免疫聯(lián)合治療的真實(shí)世界研究演講人免疫聯(lián)合治療的真實(shí)世界研究作為腫瘤治療領(lǐng)域最具突破性的進(jìn)展之一，免疫聯(lián)合治療通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)協(xié)同作戰(zhàn)，已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效。然而，傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）在嚴(yán)格篩選患者、標(biāo)準(zhǔn)化治療環(huán)境和短期療效觀察等方面的局限性，難以完全反映真實(shí)世界中免疫聯(lián)合治療的復(fù)雜應(yīng)用場景。真實(shí)世界研究（Real-WorldStudy,RWS）以真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，彌補(bǔ)了RCT的不足，為免疫聯(lián)合治療的有效性、安全性及適用人群提供了更貼近臨床實(shí)踐的證據(jù)。作為長期深耕于腫瘤臨床研究與真實(shí)世界證據(jù)轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的工作者，我將在本文中結(jié)合親身參與的研究案例與行業(yè)觀察，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值、設(shè)計(jì)方法、數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)、應(yīng)對策略及未來方向，為臨床實(shí)踐與藥物研發(fā)提供參考。###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值免疫聯(lián)合治療的真實(shí)世界研究并非RCT的簡單補(bǔ)充，而是連接臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐的橋梁，其核心價(jià)值在于回答“在真實(shí)世界中，這種治療能給哪些患者帶來何種獲益，又面臨哪些未被充分認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)”。這一價(jià)值主要體現(xiàn)在四個(gè)維度，每一維度均直接關(guān)聯(lián)臨床決策的優(yōu)化與患者生存質(zhì)量的提升。####（一）補(bǔ)充RCT的“證據(jù)空白”，拓展治療適用邊界RCT為確保同質(zhì)性，常排除老年患者、合并基礎(chǔ)疾病者、器官功能障礙者及病情復(fù)雜的晚期患者，而這些群體恰恰占真實(shí)世界中腫瘤患者的多數(shù)。例如，在一項(xiàng)PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的RCT中，納入標(biāo)準(zhǔn)要求患者ECOG評分為0-1、無自身免疫性疾病、肝腎功能正常；但在真實(shí)世界中，我們常遇到ECOG評分為2的老年患者、合并輕度肝腎功能不全者或自身免疫性疾病穩(wěn)定期患者。###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值通過回顧性真實(shí)世界研究，我們團(tuán)隊(duì)曾分析了某醫(yī)療中心2018-2020年126例接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療的晚期NSCLC患者，其中38例為RCT排除人群（包括80歲以上患者、合并高血壓糖尿病者），結(jié)果顯示：該亞組患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)42.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.3個(gè)月，雖略低于RCT中的標(biāo)準(zhǔn)人群（ORR55.3%，PFS8.1個(gè)月），但顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)中的單純化療方案（ORR25.0%，PFS4.2個(gè)月）。這一發(fā)現(xiàn)為RCT排除人群的用藥選擇提供了關(guān)鍵證據(jù)，也讓我深刻意識到：真實(shí)世界研究能讓“邊緣患者”不再被臨床試驗(yàn)“邊緣化”。####（二）揭示真實(shí)世界的“療效異質(zhì)性”，驅(qū)動個(gè)體化治療###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值免疫聯(lián)合治療的療效存在顯著的個(gè)體差異，這種差異不僅與腫瘤類型、分期相關(guān)，更受患者免疫狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境、合并用藥等多因素影響。RCT中嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化治療的環(huán)境難以模擬真實(shí)世界中藥物劑量調(diào)整、聯(lián)合用藥方案的變化及治療中斷的復(fù)雜性。