié)果一致，提示上述特征性表現(xiàn)與胰島素瘤富血供、間質(zhì)含量低及微血管密度高的病理基礎(chǔ)相關(guān)

［68］

。Ishikawa等

［69］

研究表明，在CE-EUS檢查中，將呈現(xiàn)為無增強(qiáng)或低增強(qiáng)的胰腺病灶作為惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)時，其診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別可達(dá)90.5%、90.0%和90.2%。有分析發(fā)現(xiàn)，對于較大的局灶性胰腺腫塊，CE-EUS-FNA的綜合診斷靈敏度顯著高于EUS-FNA（84.6%比75.3%），且CE-EUS-FNA所需穿刺次數(shù)更少

［70,71］

，CE-EUS能夠在一定程度上彌補(bǔ)EUS-FNA的不足之處

［72］

。四、EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤的適應(yīng)證與禁忌證是什么？推薦意見5：對于腫瘤長徑<20mm且病理分級為G1/G2級、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的胰島素瘤患者，在多學(xué)科診療討論基礎(chǔ)上，推薦選擇EUS引導(dǎo)消融治療（如EUS引導(dǎo)無水乙醇、聚桂醇注射消融或射頻消融）。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：99%）推薦意見6：對于腫瘤長徑在20~30mm的胰島素瘤行EUS引導(dǎo)消融治療應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊；以下情況不推薦行EUS引導(dǎo)消融治療：存在嚴(yán)重的心肺功能障礙、凝血功能障礙、妊娠等常規(guī)內(nèi)鏡下操作禁忌證，全胰彌漫分布的多發(fā)病灶或合并淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理分級G3級及以上，急性胰腺炎。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：99%）外科手術(shù)目前是胰島素瘤的一線治療方案

［30

，46］

，其療效確切，可完整切除病灶，但也存在創(chuàng)傷大、費用高等問題。隨著EUS及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，EUS已從單純診斷工具發(fā)展為兼具診療功能的重要手段。目前，應(yīng)用于胰島素瘤治療的EUS引導(dǎo)消融技術(shù)主要包括：EUS引導(dǎo)細(xì)針注射術(shù)（EUS-guidedfineneedleinjection，EUS-FNI）（利用無水乙醇或聚桂醇進(jìn)行化學(xué)消融）和EUS引導(dǎo)射頻消融術(shù)（EUS-guidedradiofrequencyablation，EUS-RFA）。這些技術(shù)通過EUS實時引導(dǎo)對病灶進(jìn)行精準(zhǔn)定位和直接局部治療，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的有效滅活。2006年Jürgensen等

［73］

首次報道EUS引導(dǎo)無水乙醇注射治療胰島素瘤，隨后國內(nèi)外陸續(xù)有研究評估無水乙醇注射、聚桂醇注射及射頻消融的療效與安全性

［74,75,76,77,78］

。2013年，覃山羽等

［79］

報道了國內(nèi)首例EUS引導(dǎo)瘤內(nèi)注射無水乙醇治療良性胰島素瘤病例，術(shù)后患者未再有低血糖發(fā)作，實驗室檢查證實患者獲得完全緩解，研究表明對于不能行外科手術(shù)治療的患者，EUS引導(dǎo)瘤內(nèi)注射無水乙醇可作為一種選擇。之后，覃山羽團(tuán)隊?wèi)?yīng)用該技術(shù)治療的胰島素瘤患者，全部注射成功，術(shù)后大部分患者血糖水平維持穩(wěn)定，并發(fā)癥少，無需再行手術(shù)或其他藥物治療。蔣艷娟等

［80

］

將治療良性胰島素瘤的兩種方法相比較，表明EUS-FNI在治療時間、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間和住院總費用上均較外科手術(shù)占優(yōu)勢，體現(xiàn)了EUS-FNI微創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全的特點。由于國內(nèi)無水乙醇的獲得存在問題，2016年覃山羽團(tuán)隊首次報道EUS引導(dǎo)注射聚桂醇治療胰島素瘤患者的病例，患者術(shù)后低血糖發(fā)作癥狀消失，實驗室及影像學(xué)檢查證實患者獲得完全緩解，未見出血、胰腺炎、胰瘺等并發(fā)癥

