新診斷癲癇初始抗癲癇發(fā)作藥物治療指南2025癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一，已被世界衛(wèi)生組織列為全球重點(diǎn)防治的五大神經(jīng)精神疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球大約有5000萬癲癇患者，每年新發(fā)患者超過400萬，年發(fā)病率約為61.4/100000。國內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，我國約有1000萬癲癇患者，癲癇的患病率為4‰~7‰。癲癇反復(fù)發(fā)作的危害嚴(yán)重，隨著共病的增加、認(rèn)知功能下降和醫(yī)療費(fèi)用的上升，癲癇患者的生活質(zhì)量逐漸下降，還面臨著較高的受傷、致殘、癲癇持續(xù)狀態(tài)導(dǎo)致的死亡和癲癇猝死等風(fēng)險(xiǎn)。抗癲癇發(fā)作藥物治療是癲癇患者最重要、最基本的治療，也是絕大部分癲癇患者的首選治療方式。ASMs的應(yīng)用已走過了一個(gè)多世紀(jì)的歷程。從傳統(tǒng)ASMs一直到近年來接連上市的第三代ASMs，目前上市的已有20余種ASMs，但局灶性和全面性癲癇無發(fā)作率并未顯著得到改善。從20世紀(jì)80年代開始，對于ASMs的應(yīng)用一直強(qiáng)調(diào)首選單藥治療。一項(xiàng)納入1795例新診斷癲癇患者的多中心研究結(jié)果顯示，約有一半的患者在使用初始ASMs后1年或更長時(shí)間內(nèi)保持無癲癇發(fā)作，而如果初始藥物治療失敗，第二和第三種藥物分別僅能使11.6%和4.4%的患者達(dá)到無癲癇發(fā)作，并且隨著ASMs添加數(shù)目的增多，患者的發(fā)作控制增益顯著減少。因此，選擇合適的初始藥物對控制癲癇發(fā)作尤為重要。然而，面對日益繁多的藥物選擇，如何制定因藥而異、因人而異的治療策略是神經(jīng)科醫(yī)生與癲癇?？漆t(yī)生都要面臨的課題。制定合理的用藥指導(dǎo)原則，循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)要使用當(dāng)前最佳的臨床證據(jù)，如大型隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、系統(tǒng)評價(jià)等。近年來，基于新分類框架下的有關(guān)新診斷癲癇初始藥物治療方案的證據(jù)不斷涌現(xiàn)，因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組組織相關(guān)專家，在國際抗癲癇聯(lián)盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）2013抗癲癇藥物單藥治療循證指南（更新）、美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AmericanAcademyofNeurology，AAN）2018年新發(fā)癲癇治療指南、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）2022年癲癇指南，以及2011版中華醫(yī)學(xué)會(huì)《抗癲癇發(fā)作藥物應(yīng)用專家共識》、2022年版《中國成人局灶性癲癇規(guī)范化診治指南》、2015年版《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識》、2022年《中國老年癲癇患者管理專家共識》和2023年版中國抗癲癇協(xié)會(huì)《癲癇臨床診療指南》基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，討論并撰寫了《新診斷癲癇初始抗癲癇發(fā)作藥物治療指南》。本指南相較既往指南，不僅總結(jié)了目前常見ASMs的作用機(jī)制、用法用量及不良反應(yīng)，還根據(jù)牛津大學(xué)證據(jù)級別和推薦標(biāo)準(zhǔn)（表1），更新了新的證據(jù)及抗癲癇發(fā)作新藥的推薦，旨在為我國新診斷癲癇患者提供更加循證、規(guī)范及實(shí)用的初始ASMs方案。常見ASMs的作用機(jī)制、用法用量及不良反應(yīng)

一、藥物作用機(jī)制20世紀(jì)80年代之前共有7種主要的ASMs應(yīng)用于臨床，習(xí)慣上稱為傳統(tǒng)ASMs。20世紀(jì)80年代以后國外開發(fā)并陸續(xù)上市了多種新型ASMs，按獲批時(shí)間先后劃分為第二代（1980—2003年）和第三代ASMs（2004年及以后）。目前對于ASMs的作用機(jī)制尚未完全了解，有些ASMs是單一作用機(jī)制，而有些ASMs可能是多重作用機(jī)制。了解ASMs的作用機(jī)制是恰當(dāng)?shù)剡x擇藥物、了解藥物之間相互作用的基礎(chǔ)。以下是已知的ASMs可能的作用機(jī)制（表2）。二、常用ASMs用法、用量及不良反應(yīng)表3為目前常見ASMs使用方法。減少治療初始階段的不良反應(yīng)可以提高患者的依從性。通常從較小的劑量開始，緩慢地增加劑量直至發(fā)作得到控制或最大可耐受劑量。