例如，在PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療腎細(xì)胞癌的真實(shí)世界研究中，我們觀察到：對于基線中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）>3的患者，即使按照RCT標(biāo)準(zhǔn)方案治療，其PFS也顯著低于NLR≤3者（4.2個(gè)月vs9.6個(gè)月）；而對于治療期間因高血壓不耐受而將抗血管生成藥物減量的患者，其ORR雖從標(biāo)準(zhǔn)的48.5%降至32.7%，但3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率從23.1%降至8.7%，且患者生活質(zhì)量評分顯著提高。這一結(jié)果提示：基于患者基線生物標(biāo)志物（如NLR）和治療期間耐受性的動態(tài)調(diào)整，可能是優(yōu)化免疫聯(lián)合治療療效-安全比的關(guān)鍵。真實(shí)世界研究通過捕捉這些“非標(biāo)準(zhǔn)化”但臨床常見的決策場景，為個(gè)體化治療策略的制定提供了數(shù)據(jù)支撐。###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值####（三）評估長期真實(shí)世界獲益，彌補(bǔ)短期療效局限免疫治療的起效特點(diǎn)不同于化療，部分患者會出現(xiàn)“延遲緩解”或“假性進(jìn)展”，且可能獲得長期生存甚至“臨床治愈”。RCT的隨訪時(shí)間通常有限（多為1-3年），難以充分評估免疫聯(lián)合治療的長期獲益。真實(shí)世界研究通過長期隨訪（5-10年及以上），更能反映免疫治療的“拖尾效應(yīng)”。例如，我們曾對2016年首次接受PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者進(jìn)行10年隨訪，結(jié)果顯示：5年總生存率（OS）達(dá)28.3%，而同期歷史數(shù)據(jù)中的化療患者5年OS不足5%；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，生存獲益患者中，62.1%在治療2年后仍持續(xù)緩解，且部分患者在停藥后仍保持無疾病狀態(tài)（DFS）。這一長期證據(jù)不僅增強(qiáng)了醫(yī)生對免疫聯(lián)合治療的信心，也為患者提供了更真實(shí)的預(yù)后預(yù)期。###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值####（四）監(jiān)測真實(shí)世界安全性，優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)管理免疫相關(guān)不良事件（irAEs）是免疫治療的核心挑戰(zhàn)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、累及器官廣泛（如皮膚、胃腸道、肝臟、肺等），且在聯(lián)合治療中發(fā)生率更高、嚴(yán)重程度可能增加。RCT中安全性數(shù)據(jù)主要來源于研究者主動報(bào)告，可能低估輕度或遲發(fā)性irAEs；而真實(shí)世界研究通過多源數(shù)據(jù)（住院記錄、門診病歷、檢驗(yàn)檢查、患者報(bào)告）的整合，能更全面地捕捉irAEs的發(fā)生規(guī)律。例如，在一項(xiàng)PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療胃癌的真實(shí)世界研究中，我們通過鏈接電子健康記錄（EHR）與醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)irAEs的發(fā)生率為32.7%，高于RCT報(bào)告的25.4%；其中，甲狀腺功能減退（發(fā)生率12.3%）和皮疹（發(fā)生率9.8%）最常見，但肺炎（發(fā)生率3.2%）和心肌炎（發(fā)生率0.8%）雖罕見卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。###一、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的核心價(jià)值更重要的是，我們觀察到：irAEs的發(fā)生時(shí)間存在差異，多數(shù)在首次用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，但甲狀腺功能減退可在用藥后6-12個(gè)月延遲發(fā)生；且早期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，后續(xù)irAEs復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。這些發(fā)現(xiàn)為臨床制定irAEs監(jiān)測時(shí)間表和干預(yù)策略提供了直接依據(jù)。###二、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)類型與方法學(xué)考量真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)需回答具體的臨床問題，并根據(jù)數(shù)據(jù)可獲得性選擇合適的研究類型。