［81］

。隨后，覃山羽團(tuán)隊對7例胰島素瘤患者行EUS引導(dǎo)瘤內(nèi)注射聚桂醇，患者術(shù)后的臨床癥狀均有所緩解，且均未發(fā)生不良反應(yīng)

［77］

。覃山羽團(tuán)隊已完成52例胰島素瘤的EUS-FNI治療，除了4例患者（2例瘤體為全胰多發(fā)及2例瘤體無包膜且靠近胰管）療效欠佳轉(zhuǎn)而接受外科手術(shù)外，余患者的癥狀均控制良好

［82］

。國內(nèi)一項研究對11例接受EUS引導(dǎo)消融治療的胰島素瘤患者進(jìn)行了中位45個月的隨訪，結(jié)果顯示其中長期療效持續(xù)穩(wěn)定

［83］

。EUS引導(dǎo)注射無水乙醇或聚桂醇的安全性良好，主要不良事件按內(nèi)鏡相關(guān)并發(fā)癥規(guī)范處理后多可緩解，且未報告嚴(yán)重并發(fā)癥

［77，84,85］

。EUS引導(dǎo)射頻消融治療胰島素瘤亦顯示良好療效。一項納入12項研究（包含61例患者）的系統(tǒng)綜述顯示，EUS引導(dǎo)射頻消融治療pNETs（平均長徑16mm，約30%患者診斷為胰島素瘤）技術(shù)成功率達(dá)96%，不良事件發(fā)生率13.7%

［86］

。另一項納入17項回顧性研究的meta分析顯示，與外科手術(shù)相比，EUS引導(dǎo)消融術(shù)（乙醇/射頻消融）治療胰島素瘤的不良事件發(fā)生率（31.1%比18.7%）更低，中位住院時間（7.40d比2.68d）更短，但復(fù)發(fā)率更高（15.3%比1.3%）

［87］

。鑒于EUS引導(dǎo)消融治療具有微創(chuàng)性、有效性及安全性良好的特點，對于長徑較?。?lt;20mm）、病理分級良好（G1/G2級）且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰島素瘤患者，若患者不適合或拒絕外科手術(shù)，可考慮將EUS引導(dǎo)消融治療作為替代治療方案。臨床決策時應(yīng)與患者充分溝通，并制定個體化的長期隨訪計劃。EUS引導(dǎo)消融術(shù)為特定胰島素瘤患者提供了新的治療選擇。盡管在實現(xiàn)腫瘤完全消融和降低復(fù)發(fā)風(fēng)險方面仍存在挑戰(zhàn)

［83，88］

，但患者安全性獲益顯著，并發(fā)癥風(fēng)險可控，即使需要重復(fù)治療，負(fù)擔(dān)也顯著低于外科手術(shù)，且大部分復(fù)發(fā)患者僅需1~2次補(bǔ)充治療即可獲得長期疾病控制。未來，隨著技術(shù)操作的規(guī)范化、臨床經(jīng)驗的積累以及更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，EUS引導(dǎo)消融治療的療效有望得到進(jìn)一步提升，應(yīng)用前景廣闊。根據(jù)目前指南，過大的胰島素瘤因消融范圍難以完全覆蓋，易導(dǎo)致病灶殘留復(fù)發(fā)，且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險高

［30

］

，目前對較大胰島素瘤行EUS引導(dǎo)消融治療的療效評估與長期隨訪研究樣本例數(shù)仍偏少，因此對于腫瘤長徑≥20mm的胰島素瘤建議首選外科手術(shù)切除，行EUS引導(dǎo)消融治療時應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊。全胰彌漫分布的多發(fā)病灶或合并淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，單純EUS引導(dǎo)消融治療難以保證療效

［89］

。病理證實為G3級以上的胰島素瘤，因惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，不推薦單純消融治療。消融治療對胰腺有損傷，故活動性胰腺炎患者屬操作禁忌。病變與主胰管相連，進(jìn)行消融時消融劑可能進(jìn)入主胰管導(dǎo)致胰腺炎，由于這種狀況在治療胰島素瘤時的相關(guān)報道較少，參考關(guān)于EUS引導(dǎo)胰腺囊性腫瘤消融的共識