三、不良反應(yīng)所有的ASMs都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度在不同個(gè)體有很大差異。大部分不良反應(yīng)是輕微的，但也有少數(shù)會(huì)危及生命，因此應(yīng)高度重視并盡可能避免最常見的不良反應(yīng)，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（鎮(zhèn)靜、思睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知、記憶等）、對全身多系統(tǒng)的影響（血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、體重改變、生育問題、骨骼健康等）和特異體質(zhì)反應(yīng)。臨床醫(yī)生應(yīng)選擇合適的治療方案以取得療效和不良反應(yīng)耐受方面的最佳平衡。根據(jù)其特點(diǎn)可以分為四類：劑量相關(guān)的不良反應(yīng)、特異體質(zhì)的不良反應(yīng)、長期的不良反應(yīng)及對妊娠的不良反應(yīng)（表4）。治療過程中患者如果出現(xiàn)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（如頭暈、嗜睡、疲勞、共濟(jì)失調(diào)等）可暫時(shí)停止增加劑量或酌情減少當(dāng)前用量，待不良反應(yīng)消退后再繼續(xù)增加量至目標(biāo)劑量。ASMs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響通常在治療開始的最初幾周明顯，以后逐漸消退。值得注意的是，過敏反應(yīng)屬于特異性免疫反應(yīng)，與個(gè)體體質(zhì)相關(guān)，不同于常規(guī)劑量依賴性不良反應(yīng)。如芳香族ASMs卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪等易引發(fā)重度過敏反應(yīng)（Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥等），與HLA-B*1502基因陽性強(qiáng)相關(guān)，且亞裔人群風(fēng)險(xiǎn)更高。亞裔患者用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等芳香族抗癲癇藥物前應(yīng)檢測HLA-B*1502基因，并在新藥起始后1~3周內(nèi)密切觀察皮膚反應(yīng)。新診斷癲癇初始藥物治療選擇

一、初始ASMs治療時(shí)機(jī)前期研究結(jié)果顯示，首次無明顯誘因癲癇發(fā)作的患者在隨后2年內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為21%~45%；癲癇的累積復(fù)發(fā)率隨時(shí)間的延長而增加，但大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在初次癲癇發(fā)作后的最初2年內(nèi)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素包括既往的腦損傷、腦電圖顯示有異常癲癇樣放電、明顯的腦部結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常及夜間發(fā)作；既往腦損傷相關(guān)的癲癇發(fā)作患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為無相關(guān)病史患者的2.5倍。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在首次發(fā)作后第1年最高，而累積發(fā)生率隨時(shí)間延長不斷增加；前期研究將首次非誘發(fā)發(fā)作的患者分為治療組與未治療組，結(jié)果顯示，未治療組的2年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為治療組的2.8倍，提示在首次無明顯誘因癲癇發(fā)作后立即使用ASMs可以降低2年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但立即使用ASMs并不能改善癲癇緩解的長期預(yù)后及提高其生活質(zhì)量。盡管如此，由于癲癇復(fù)發(fā)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心理和社會(huì)后果，短期內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)防可能同樣重要。患者在首次發(fā)作后接受恰當(dāng)?shù)陌d癇相關(guān)駕駛、就業(yè)等方面的指導(dǎo)，可能會(huì)影響患者的用藥選擇。ASMs治療的起始決定還應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的意愿。研究結(jié)果表明，與患者或其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分的討論，衡量用藥的風(fēng)險(xiǎn)和收益后進(jìn)行個(gè)體化的治療方案選擇，明顯增加癲癇患者的生活質(zhì)量和滿意度。