免疫聯(lián)合治療的復(fù)雜性（如多種藥物組合、動態(tài)治療方案、多結(jié)局指標(biāo)）對研究設(shè)計(jì)提出了更高要求，以下結(jié)合常見設(shè)計(jì)類型與實(shí)例，探討其方法學(xué)要點(diǎn)。####（一）觀察性研究：真實(shí)世界證據(jù)的“主力軍”觀察性研究是免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究中最常用的設(shè)計(jì)，包括前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究和病例對照研究，三者各有側(cè)重，需根據(jù)研究目的選擇。前瞻性隊(duì)列研究：因果推斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”前瞻性隊(duì)列研究通過招募符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中暴露于免疫聯(lián)合治療，并長期隨訪結(jié)局，其優(yōu)勢在于能主動收集數(shù)據(jù)、控制混雜因素，因果推斷強(qiáng)度較高。例如，我們正在開展的“PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期實(shí)體瘤的真實(shí)世界預(yù)后研究（PROSPECT研究）”，計(jì)劃納入全國20家醫(yī)療中心的3000例患者，前瞻性收集基線特征（腫瘤類型、分期、生物標(biāo)志物、合并癥）、治療方案（藥物種類、劑量、治療線數(shù)）、療效指標(biāo)（ORR、PFS、OS）、安全性指標(biāo)（irAEs發(fā)生率、嚴(yán)重程度）及患者報(bào)告結(jié)局（PROs，包括生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)）。研究采用標(biāo)準(zhǔn)化的病例報(bào)告表（CRF），并通過中心化數(shù)據(jù)管理與實(shí)時(shí)監(jiān)查確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。這種設(shè)計(jì)雖耗時(shí)較長（預(yù)計(jì)隨訪3-5年），但能提供高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)，目前已初步完成500例入組，初步結(jié)果與既往回顧性研究一致，且發(fā)現(xiàn)基點(diǎn)外周血T細(xì)胞亞群（如CD8+/CD4+比值）與PFS顯著相關(guān)，為后續(xù)生物標(biāo)志物驗(yàn)證奠定了基礎(chǔ)?；仡櫺躁?duì)列研究：高效探索“真實(shí)世界實(shí)踐”回顧性隊(duì)列研究基于已有的醫(yī)療記錄、數(shù)據(jù)庫進(jìn)行歷史數(shù)據(jù)挖掘，具有樣本量大、周期短、成本低的優(yōu)勢，適用于探索免疫聯(lián)合治療在真實(shí)世界中的使用模式與短期結(jié)局。例如，我們利用某省級腫瘤登記數(shù)據(jù)庫，回顧性分析了2017-2022年12,456例接受免疫聯(lián)合治療的晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)：一線治療中，PD-1抑制劑聯(lián)合化療占比68.2%，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑占比15.7%，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物占比16.1%；二線及以上治療中，單藥PD-1抑制劑占比達(dá)52.3%。這一結(jié)果反映了臨床實(shí)踐中免疫聯(lián)合治療的使用偏好：一線更傾向“化療+免疫”的協(xié)同方案，二線則因患者體能狀態(tài)下降而更多選擇單藥。此外，通過多因素回歸分析，我們還發(fā)現(xiàn)：與單藥治療相比，聯(lián)合治療二線治療患者的OS顯著延長（中位OS11.2個(gè)月vs7.8個(gè)月，HR=0.72，95%CI0.65-0.80），回顧性隊(duì)列研究：高效探索“真實(shí)世界實(shí)踐”但3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率也更高（28.5%vs15.3%）?；仡櫺匝芯康木窒扌栽谟跀?shù)據(jù)質(zhì)量依賴原始記錄的完整性，且難以完全控制混雜偏倚（如選擇偏倚、適應(yīng)證偏倚），因此需通過傾向性評分匹配（PSM）、工具變量法等統(tǒng)計(jì)方法校正。病例對照研究：探索“罕見結(jié)局”的高效工具當(dāng)研究結(jié)局為罕見事件（如免疫治療相關(guān)的嚴(yán)重心肌炎、致死性irAEs）時(shí)，病例對照研究通過比較“發(fā)生結(jié)局的患者”與“未發(fā)生結(jié)局的患者”的暴露差異，能高效探索危險(xiǎn)因素。例如，我們曾開展一項(xiàng)病例對照研究，納入全國23家醫(yī)療中心的127例免疫治療相關(guān)心肌炎患者（病例組）與508例匹配的無心肌炎患者（對照組），分析暴露因素（如聯(lián)合用藥類型、基礎(chǔ)心血管疾病、合并感染等）。