［90

］

，不建議對與主胰管相鄰的胰島素瘤進(jìn)行EUS引導(dǎo)消融治療。此外，若患者對乙醇過敏，不建議使用無水乙醇作為消融劑

［91］

。五、消融劑如何選擇？推薦意見7：如果選擇注射消融劑消融，需結(jié)合患者個體情況、藥物可及性及潛在風(fēng)險綜合決策。無水乙醇消融療效確切，但可能發(fā)生滲漏并致周圍組織損傷；聚桂醇的并發(fā)癥發(fā)生率低，但療效可能不及無水乙醇。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：96%）無水乙醇作為經(jīng)典的化學(xué)消融藥物，其治療優(yōu)勢體現(xiàn)在消融效率高，用于治療胰島素瘤術(shù)后6h內(nèi)，血糖監(jiān)測波動即較為平穩(wěn)

［74,75］

，其消融機(jī)制主要包括乙醇引發(fā)腫瘤組織蛋白質(zhì)不可逆凝固性壞死；誘導(dǎo)組織內(nèi)血管收縮及血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而形成血栓，阻斷血供，最終導(dǎo)致病變組織壞死。此外，無水乙醇還可直接破壞腫瘤細(xì)胞，并激活炎性細(xì)胞浸潤與成纖維細(xì)胞增殖，通過纖維化反應(yīng)實現(xiàn)腫瘤組織的最大化滅活

［84，92］

。但無水乙醇也存在局限性，藥物外滲可能引發(fā)如胰腺炎、胰腺假性囊腫等術(shù)后并發(fā)癥

［73，76］

。聚桂醇是一種兼具輕度局部麻醉效應(yīng)的硬化劑，廣泛應(yīng)用于靜脈曲張的介入治療，其作用機(jī)制為破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞膜，激活凋亡信號通路，最終誘導(dǎo)靜脈管腔纖維化閉塞。相較于無水乙醇，聚桂醇在降低并發(fā)癥發(fā)生率方面具有優(yōu)勢：無藥物滲漏所致周圍組織壞死風(fēng)險；血管內(nèi)或外注射均無明顯疼痛；且無致畸、無致突變、無致癌及無遺傳毒性

［93］

。但聚桂醇的彌散速度及程度較低，藥效完全顯現(xiàn)所需時間較長，用于胰島素瘤消融后，患者血糖水平通常于術(shù)后1周內(nèi)趨于穩(wěn)定

［89］

。此外，該藥亦廣泛應(yīng)用于肝囊腫、腎囊腫、甲狀腺囊腫的治療，據(jù)報道，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于無水乙醇

［94,95］

。目前關(guān)于兩種消融劑治療胰島素瘤的療效與安全性對比研究較為有限，需要開展多中心、前瞻性、長期隨訪的臨床研究以進(jìn)一步評估，故消融劑的選擇應(yīng)結(jié)合患者個體情況、藥物可及性及潛在風(fēng)險進(jìn)行綜合考量。紫杉醇是一種通過抑制微管解聚發(fā)揮抗腫瘤作用的化療藥物，在晚期胰腺癌的全身化療中，紫杉醇常與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用

［96,97］

。在胰腺囊性腫瘤的內(nèi)鏡下消融領(lǐng)域，乙醇灌洗后紫杉醇消融及無乙醇的化療藥物（如紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱）方案均顯示有效，且無乙醇方案并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險更低

［90

，98,99,100,101,102,103,104］

。然而，目前EUS引導(dǎo)紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱消融胰島素瘤的經(jīng)驗極其有限?，F(xiàn)有文獻(xiàn)僅見個別病例報道，描述了對手術(shù)高風(fēng)險的多發(fā)小胰島素瘤患者實施無乙醇的EUS引導(dǎo)瘤內(nèi)化療藥物（紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）注射，初次消融后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶殘留，經(jīng)二次消融后，患者癥狀獲得短期緩解

