AbMole推薦：從基因調(diào)控到動(dòng)物模型，Dexamethason在炎癥與免疫研究中的應(yīng)用Dexamethasone是一種人工合成的長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor，GR)激動(dòng)劑，Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）能廣泛作用于動(dòng)物體內(nèi)多種細(xì)胞和組織，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、物質(zhì)代謝等關(guān)鍵生理過(guò)程。作用機(jī)制基因組效應(yīng)Dexamethasone（Hexadecadrol，AbMole，M2176）的主要靶點(diǎn)是糖皮質(zhì)激素受體（GR）。GR屬于核受體超家族成員，在未與配體結(jié)合時(shí)，以無(wú)活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，并與熱休克蛋白（Hsp）等分子伴侶結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞外的Dexamethasone進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與GR的配體結(jié)合域特異性結(jié)合后，GR發(fā)生構(gòu)象改變并與Hsp等分子伴侶分離?；罨腄examethasone-GR復(fù)合物發(fā)生二聚化，并通過(guò)核定位信號(hào)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，該復(fù)合物可與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）特異性結(jié)合，招募轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子，從而促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。例如，Dexamethasone能夠上調(diào)脂皮素-1基因的轉(zhuǎn)錄，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。圖1.Dexamethasone的作用機(jī)理ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]非基因組效應(yīng)Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）還存在快速起效的非基因組效應(yīng)，其機(jī)制也依賴與GR的相互作用，該效應(yīng)不需要基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，并且在GR激活后幾秒鐘到幾分鐘內(nèi)發(fā)生。上述過(guò)程涉及調(diào)節(jié)各種激酶的活性，如磷酸肌醇3-激酶、AKT和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）。糖皮質(zhì)激素與GR的結(jié)合還能釋放參與次級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使和參與級(jí)聯(lián)反應(yīng)的輔助蛋白ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。例如，釋放的c-Src會(huì)激活抑制磷脂酶A2活性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并阻斷花生四烯酸的釋放。而在胸腺細(xì)胞中，活化的GR可直接易位到線粒體并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。研究應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)與細(xì)胞模型構(gòu)建在細(xì)胞培養(yǎng)中，Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）常被用于調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。在脂肪細(xì)胞分化研究中，Dexamethasone是誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑之一ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。它通過(guò)激活GR，調(diào)控一系列脂肪分化相關(guān)基因如PPARγ、C/EBPα的表達(dá)，最終分化為成熟脂肪細(xì)胞。適量的Dexamethasone還能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，上調(diào)骨鈣素、骨橋蛋白等成骨相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的功能；在小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的研究中，100nM的Dexamethasone被證明可以顯著增強(qiáng)成骨分化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]；在前成骨細(xì)胞MC3T3-E1的研究中，1μM的Dexamethasone在早期成骨分化中表現(xiàn)出較好的誘導(dǎo)效果。動(dòng)物模型中的應(yīng)用Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）是研究多種動(dòng)物模型的重要工具化合物。在炎癥模型方面，通過(guò)給動(dòng)物腹腔注射或灌胃Dexamethasone，可以抑制由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。在自身免疫相關(guān)的疾病模型中，例如自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型，Dexamethasone能夠顯著抑制機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥損傷，改善小鼠的癥狀。此外，在心血管疾病研究中，Dexamethasone可用于構(gòu)建心肌肥厚動(dòng)物模型。長(zhǎng)期給予動(dòng)物Dexamethasone，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，心肌組織中相關(guān)基因和蛋白表達(dá)發(fā)生改變，因此Dexamethasone有助于研究心肌肥厚的發(fā)生機(jī)制以及評(píng)價(jià)相關(guān)抑制劑的干預(yù)效果。Dexamethasone也可以用于構(gòu)建動(dòng)物過(guò)敏性結(jié)膜炎模型。作為陽(yáng)性對(duì)照用于新藥研發(fā)在抗炎抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，新合成的化合物或天然提取物在進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，常與Dexamethasone（地塞米松，AbMole，M2176）進(jìn)行對(duì)比研究。