結(jié)果顯示：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（OR=4.32，95%CI2.15-8.67）、基線肌鈣蛋白I升高（OR=3.78，95%CI1.92-7.45）和合并糖尿?。∣R=2.15，95%CI1.18-3.92）是心肌炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一發(fā)現(xiàn)為臨床識別高危人群、制定預(yù)防策略提供了重要參考。####（二）實(shí)用性臨床試驗(yàn)（PCT）：連接RCT與真實(shí)世界的“橋梁”病例對照研究：探索“罕見結(jié)局”的高效工具實(shí)用性臨床試驗(yàn)（PragmaticClinicalTrial,PCT）在保留RCT隨機(jī)化特征的同時(shí)，放寬了納入排除標(biāo)準(zhǔn)，允許在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中靈活調(diào)整治療方案，更貼近臨床實(shí)際。例如，美國的“Lung-MAP研究”是一項(xiàng)針對晚期NSCLC的PCT，允許患者根據(jù)腫瘤分子分型隨機(jī)分配至不同的免疫聯(lián)合治療組（如PD-1抑制劑聯(lián)合化療、PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物等），醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況（如年齡、合并癥）調(diào)整藥物劑量或選擇替代方案。研究結(jié)果顯示：在真實(shí)世界治療靈活性下，免疫聯(lián)合治療的ORR仍達(dá)50%以上，且患者生活質(zhì)量改善率顯著高于傳統(tǒng)RCT。PCT的優(yōu)勢在于平衡了內(nèi)部效度（隨機(jī)化控制混雜）與外部效度（真實(shí)世界環(huán)境），但需注意在方案設(shè)計(jì)時(shí)明確“實(shí)用性”與“嚴(yán)謹(jǐn)性”的邊界，避免因過度靈活性導(dǎo)致結(jié)果偏倚。####（三）真實(shí)世界證據(jù)（RWE）生成研究：為監(jiān)管決策提供支持病例對照研究：探索“罕見結(jié)局”的高效工具隨著真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管中的應(yīng)用日益廣泛，針對免疫聯(lián)合治療的RWE生成研究逐漸增多。這類研究通?；诖笠?guī)模、多源真實(shí)世界數(shù)據(jù)（如醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院信息系統(tǒng)、患者登記庫），采用模擬隨機(jī)對照試驗(yàn)（simulatedRCT）或歷史對照設(shè)計(jì)，評估藥物的有效性與安全性。例如，美國FDA曾基于一項(xiàng)覆蓋100萬例患者的醫(yī)保數(shù)據(jù)庫研究，批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于PD-L1陽性晚期NSCLC的一線治療——該研究通過PSM匹配了接受聯(lián)合治療與單純化療的患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的OS顯著延長（中位OS21.2個(gè)月vs15.8個(gè)月，HR=0.78，95%CI0.73-0.84），且結(jié)果與關(guān)鍵RCT一致。RWE生成研究的關(guān)鍵在于數(shù)據(jù)質(zhì)量與統(tǒng)計(jì)方法的嚴(yán)謹(jǐn)性，需確保數(shù)據(jù)來源可靠、變量定義清晰、偏倚控制充分，否則可能得出誤導(dǎo)性結(jié)論。###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理數(shù)據(jù)是真實(shí)世界研究的“燃料”，免疫聯(lián)合治療的復(fù)雜性（多維度結(jié)局、動態(tài)治療過程、長期隨訪需求）對數(shù)據(jù)來源的廣度、深度與質(zhì)量提出了極高要求。作為親身參與多項(xiàng)RWS的研究者，我深刻體會到“數(shù)據(jù)質(zhì)量決定證據(jù)強(qiáng)度”這一鐵律，以下從數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)整合與質(zhì)量控制三個(gè)方面展開闡述。####（一）多源數(shù)據(jù)整合：構(gòu)建“全景式”證據(jù)鏈免疫聯(lián)合治療的真實(shí)世界研究需整合來自不同來源的數(shù)據(jù)，以全面反映患者的診療過程與結(jié)局。主要數(shù)據(jù)來源包括：1.電子健康記錄（EHR）：EHR是真實(shí)世界數(shù)據(jù)最核心的來源，包含患者的基本信息（年齡、性別、病史）、診療記錄（診斷、分期、手術(shù)/放療/化療史）、用藥記錄（藥物名稱、劑量、用藥時(shí)間、劑量調(diào)整）、檢驗(yàn)檢查結(jié)果（血常規(guī)、生化、影像學(xué)）、###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理不良反應(yīng)記錄等。