［105］

。盡管基于胰腺囊性病變的經(jīng)驗提示紫杉醇（尤其無乙醇方案）具有潛在優(yōu)勢，但紫杉醇在胰島素瘤消融中的應(yīng)用仍處于初步探索階段，其確切療效和安全性有待更多研究評估。六、消融技術(shù)操作要點？推薦意見8：根據(jù)腫瘤的體積計算EUS引導(dǎo)注射消融劑的劑量，可按腫瘤體積（cm3）與注射量（mL）比例為1∶1估算。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：96%）推薦意見9：如果病變毗鄰血管或胰管，或病灶無包膜，需酌情減少每一次的注射量（10%~15%）。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：96%）推薦意見10：對于長徑在20~30mm的較大病灶，在排除禁忌證的基礎(chǔ)上，內(nèi)鏡治療可采用小劑量、多次注射治療策略，以緩解臨床癥狀為目標(biāo)，不追求一次性完全消融腫瘤。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：86%）推薦意見11：根據(jù)病變大小與解剖位置綜合選擇穿刺針型號，推薦使用22G或25GFNA穿刺針對胰島素瘤進(jìn)行EUS引導(dǎo)注射消融治療。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：99%）在EUS-FNI操作中，消融劑用量需依據(jù)病變大小、解剖位置及毗鄰關(guān)系綜合判定。不同的腫瘤，如實體瘤或囊性瘤，無水乙醇的注射量不同。一些研究在肝臟腫瘤中得到了無水乙醇注射劑量的公式，如Lin等

［106］

使用的計算公式，Ｙ=2.885X（Ｘ<5cm），Ｙ=1.805X（Ｘ>5cm）［Ｘ為腫瘤的長徑，Ｙ是無水乙醇的劑量（單位為mL）］。張文穎

［107］

也將這個公式進(jìn)行改良并應(yīng)用于胰腺癌的實驗研究中，結(jié)果均表明根據(jù)公式計算得出的劑量可以有效地消融腫瘤組織，且只有輕微的急性胰腺炎發(fā)生。針對胰島素瘤，覃山羽團(tuán)隊指出，消融劑用量可基于腫瘤體積測算，即體積（cm3）與注射量（mL）按1∶1比例估算

［75，77，108］

，實際操作中需結(jié)合具體情形調(diào)整，若病變緊鄰血管，需減少單次注射量以規(guī)避消融劑外滲所致血管壞死或出血風(fēng)險；病變毗鄰胰管時，需防范消融劑滲漏引發(fā)胰管炎癥及急性胰腺炎；無包膜病變因注射時易發(fā)生外滲，劑量選擇更需謹(jǐn)慎。具體操作時應(yīng)注意規(guī)避血管與胰管，有研究指出，對于長徑<10mm的小病灶，穿刺針可定位于瘤體中央，以0.01mL/s的速度緩慢注入消融劑，直至瘤體內(nèi)形成完全擴(kuò)展的強(qiáng)回聲云霧狀影像；長徑>10mm的病變，穿刺點宜選擇瘤體遠(yuǎn)端邊緣，采用扇形針道，在緩慢注射過程中逐漸將穿刺針退至病灶近端邊緣以使消融劑充分彌散；對于長徑≥20mm病變，考慮病變較大，消融劑難以完全滲透整個病變，為降低術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險，應(yīng)遵循“小劑量多次注射”的原則，不追求一次治療完全消融腫瘤，以緩解臨床癥狀為目標(biāo)兼顧治療安全性與并發(fā)癥防控

［74，108］

。撤針前需停留1min，拔針時避免直接退至瘤體外以防消融劑滲漏。目前胰島素瘤EUS引導(dǎo)消融治療常用的穿刺針規(guī)格為19G、22G和25G的EUS-FNA針。然而，關(guān)于不同針型對療效與安全性的影響，尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)。在胰腺囊性腫瘤消融的專家共識中，為確保抽吸效率，推薦使用19G或22G穿刺針

［90

］

。鑒于胰島素瘤為實性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其消融治療需優(yōu)先考慮消融劑的彌散范圍及并發(fā)癥預(yù)防。在鉤突區(qū)病變或毗鄰血管區(qū)域操作時，細(xì)針（如25G）雖可能降低注射速度，但定位更精準(zhǔn)，安全性更佳。國內(nèi)研究顯示，22G穿刺針常用于胰島素瘤的EUS引導(dǎo)消融治療；當(dāng)病變位于鉤突或緊鄰血管需精細(xì)定位時，則多選用25G穿刺針