通過(guò)比較新抑制劑與Dexamethasone對(duì)炎癥因子產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織炎癥損傷等指標(biāo)的抑制效果，評(píng)估抗炎活性強(qiáng)弱。在免疫調(diào)節(jié)抑制劑的研發(fā)方向中，Dexamethasone也可作為陽(yáng)性對(duì)照，例如，在研究一種新型植物提取物對(duì)炎癥性腸病的抑制作用時(shí)，將Dexamethasone作為陽(yáng)性對(duì)照組ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Triantafyllidi</Author><Year>2015</Year><RecNum>230</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>230</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1747989883">230</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Triantafyllidi,A.</author><author>Xanthos,T.</author><author>Papalois,A.</author><author>Triantafillidis,J.K.</author></authors></contributors><auth-address>MScCardiopulmonaryResuscitation,UniversityofAthensMedicalSchool(AikateriniTriantafyllidi,TheodorosXanthos),Athens,Greece. Experimental-ResearchLaboratoryELPENPharma(ApostolosPapalois),Athens,Greece. InflammatoryBowelDiseaseUnit,"IASOGeneral"Hospital(JohnK.Triantafillidis),Athens,Greece.</auth-address><titles><title>Herbalandplanttherapyinpatientswithinflammatoryboweldisease</title><secondary-title>AnnGastroenterol</secondary-title><alt-title>Annalsofgastroenterology</alt-title></titles><periodical><full-title>AnnGastroenterol</full-title><abbr-1>Annalsofgastroenterology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>AnnGastroenterol</full-title><abbr-1>Annalsofgastroenterology</abbr-1></alt-periodical><pages>210-220</pages><volume>28</volume><number>2</number><edition>2015/04/02</edition><keywords><keyword>Alternativemedicine</keyword><keyword>Crohn’sdisease</keyword><keyword>herbalmedicine</keyword><keyword>inflammatoryboweldisease</keyword><keyword>ulcerativecolitis</keyword></keywords><dates><year>2015</year><pub-dates><date>Apr-Jun</date></pub-dates></dates><isbn>1108-7471(Print) 1108-7471</isbn><accession-num>25830661</accession-num><urls></urls><custom2>PMC4367210</custom2><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。三、范例詳解JControlRelease.2023Dec13;365:729-743.研究人員在上述文章中開(kāi)發(fā)了一種負(fù)載Dexamethasone的水凝膠，用于抑制輻射誘導(dǎo)的耳毒性和耳蝸炎癥反應(yīng)。RHD水凝膠具有抗炎特性，可以自組裝成納米纖維結(jié)構(gòu)，確保Dexamethasone在局部區(qū)域的受控和持續(xù)釋放。此外，RHD凝膠促進(jìn)了暴露于電離輻射的小鼠外毛細(xì)胞的恢復(fù)并部分恢復(fù)了聽(tīng)覺(jué)功能。在實(shí)驗(yàn)中科研人員使用了由AbMole提供的Dexamethasone（Hexadecadrol，AbMole，M2176）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。此外，RHD凝膠增強(qiáng)了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)通路的活性，該通路被電離輻射抑制，從而促進(jìn)毛細(xì)胞的存活。圖2.RHD水凝膠可防止輻射誘導(dǎo)的ROS生成、線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]S.Ramamoorthy,J.A.Cidlowski,Corticosteroids:MechanismsofActioninHealthandDisease,RheumaticdiseasesclinicsofNorthAmerica42(1)(2016)15-31,vii.[2]F.J.Nu?ez,T.B.Johnstone,M.L.Corpuz,etal.,GlucocorticoidsrapidlyactivatecAMPproductionviaG(αs)toinitiatenon-genomicsignalingthatcontributestoone-thirdoftheircanonicalgenomiceffects,FASEBjournal:officialpublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiology34(2)(2020)2882-2895.[3]O.Ghali,O.Broux,G.Falgayrac,etal.,Dexamethasoneinosteogenicmediumstronglyinducesadipocytedifferentiationofmousebonemarrowstromalcellsandincreasesosteoblastdifferentiation,BMCcellbiology16(2015)9.[4]T.Y.Chuang,A.J.Cheng,I.T.Chen,etal.,SuppressionofLPS-inducedinflammatoryresponsesbythehydroxylgroupsofdexamethasone,Oncotarget8(30)(2017)49735-49748.[5]A.Triantafyllidi,T.Xanthos,A.Papalois,etal.,Herbalandplanttherapyinpatientswithinflammatoryboweldisease,Annalsofgastroenterology28(