因此，通常情況下，第二次癲癇發(fā)作后推薦開始用ASMs治療。是否在首次癲癇發(fā)作后立即開始ASMs治療應(yīng)考慮再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的相關(guān)因素及患者個(gè)體因素進(jìn)行綜合評估。近年來，現(xiàn)代癲癇診療學(xué)越來越強(qiáng)調(diào)癲癇病因?qū)W評估的核心地位，以及針對可治病因優(yōu)先處理的重要性。ILAE2017年癲癇分類系統(tǒng)將癲癇病因分為六大類：結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性、未知病因，直接指導(dǎo)治療決策。新診斷癲癇的處理，首先要區(qū)分是否有可識別的病因，并根據(jù)病因制定個(gè)體化策略，如發(fā)現(xiàn)明確的可治療性病因，尤其是急性/亞急性病灶，包括：急性腦損傷：腦卒中（腦出血、腦梗死）、顱腦外傷（挫裂傷、顱內(nèi)血腫）、腦手術(shù)后；顱內(nèi)感染/炎癥：腦炎、腦膜炎、腦膿腫；腦腫瘤：特別是生長迅速或位于皮質(zhì)區(qū)的腫瘤；可逆性代謝紊亂：嚴(yán)重低血糖、低鈉血癥、尿毒癥腦??；藥物/毒物：某些藥物過量或戒斷、酒精戒斷、毒物暴露；自身免疫性腦炎：如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1腦炎等。在這些情況下，優(yōu)先處理原發(fā)病因，是控制癲癇發(fā)作的根本。如果病因明確且正在積極處理，且發(fā)作是急性的、很可能由該病因直接誘發(fā)（如卒中后7d內(nèi)的早期癇性發(fā)作多為局部水腫所致），可考慮暫不啟動(dòng)ASMs，但需謹(jǐn)慎評估癲癇反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，如果病因處理療程長，或已出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，或評估后短期內(nèi)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（如大面積腦梗死、嚴(yán)重腦炎等），則應(yīng)在處理病因的同時(shí)使用ASMs控制發(fā)作，預(yù)防癲癇持續(xù)狀態(tài)和進(jìn)一步腦損傷。待病因消除且穩(wěn)定一段時(shí)間后，可考慮逐漸減停ASMs。對于長間隔癲癇，目前尚無明確的定論。目前認(rèn)為，雖然已有2次發(fā)作，但發(fā)作間隔期在1年以上，可以暫時(shí)推遲藥物治療；一項(xiàng)研究納入了407例首次無誘因發(fā)作的兒童，隨訪發(fā)現(xiàn)，第一次癲癇發(fā)作后6個(gè)月的第二次發(fā)作與復(fù)發(fā)可能性增加相關(guān)（RR=1.7）；而另有研究納入204例首次無誘因發(fā)作的患者，發(fā)現(xiàn)前兩次發(fā)作的間隔與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。對于一些年齡相關(guān)性兒童癲癇綜合征，如伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇，ASMs可以控制全面性癲癇發(fā)作，但不總是有助于治療局灶性癲癇發(fā)作。對于大多數(shù)患兒，無論治療與否，癲癇都會(huì)緩解，部分患者發(fā)作并不頻繁，因此并不是所有的患者及其家人都會(huì)選擇藥物治療，應(yīng)當(dāng)與患者及其家屬或照顧者充分討論治療與否的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而確定治療方案。對于特殊類型癲癇，如反射性癲癇也符合癲癇的診斷，但治療上首先考慮去除誘發(fā)因素；在反射性癲癇的藥物治療方面，若發(fā)作類型和綜合征尚不明確，可考慮廣譜抗癲癇藥物如左乙拉西坦、丙戊酸等均治療有效。推薦意見：（1）是否在首次癲癇發(fā)作后立即開始ASMs治療應(yīng)基于個(gè)體評估，權(quán)衡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與治療的不良反應(yīng)，并考慮患者意愿（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）。（2）首次無明顯誘因癲癇發(fā)作的成年患者應(yīng)被告知，他們的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在最初的2年內(nèi)最高（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）。（3）在以下情況下，癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議可在首次癲癇發(fā)作后立刻開始ASMs治療，包括既往的腦損傷（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）、腦電圖顯示有異常癲癇樣放電（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）、明顯的腦部結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）和夜間發(fā)作（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）。