［82，108］

。對于EUS-RFA，術(shù)前需充分評估腫瘤部位、大小及毗鄰關(guān)系，合理規(guī)劃穿刺點與針道路徑。腫瘤較大時可采用單針道多次消融或多針道消融策略，國內(nèi)研究表明，長徑<10mm的胰島素瘤經(jīng)EUS-RFA治療后毀損率較高，而>10mm病灶常需多次多針道消融

［82］

。EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤時需重點防范兩類血糖異常風(fēng)險：一是術(shù)中低血糖的發(fā)生，二是術(shù)后因胰島素分泌功能暫時性抑制所致的反跳性高血糖。臨床實踐中建議術(shù)中及術(shù)后每15min密切監(jiān)測血糖水平，根據(jù)實時結(jié)果動態(tài)調(diào)整干預(yù)方案，血糖偏低時，通過補(bǔ)液途徑輸注葡萄糖以維持穩(wěn)定；出現(xiàn)反跳性高血糖時，需規(guī)范使用胰島素調(diào)控，以最大限度降低血糖劇烈波動對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷

［108］

。當(dāng)前EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤的臨床研究樣本量仍有限，現(xiàn)有的操作要點受證據(jù)強(qiáng)度制約，僅能為臨床實踐提供初步參考，未來需通過大樣本、多中心及長期隨訪研究進(jìn)一步總結(jié)、歸納EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤的技術(shù)要點。七、多發(fā)胰島素瘤如何治療？推薦意見12：對于多發(fā)胰島素瘤，若病灶數(shù)量有限且患者無法接受外科手術(shù)，在權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上，可嘗試行EUS引導(dǎo)分次消融治療。（證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：99%）覃山羽團(tuán)隊報道了62例pNETs的注射治療，其中胰島素瘤為52例，除2例全胰多發(fā)的胰島素瘤患者注射治療后效果欠佳轉(zhuǎn)而接受外科手術(shù)以及2例因無包膜且鄰近胰管注射治療效果欠佳轉(zhuǎn)至外科治療外，余患者均癥狀控制良好

［82］

。針對多發(fā)胰島素瘤，EUS引導(dǎo)消融通常一次僅處理一個病灶以保障患者安全，但數(shù)量較多的胰島素瘤單次消融治療效果一般較差，可采用分次注射法，每次重復(fù)治療間隔時間根據(jù)患者低血糖癥狀改善情況及血糖水平而定。若病灶過多（如>5個病灶）甚至彌漫分布于全胰，難以完全探查且病灶易遺漏導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，行內(nèi)鏡治療需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，應(yīng)盡早選擇外科手術(shù)治療。八、EUS引導(dǎo)消融治療過程的潛在并發(fā)癥和處理措施是什么？推薦意見13：目前認(rèn)為EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤是安全的，總體并發(fā)癥發(fā)生率較低，常見不良反應(yīng)可控。（證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；共識水平：93%）與外科手術(shù)相比，EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤的并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，更為安全、微創(chuàng)。研究顯示，EUS引導(dǎo)注射無水乙醇治療pNETs的成功率為94.7%；隨訪期間總體不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%，其中胰腺炎占14%

［85］

。2006年Jürgensen等

［73］

首次應(yīng)用EUS引導(dǎo)無水乙醇注射消融胰島素瘤，患者術(shù)后出現(xiàn)腹痛及淀粉酶升高，被證實為輕癥急性胰腺炎，考慮與無水乙醇注射量（8mL）較大導(dǎo)致乙醇外滲有關(guān)。Vaidakis等

［109］

的病例報道也出現(xiàn)并發(fā)癥，包括無癥狀的血清淀粉酶升高、穿刺部位潰瘍、十二指腸壁血腫形成，分析可能原因是無水乙醇注射量較大、注射速度過快導(dǎo)致部分乙醇回流至穿刺部位，并且因穿刺針直徑較大、退針緩慢導(dǎo)致乙醇沿著針道外滲。隨后，美國梅奧中心的Levy等