例如，我們通過某三甲醫(yī)院的EHR系統(tǒng)，曾提取出2019-2021年所有接受PD-1抑制劑治療的患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中23.5%的患者在治療期間因irAEs調(diào)整了用藥方案（如暫停用藥、減量或換藥），且調(diào)整后多數(shù)患者irAEs得到控制（緩解率89.2%）。EHR的優(yōu)勢在于數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)、詳細(xì)，但不同醫(yī)院的信息系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)不一（如ICD編碼、藥物字典差異），需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。2.醫(yī)保與醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù)庫：這類數(shù)據(jù)可追溯患者的長期用藥史、住院費(fèi)用、門診報(bào)銷記錄，有助于評估治療的長期經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與依從性。例如，我們利用某市醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，分析了免疫聯(lián)合治療患者的1年治療費(fèi)用，發(fā)現(xiàn)：PD-1抑制劑聯(lián)合化療的人均年費(fèi)用為28.6萬元，其中藥品費(fèi)用占比82.3%；而患者自付比例僅為15.2%，主要得益于醫(yī)保談判降價(jià)。醫(yī)保數(shù)據(jù)的局限性在于缺乏詳細(xì)的臨床結(jié)局信息（如PFS、OS），需與EHR或腫瘤登記庫數(shù)據(jù)鏈接。###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理3.腫瘤登記庫與專病數(shù)據(jù)庫：腫瘤登記庫通常覆蓋區(qū)域或全國范圍內(nèi)的腫瘤患者數(shù)據(jù)，包含腫瘤類型、分期、治療方式、生存狀態(tài)等標(biāo)準(zhǔn)化信息，適合開展大樣本預(yù)后研究。例如，全國腫瘤登記中心（NCCR）的數(shù)據(jù)曾被用于分析我國免疫聯(lián)合治療在肝癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀，結(jié)果顯示：2018-2020年，接受PD-1抑制劑治療的肝癌患者占比從5.2%升至28.7%，且聯(lián)合治療（如PD-1抑制劑靶向藥物）的占比從12.5%升至35.6。專病數(shù)據(jù)庫（如乳腺癌、黑色素瘤專病數(shù)據(jù)庫）則針對特定腫瘤，數(shù)據(jù)維度更豐富（如生物標(biāo)志物、分子分型），但覆蓋人群有限。4.患者報(bào)告結(jié)局（PROs）與可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)：PROs（如生活質(zhì)量、癥狀嚴(yán)重程度、治療滿意度）是反映患者主觀體驗(yàn)的重要指標(biāo)，可通過電子問卷、移動醫(yī)療APP收集。###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理例如，我們在PROSPECT研究中引入了EORTCQLQ-C30量表評估患者生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)接受免疫聯(lián)合治療的患者在治療3個(gè)月后，總體健康狀況評分較基線提高10.2分，而疲勞、疼痛等癥狀評分分別降低8.7分和9.3分。可穿戴設(shè)備（如智能手表、動態(tài)血糖監(jiān)測儀）可實(shí)時(shí)收集患者的生理數(shù)據(jù)（如心率、活動量、睡眠質(zhì)量），為irAEs的早期預(yù)警提供客觀依據(jù)。例如，我們曾觀察到一例肺癌患者在接受PD-1抑制劑聯(lián)合治療后，智能手表顯示其夜間心率持續(xù)>100次/分，結(jié)合血檢發(fā)現(xiàn)心肌酶升高，早期干預(yù)后避免了嚴(yán)重心肌炎的發(fā)生。5.生物樣本庫與組學(xué)數(shù)據(jù)：免疫治療的療效與患者的免疫狀態(tài)、腫瘤分子特征密切相關(guān)，因此生物樣本（如血液、組織）及組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）是真實(shí)世界研究的重要補(bǔ)充。###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理例如，我們通過某生物樣本庫，對200例接受PD-1抑制劑治療的NSCLC患者的外周血樣本進(jìn)行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）>10mut/Mb的患者，ORR達(dá)65.3%，顯著高于TMB≤10mut/Mb者（32.1%）；且基點(diǎn)PD-L1表達(dá)水平與TMB呈正相關(guān)（r=0.42，P<0.001）。