（4）與第二次癲癇發(fā)作后再治療相比，立即使用ASMs治療可能會(huì)在首次發(fā)作后的2年內(nèi)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦），但可能不會(huì)改善生活質(zhì)量（Ⅳ級證據(jù)，C級推薦）。（5）針對可治病因優(yōu)先處理，需根據(jù)具體的病因類型、發(fā)作情況、風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行精細(xì)化的個(gè)體決策。對于急性腦部新發(fā)病灶（如卒中、感染灶、血腫等），積極處理原發(fā)病灶是首要任務(wù)，ASMs的使用是策略性的而非必須立即和長期使用的（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）。（6）對于發(fā)作間隔期在1年以上的癲癇，可以暫時(shí)推遲藥物治療（Ⅳ級證據(jù)，C級推薦）。（7）反射性癲癇治療上首先考慮去除誘發(fā)因素（Ⅳ級證據(jù)，C級推薦）。二、新診斷癲癇初始藥物選擇研究報(bào)告結(jié)果顯示，近50%新診斷的癲癇患者可以通過服用初始ASMs方案達(dá)到臨床無發(fā)作，推薦的初治方案均為單藥治療。單藥治療時(shí)，由于其藥代動(dòng)力學(xué)單純、藥物間相互作用少、不良反應(yīng)少、服用方便、價(jià)格較低、依從性好，被多個(gè)國際國內(nèi)癲癇臨床診療指南推薦作為新診斷癲癇藥物治療的首選模式。一項(xiàng)超20年的前瞻性研究納入了525例癲癇患者隨訪癲癇用藥及用藥結(jié)局，結(jié)果顯示，近半數(shù)患者在第一種ASM使用后實(shí)現(xiàn)癲癇無發(fā)作；而第一種藥物治療失敗更換第二種藥物，實(shí)現(xiàn)癲癇無發(fā)作的比例下降至9%，更換第三種ASM后實(shí)現(xiàn)癲癇無發(fā)作的比例下降至1%。因此，初始治療的藥物選擇非常重要，選藥正確可以增加治療的成功率和依從性，而第一種ASM治療失敗增加了其他藥物耐受性的可能。不同的ASMs對不同的癲癇發(fā)作類型及綜合征療效不同，有些藥物可能增加某些特殊癲癇發(fā)作類型的發(fā)作頻率及程度。因此，在選擇初始藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型和綜合征選藥，藥物選擇不當(dāng)可能加重特定類型癲癇發(fā)作。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物仍是癲癇治療的基本原則。同時(shí)，初始用藥還需要考慮以下因素如禁忌證、可能的不良反應(yīng)、達(dá)到治療劑量的時(shí)間、服藥次數(shù)及恰當(dāng)?shù)膭┬汀⑻厥庵委熑巳海ㄈ缬g期婦女、哺乳期婦女、老人等）的需要、共患病、藥物之間的相互作用、藥物來源、可及性和費(fèi)用及其患者或監(jiān)護(hù)人的意愿等進(jìn)行個(gè)體化治療。在局灶性癲癇方面，一篇系統(tǒng)綜述納入了89項(xiàng)前期研究，發(fā)現(xiàn)對于局灶性癲癇患者，卡馬西平、拉莫三嗪及左乙拉西坦在治療失敗率和癲癇控制方面表現(xiàn)最佳。英國2007年一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入1721例患者，比較了卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平及托吡酯治療部分癲癇的有效性，發(fā)現(xiàn)就治療失敗時(shí)間而言，拉莫三嗪優(yōu)于卡馬西平、加巴噴丁和托吡酯，與奧卡西平相比具有非顯著優(yōu)勢。一項(xiàng)研究納入271例新診斷局灶性癲癇患者，比較了奧卡西平與左乙拉西坦的有效性，發(fā)現(xiàn)奧卡西平單藥治療效果顯著優(yōu)于左乙拉西坦。2013年，在ILAE對成人新發(fā)癲癇初始單藥治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)文獻(xiàn)回顧中，有兩項(xiàng)分別納入579例和583例新發(fā)局灶性癲癇患者的隨機(jī)雙盲對照研究結(jié)果提示，左乙拉西坦、唑尼沙胺單藥治療效果與卡馬西平相當(dāng)?？R西平/奧卡西平/拉莫三嗪/左乙拉西坦在2016年NICE指南中被推薦作為局灶性癲癇中的一線治療。2021年的SANADⅡ研究比較了左乙拉西坦、唑尼沙胺與拉莫三嗪在新診斷局灶性癲癇中的有效性，納入990例患者，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)與拉莫三嗪相比，左乙拉西坦治療后12個(gè)月患者癥狀緩解時(shí)間未達(dá)到非劣性終點(diǎn)，而唑尼沙胺達(dá)到非劣性終點(diǎn)。成本效益分析結(jié)果表明拉莫三嗪優(yōu)于左乙拉西坦或唑尼沙胺，提示拉莫三嗪作為局灶性癲癇一線用藥的可能優(yōu)勢。左乙拉西坦在新診斷局灶性癲癇患者的治療中發(fā)揮的作用也得到了證實(shí)。