［110

］

進(jìn)一步證實EUS引導(dǎo)無水乙醇注射用于治療胰島素瘤的有效性，但該方法也有可能出現(xiàn)并發(fā)癥，其主要并發(fā)癥包括胰腺炎、胰腺假性囊腫、穿刺部位出血等。但覃山羽團(tuán)隊報道的52例胰島素瘤的EUS-FNI治療，未見明顯并發(fā)癥

［82］

。一項早期的多中心研究指出，EUS-RFA對于表現(xiàn)為富血供和中央壞死的胰頭腫瘤的治療是安全的

［111］

，總的并發(fā)癥發(fā)生率為10%，且可通過增強(qiáng)預(yù)防措施而降低

［112］

。Lakhtakia等

［113］

采用EUS-RFA治療3例胰島素瘤，隨訪時間為11~12個月，所有患者臨床癥狀得以緩解，且無并發(fā)癥發(fā)生。Choi等

［114］

應(yīng)用EUS引導(dǎo)注射乙醇-碘油治療38例微小pNETs，60%的腫瘤達(dá)到完全消融，與手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%，平均隨訪42個月，未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偟膩碚f，EUS引導(dǎo)消融治療胰島素瘤的主要并發(fā)癥有自限性腹痛、出血、血清淀粉酶升高、胰腺炎、胰瘺等，按相應(yīng)的常規(guī)處理即可。極少見的并發(fā)癥有輕度眩暈、遲發(fā)性血腫，十二指腸壁潰瘍。為了避免并發(fā)癥的發(fā)生，除了穿刺針的選擇、無水乙醇注射量的計算外，需對術(shù)者的操作水平有較高要求。九、EUS引導(dǎo)消融術(shù)應(yīng)如何判斷療效？應(yīng)如何隨訪監(jiān)測？推薦意見14：EUS引導(dǎo)消融術(shù)兼具良好的安全性和有效性，術(shù)后療效的評估依據(jù)臨床癥狀，實驗室檢查可選擇監(jiān)測血糖和血清胰島素和C肽，影像學(xué)可選擇EUS或CE-EUS或腹部增強(qiáng)CT或MRI。（證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：96%）推薦意見15：CE-EUS可作為判斷瘤體消融效果的主要方法，也可選擇腹部增強(qiáng)CT或MRI。隨訪可以選擇術(shù)后半年，以后每年復(fù)查一次，如低血糖癥狀再發(fā)則隨時復(fù)查。（證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦；共識水平：86%）胰島素瘤作為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，EUS引導(dǎo)消融術(shù)后療效判斷和隨訪需重點關(guān)注兩方面：一是低血糖相關(guān)癥狀的控制情況，二是腫瘤本身的消融效果?；颊叩脱前Y狀及相關(guān)實驗室檢查是評估術(shù)后癥狀是否達(dá)到完全緩解和隨訪監(jiān)測中最基礎(chǔ)、簡便的手段

［115］

。血清學(xué)檢查指標(biāo)主要包括血糖、同步血清胰島素、血清C肽等，其中血糖監(jiān)測是最直接的療效評估方法。如前所述，因不同消融劑特點不同，患者術(shù)后血糖平穩(wěn)時間不同，一般認(rèn)為患者術(shù)后血糖平穩(wěn)且無不適即可出院，術(shù)后需按時進(jìn)行隨訪監(jiān)測。若患者術(shù)后血糖升至正常且隨訪期間穩(wěn)定，則無需重復(fù)治療；若治療后患者仍有低血糖癥狀、血糖持續(xù)不升、胰島素水平未降，提示可能存在腫瘤殘留，需結(jié)合病灶大小、密度、回聲及血供等特征，決定后續(xù)再次行EUS引導(dǎo)注射消融或外科手術(shù)治療

［82，115］

。術(shù)后部分患者出現(xiàn)的反跳性高血糖可能干擾療效評估，導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果，這種血糖升高通常具有自限性，持續(xù)時間不超過2周，并隨胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)而逐漸降至正常

［116］

。血清CgA在正常人或非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中可輕度升高但水平較低，診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度和特異度分別為70%和95%

［108］

。相較于其他腫瘤標(biāo)志物，CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中優(yōu)勢顯著，因此若條件允許，檢測其水平可用于評估治療效