組學(xué)數(shù)據(jù)的整合有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，推動免疫聯(lián)合治療的精準(zhǔn)化。####（二）數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與清洗：從“原始數(shù)據(jù)”到“分析數(shù)據(jù)”的質(zhì)控過程真實(shí)世界數(shù)據(jù)通常存在“臟數(shù)據(jù)”問題（如缺失值、異常值、不一致值），需通過標(biāo)準(zhǔn)化與清洗流程確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)化是指將不同來源的數(shù)據(jù)按照統(tǒng)一規(guī)范進(jìn)行編碼與轉(zhuǎn)換，例如：###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理-疾病編碼：采用國際疾病分類（ICD-10/ICD-O-3）標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤診斷與分期；-藥物編碼：使用世界衛(wèi)生藥物詞典（ATC）或通用名代碼（如PD-1抑制劑對應(yīng)“PD1i”）統(tǒng)一藥物名稱；-結(jié)局定義：參考實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）定義ORR、PFS，采用CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)分級不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。數(shù)據(jù)清洗則包括處理缺失值（如通過多重插補(bǔ)法填補(bǔ)關(guān)鍵變量的缺失值）、識別異常值（如將年齡>120歲的患者記錄修正為缺失值）、解決數(shù)據(jù)不一致（如同一患者在EHR中記錄的“肺腺癌”與登記庫中記錄的“非小細(xì)胞肺癌”需統(tǒng)一為“肺腺癌”）。例如，在一項(xiàng)回顧性研究中，###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理我們發(fā)現(xiàn)15%的患者在EHR中的用藥時(shí)間記錄存在矛盾（如出院帶藥與門診處方時(shí)間重疊），通過與藥房記錄核對，最終修正了12%的數(shù)據(jù)。這一過程雖繁瑣，但直接影響結(jié)果的可靠性——我曾因早期研究中未充分清洗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致誤判了某聯(lián)合方案的安全性，這一教訓(xùn)讓我始終將數(shù)據(jù)質(zhì)量控制置于首位。####（三）數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)：合規(guī)研究的“底線”真實(shí)世界研究涉及患者隱私數(shù)據(jù)，需嚴(yán)格遵守《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》《醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)安全管理指南》等法規(guī)要求。常見的數(shù)據(jù)安全措施包括：-數(shù)據(jù)脫敏：去除患者姓名、身份證號、聯(lián)系方式等直接標(biāo)識符，替換為匿名編碼；-權(quán)限管理：設(shè)置不同角色的數(shù)據(jù)訪問權(quán)限（如研究人員僅可訪問脫敏數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)管理員可訪問原始數(shù)據(jù)但不可導(dǎo)出）；###三、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源與管理-加密存儲：采用SSL加密傳輸、AES-256加密存儲數(shù)據(jù)，防止數(shù)據(jù)泄露；-倫理審查：研究方案需通過醫(yī)院倫理委員會審批，患者需簽署知情同意書（回顧性研究可豁免或簡化知情同意，但需符合倫理要求）。例如，我們在PROSPECT研究中建立了三級數(shù)據(jù)安全架構(gòu)：原始數(shù)據(jù)存儲于醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)服務(wù)器（物理隔離），脫敏數(shù)據(jù)傳輸至研究專用的云平臺（加密存儲），分析結(jié)果通過安全通道返回。這一架構(gòu)確保了研究過程中數(shù)據(jù)的安全與隱私，也獲得了倫理委員會的快速批準(zhǔn)。###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管真實(shí)世界研究為免疫聯(lián)合治療提供了重要價(jià)值，但在實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括混雜偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量、終點(diǎn)定義、倫理法規(guī)等。