一項(xiàng)研究納入574例新診斷局灶性癲癇患者，證實(shí)在成人局灶性癲癇患者的單藥治療中，左乙拉西坦在第24周的無癲癇發(fā)作和不良事件導(dǎo)致的治療停藥率方面不劣于奧卡西平。另有研究納入409例新診斷癲癇患者，結(jié)果證實(shí)在新診斷的局灶性和全面性癲癇中，左乙拉西坦和拉莫三嗪的療效和耐受性沒有顯著差異，左乙拉西坦組的滴定速度更快。在兒童患者中，一項(xiàng)研究納入102例接受左乙拉西坦單藥治療的兒童患者，證實(shí)左乙拉西坦單藥治療在兒童癲癇患者中的有效性。此外，一項(xiàng)研究納入兒童局灶性癲癇患者229例，比較左乙拉西坦與卡馬西平的有效性與安全性，證實(shí)與卡馬西平相比，左乙拉西坦可能具有更好的療效和更低的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期癲癇患者中，左乙拉西坦與拉莫三嗪均表現(xiàn)出較好的安全性。一項(xiàng)研究納入妊娠早期使用左乙拉西坦的364例患者，發(fā)現(xiàn)妊娠早期的左乙拉西坦暴露不會(huì)導(dǎo)致出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)研究納入了671例妊娠期癲癇患者，結(jié)果證實(shí)對于育齡癲癇女性，左乙拉西坦單藥治療可被視為比丙戊酸更安全的替代品。部分研究結(jié)果提示，唑尼沙胺在新診斷局灶性癲癇患者的治療中具有較好的有效性與安全性。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入583例新診斷為局灶性癲癇的成年患者，比較唑尼沙胺與卡馬西平緩釋劑型在新診斷局灶性癲癇患者中的安全性與耐受性，結(jié)果證實(shí)唑尼沙胺的療效不劣于卡馬西平緩釋劑型。此外，一項(xiàng)研究通過長期隨訪比較了唑尼沙胺與卡馬西平在新診斷局灶性癲癇中的長期安全性和有效性，該研究納入137例新診斷局灶性癲癇患者，證實(shí)唑尼沙胺單藥治療在新診斷的成人局灶性癲癇方面表現(xiàn)出良好的長期安全性和維持療效。2018年，AAN新發(fā)癲癇藥物治療實(shí)踐指南推薦拉莫三嗪作為成人局灶性癲癇的首選用藥，其次為左乙拉西坦和唑尼沙胺。另外，丙戊酸作為傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥，對各種發(fā)作類型均有效，適用于局灶性癲癇的單藥或添加治療，但長期服用耐受性不如拉莫三嗪、左乙拉西坦及第三代ASMs等新型藥物，且對于線粒體腦病或育齡期女性應(yīng)避免使用。全面性癲癇包括全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、強(qiáng)直或失張力發(fā)作等多種發(fā)作類型。2022年NICE指南將丙戊酸作為男性及非育齡期女性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的首選用藥。如果丙戊酸不適用則推薦優(yōu)選拉莫三嗪或左乙拉西坦。對于有生育潛力的婦女，左乙拉西坦應(yīng)是首選治療藥物。同時(shí)，2022年NICE指南也推薦丙戊酸作為男性及非育齡期女性肌陣攣發(fā)作及強(qiáng)直或失張力發(fā)作的一線單藥治療藥物。在全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的藥物治療中，丙戊酸被認(rèn)為是首選藥物。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入89項(xiàng)前期研究，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉治療效果最佳；同時(shí)，在治療失敗方面，丙戊酸鈉、拉莫三嗪與左乙拉西坦之間沒有顯著差異。一項(xiàng)研究比較了丙戊酸鈉與左乙拉西坦在新診斷全面性癲癇及未分類癲癇中的有效性，納入患者520例并隨訪2年，結(jié)果證實(shí)對于新確診的特發(fā)性全面性或難分類癲癇患者，左乙拉西坦在治療效果及成本效益方面均劣于丙戊酸鈉。另有研究比較了拉莫三嗪、托吡酯與丙戊酸在全面性發(fā)作及無法分類的癲癇發(fā)作中的有效性，共納入了716例癲癇患者，結(jié)果證實(shí)丙戊酸相比托吡酯具有更好的安全性，相比拉莫三嗪具有更好的有效性。失神發(fā)作的初始單藥首選藥物為丙戊酸和乙琥胺，其次為拉莫三嗪。2022年NICE指南推薦乙琥胺作為失神發(fā)作治療的一線單藥治療藥物。一項(xiàng)研究納入了54例典型失神發(fā)作兒童，通過安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪單藥治療對兒童典型失神發(fā)作有效；為比較乙琥胺、拉莫三嗪及丙戊酸在失神發(fā)作中的有效性及安全性，一項(xiàng)研究納入了453例患兒，隨訪至第16周，發(fā)現(xiàn)乙琥胺和丙戊酸治療無失敗率相似且高于拉莫三嗪；同時(shí)乙琥胺與更少的注意力功能障礙有關(guān)。而在長期隨訪中，在第12個(gè)月時(shí)乙琥胺和丙戊酸治療無失敗率依舊高于拉莫三嗪，且丙戊酸組發(fā)生導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率較高，并且對注意力指標(biāo)產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，提示乙琥胺作為失神發(fā)作的初始單藥治療藥物具有較好的有效性與安全性。由于乙琥胺未在國內(nèi)獲批上市，多年以來我國針對失神發(fā)作這一發(fā)作類型或兒童失神癲癇這一癲癇綜合征的用藥指南均推薦丙戊酸、拉莫三嗪為一線藥物。需注意的是，在選擇拉莫三嗪作為失神發(fā)作治療方案時(shí)需制訂詳細(xì)的滴定時(shí)間表并密切關(guān)注過敏反應(yīng)。若乙琥胺、丙戊酸及拉莫三嗪均無法控制癲癇發(fā)作，氯巴占、托吡酯、唑尼沙胺、吡侖帕奈等ASMs均可考慮使用。肌陣攣發(fā)作的一線治療藥物為丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯。一項(xiàng)研究比較了托吡酯與丙戊酸單藥治療在青少年肌陣攣發(fā)作（juvenilemyoclonicepilepsy，JME）中的安全性與有效性，納入了28例JME患者，在12周的維持期內(nèi)，托吡酯的癲癇無發(fā)作率高于丙戊酸，提示托吡酯在青少年肌陣攣癲癇中具有較好的安全性與有效性。另一項(xiàng)研究同樣證實(shí)，在JME患者中，托吡酯可以用來替換丙戊酸且具有更少的不良反應(yīng)。一項(xiàng)有關(guān)托吡酯單藥治療JME患者的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在療效方面，托吡酯和丙戊酸控制肌陣攣發(fā)作和全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作差別不大。一項(xiàng)前瞻性研究以及近期薈萃分析結(jié)果均顯示氯硝西泮作為肌陣攣發(fā)作的輔助治療藥物有效。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，唑尼沙胺對JME患者的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作均有效，且耐受性良好。一項(xiàng)研究觀察了32例JME患者以左乙拉西坦作為初始單藥治療藥物的有效性與安全性，在12個(gè)月隨訪時(shí)，29例患者達(dá)到癲癇無發(fā)作，提示左乙拉西坦可能對治療新診斷的JME患者有效。此外，一項(xiàng)研究納入543例女性特發(fā)性全面性癲癇患者，發(fā)現(xiàn)在JME患者中相比拉莫三嗪，左乙拉西坦的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)更低。唑尼沙胺與托吡酯作用機(jī)制相似，有新的證據(jù)表明，唑尼沙胺藥物保留率、對認(rèn)知的影響優(yōu)于托吡酯。2016年美國成人及青少年癲癇治療專家共識推薦唑尼沙胺為特發(fā)性全面性癲癇和肌陣攣癲癇的一線治療藥物，2022年NICE指南推薦唑尼沙胺為局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作的單藥或添加治療藥物。2023年中國抗癲癇協(xié)會(huì)指南也推薦唑尼沙胺為失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作的添加治療藥物。隨著第三代ASMs的問世，新診斷癲癇患者的用藥也有了更大的選擇空間。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDurgAdministration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)吡侖帕奈用于4歲以上患者局灶性癲癇的單藥或聯(lián)合治療以及12歲以上患者全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的單藥或聯(lián)合治療，拉考沙胺（兒童僅限口服）被批準(zhǔn)用于4歲以上患者局灶性癲癇的單藥或聯(lián)合治療及全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的添加治療。近期意大利一項(xiàng)第三代抗癲癇藥物之間的真實(shí)世界比較研究納入960例患有癲癇（69.58%為局灶性癲癇），且使用這5種第三代ASMs（布立西坦、左乙拉西坦切換為布立西坦、醋酸艾司利卡西平、拉考沙胺和吡侖帕奈）中的其中一種作為初始治療藥物的成人癲癇患者。結(jié)果顯示，治療3年拉考沙胺保留率超80%，而其他第三代ASMs都有更高的停藥風(fēng)險(xiǎn)，與男性相比，接受布立西坦初治的女性療效更好（OR=10.32，95%CI1.55~68.78）。一項(xiàng)研究納入888例受試者，比較了拉考沙胺和卡馬西平緩釋片在新診斷癲癇患者中的有效性與安全性，結(jié)果顯示拉考沙胺達(dá)到非劣性終點(diǎn)。另有一項(xiàng)研究納入287例新診斷顳葉癲癇患者，結(jié)果證實(shí)拉考沙胺單藥治療顳葉癲癇患者有效且耐受性良好，療效與卡馬西平控釋劑相當(dāng)。一項(xiàng)研究納入332例成人局灶性癲癇患者，結(jié)果證實(shí)癲癇患者使用拉考沙胺單藥治療具有較好的安全性與保留率。一項(xiàng)前瞻性、多中心、非干預(yù)性研究納入573例≥16歲的局灶性（伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作）癲癇患者，以拉考沙胺作為首選添加，6個(gè)月有效率達(dá)82.1%，60.5%的患者實(shí)現(xiàn)無發(fā)作。真實(shí)世界研究也證實(shí)拉考沙胺可顯著降低癲癇患者的發(fā)作頻率，同時(shí)具有較高的安全性。相比傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑，拉考沙胺的過敏等不良反應(yīng)相對較少；新的證據(jù)也表明，拉考沙胺對情緒、精神、行為、嗜睡和睡眠無負(fù)面影響，對認(rèn)知有改善作用。拉考沙胺在2022年NICE指南中被作為局灶性癲癇的三線單藥治療及一線添加治療藥物推薦。吡侖帕奈在新診斷癲癇患者中的有效性也在一系列開放研究中得以證實(shí)。吡侖帕奈在新診斷局灶性癲癇患者單藥治療的多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽Ⅲ期研究結(jié)果表明，在26周維持期內(nèi)，73例患者中接受吡侖帕奈4mg/d治療者無發(fā)作率為63.0%，4或8mg/d治療者無發(fā)作率為74.0%。針對全面性癲癇，一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，吡侖帕奈8mg/d治療全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的50%應(yīng)答率為64.2%（顯著高于安慰劑組39.5%），且事后分析結(jié)果表明吡侖帕奈不加重失神和肌陣攣發(fā)作。此外，一項(xiàng)真實(shí)世界研究匯總分析的事后分析結(jié)果顯示，吡侖帕奈單藥治療全面性發(fā)作12個(gè)月時(shí)無發(fā)作率為80.0%。吡侖帕奈在2022年NICE指南中被列為局灶性發(fā)作二線添加治療、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的一線添加治療以及特發(fā)性全面性癲癇的三線添加治療藥物。2023年中國癲癇診療指南中也推薦拉考沙胺/吡侖帕奈作為局灶性發(fā)作的一線治療及全面性發(fā)作的添加治療藥物。布立西坦是一種具有新型高親和力突觸小泡蛋白2A配體的三代抗癲癇發(fā)作藥物。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究納入了396例新診斷癲癇患者，證實(shí)與安慰劑相比，布立西坦50mg/d輔助治療可以顯著降低癲癇發(fā)作頻率。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究納入了448例亞洲成人局灶性癲癇患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，布立西坦50mg/d和200mg/d輔助治療組的局灶性癲癇發(fā)作頻率降低百分比分別為24.5%和33.4%。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究納入了760例癲癇患者，結(jié)果證實(shí)布立西坦100mg/d和200mg/d輔助治療可有效減少不同時(shí)使用左乙拉西坦的成人的癲癇發(fā)作，并且耐受性良好。在開放標(biāo)簽研究中，一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)總結(jié)了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入648例局灶性癲癇患者，在2年隨訪時(shí)癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)減少了57.3%，50%應(yīng)答率為55.6%。在兒童癲癇患者中，一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究納入了257例17歲以下患者，顯示2歲以上及以下患者發(fā)作頻率中位數(shù)分別下降了62.9%和96.9%，而50%應(yīng)答率分別為50.9%和68.2%。一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入了1029例使用布立西坦添加治療的患者，發(fā)現(xiàn)12個(gè)月時(shí)無發(fā)作率為16.4%，50%應(yīng)答率為37.2%。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入109例患者，結(jié)果顯示在末次隨訪中，50%應(yīng)答率為30.8%，其中12.1%的患者無癲癇發(fā)作。盡管如此，目前尚缺少在新診斷癲癇患者初始治療選用布立西坦的高等級證據(jù)。同時(shí)，更多的新型ASMs不斷涌現(xiàn)。cenobamate現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于成人局灶性癲癇的治療，醋酸艾司利卡西平已被批準(zhǔn)用于4歲以上患者局灶性癲癇的治療，為ASMs的選擇提供了更多的可能。在我國尚未上市的ASMs新藥中，大麻二酚可能在除Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征以外的難治性癲癇中獲益；芬氟拉明對Dravet綜合征治療有效；氨基甲酸酯在添加治療局灶性癲癇時(shí)，患者的無發(fā)作率顯著下降。一項(xiàng)回顧性的研究結(jié)果顯示，依維莫司添加治療結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)局灶性癲癇可能獲益。這些新藥豐富了ASMs的選擇。推薦選藥見表5。推薦意見：（1）新診斷癲癇患者首選單藥治療（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）。（2）根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則，還應(yīng)考慮性別、年齡、生育需求、合并癥、合并用藥、不良反應(yīng)等（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）。（3）局灶性發(fā)作推薦使用卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、拉考沙胺、唑尼沙胺作為首選一線治療藥物（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦），也可以考慮使用吡侖帕奈（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）、丙戊酸（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）、布立西坦（Ⅲ級證據(jù)，B級推薦）、托吡酯（Ⅳ級證據(jù)，C級推薦）作為單藥初始治療藥物。（4）全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦首選丙戊酸降低癲癇發(fā)作頻率（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦），丙戊酸存在禁忌則首選拉莫三嗪或左乙拉西坦降低癲癇發(fā)作頻率（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦），可考慮使用吡侖帕奈單藥治療（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）。（5）兒童失神癲癇應(yīng)首選丙戊酸（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）、乙琥胺（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦），如不適用可考慮拉莫三嗪（Ⅱ級證據(jù)，B級推薦）。（6）肌陣攣發(fā)作推薦首選丙戊酸（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦），丙戊酸存在禁忌則可選左乙拉西坦（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）、托吡酯（Ⅲ級證據(jù)，B級推薦）、唑尼沙胺（Ⅳ級證據(jù)，C級推薦）。（7）強(qiáng)直/失張力發(fā)作推薦首選丙戊酸（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）。三、特殊人群ASMs選擇注意事項(xiàng)1.女性癲癇患者：（1）女性患者尤其關(guān)注藥物對容貌的影響，長期使用苯妥英可導(dǎo)致皮膚多毛癥和齒齦增生，應(yīng)盡可能避免長期使用。（2）癲癇女性發(fā)生內(nèi)分泌紊亂、多囊卵巢綜合征的機(jī)率增加，尤其在服用丙戊酸時(shí)尤為明顯，進(jìn)而可能導(dǎo)致體重增加、月經(jīng)紊亂、不育、性功能減退等，使用時(shí)應(yīng)慎重。（3）應(yīng)與育齡期女性癲癇患者及家屬（包括青少年女性可能需要治療到育齡期者）討論有關(guān)ASMs引起胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)和胎兒可能發(fā)生的神經(jīng)發(fā)育損害。特別需要討論的是持續(xù)應(yīng)用丙戊酸對于胎兒可能造成的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)警惕大劑量丙戊酸（超過800mg/d）以及聯(lián)合丙戊酸的多藥治療，可能造成比較大的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)新型ASMs對于胎兒可能造成風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道還比較有限。（4）育齡期女性首選拉莫三嗪或左乙拉西坦，避免使用丙戊酸鈉（致畸風(fēng)險(xiǎn)高）和苯妥英鈉（影響胎兒發(fā)育）、苯巴比妥、氯硝西泮、托吡酯，孕前3個(gè)月至孕早期補(bǔ)充葉酸，降低胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)；妊娠期藥物代謝加快，必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度（如拉莫三嗪）。（5）對哺乳期癲癇患者，拉莫三嗪、左乙拉西坦乳汁濃度低，是相對安全的哺乳期用藥。注意避免可能引起嬰兒鎮(zhèn)靜或體重下降（如苯巴比妥、托吡酯、氯硝西泮等）的藥物。2.老年癲癇患者：老年癲癇患者選擇ASMs治療的基本原則與青年人一致，但應(yīng)該特別注意，老年癲癇患者合并慢性?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、心臟病、高