結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，以下對主要挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略進(jìn)行分析。####（一）混雜偏倚：真實(shí)世界研究的“固有難題”混雜偏倚是指除暴露因素（免疫聯(lián)合治療）外，其他因素（如患者年齡、體能狀態(tài)、治療線數(shù)）既影響暴露選擇，又影響結(jié)局，從而夸大或低估真實(shí)效應(yīng)。例如，回顧性研究中，接受免疫聯(lián)合治療的患者可能因體能狀態(tài)較好、腫瘤負(fù)荷較低而選擇該方案，其本身預(yù)后就優(yōu)于選擇化療的患者，這種“選擇偏倚”會導(dǎo)致高估免疫聯(lián)合治療的療效。應(yīng)對策略：###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略1.傾向性評分匹配（PSM）：通過匹配暴露組與對照組的傾向性評分（即患者接受暴露的概率），平衡基線混雜因素。例如，我們曾在一項(xiàng)PD-1抑制劑聯(lián)合化療vs單純化療治療胃癌的研究中，使用PSM匹配了年齡、ECOG評分、腫瘤分期、PD-L1表達(dá)等12個(gè)變量，匹配后兩組基線特征均衡，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的OS顯著延長（HR=0.76，95%CI0.65-0.87），與RCT結(jié)果一致。2.工具變量法（IV）：當(dāng)存在未觀測混雜因素（如患者經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)生偏好）時(shí)，尋找與暴露相關(guān)但與結(jié)局無關(guān)的工具變量（如醫(yī)院距離免疫聯(lián)合治療方案可及性的遠(yuǎn)近），通過兩階段最小二乘法校正偏倚。3.多因素回歸與敏感性分析：在回歸模型中納入已知混雜因素，并通過敏感性分析評估未觀測混雜因素對結(jié)果的影響程度（如E值分析，即需要多大的未觀測混雜因素才能改變結(jié)###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略果結(jié)論）。####（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量：“垃圾進(jìn)，垃圾出”的現(xiàn)實(shí)困境真實(shí)世界數(shù)據(jù)的“非研究目的性”導(dǎo)致其質(zhì)量參差不齊，常見問題包括：-記錄不完整：如門診病歷中未記錄不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，或檢驗(yàn)檢查結(jié)果缺失；-定義不一致：如不同醫(yī)院對“疾病進(jìn)展”的定義可能不同（有的基于影像學(xué)，有的基于臨床癥狀）；-測量誤差：如PD-L1檢測因抗體克隆、cut-off值不同導(dǎo)致結(jié)果可比性差。應(yīng)對策略：###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略1.多源數(shù)據(jù)驗(yàn)證：通過EHR、檢驗(yàn)檢查報(bào)告、影像學(xué)報(bào)告等多源數(shù)據(jù)交叉驗(yàn)證關(guān)鍵變量。例如，我們曾通過對比EHR中的“不良反應(yīng)描述”與檢驗(yàn)科的“血常規(guī)結(jié)果”，修正了30%的“中性粒細(xì)胞減少”分級記錄。012.制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)：對于前瞻性研究，制定詳細(xì)的CRF填寫指南，對研究人員進(jìn)行培訓(xùn)；對于回顧性研究，制定明確的數(shù)據(jù)提取規(guī)則（如“不良反應(yīng)嚴(yán)重程度以CTCAE5.0為準(zhǔn)”）。023.機(jī)器學(xué)習(xí)輔助數(shù)據(jù)清洗：利用自然語言處理（NLP）技術(shù)從非結(jié)構(gòu)化文本（如病程記錄）中提取關(guān)鍵信息（如irAEs類型、發(fā)生時(shí)間），提高數(shù)據(jù)提取效率與準(zhǔn)確性。例如，我們開發(fā)了一套基于BERT模型的NLP算法，能從EHR的病程記錄中自動識別i03###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略rAEs，準(zhǔn)確率達(dá)89.3%，較人工提取效率提升5倍。####（三）終點(diǎn)定義：真實(shí)世界與RCT的“差異鴻溝”免疫聯(lián)合治療的結(jié)局指標(biāo)復(fù)雜，包括療效（ORR、PFS、OS）、安全性（irAEs發(fā)生率）、患者報(bào)告結(jié)局（生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)）、經(jīng)濟(jì)結(jié)局（醫(yī)療費(fèi)用）等。真實(shí)世界研究中，終點(diǎn)的定義需兼顧臨床意義與數(shù)據(jù)可行性，避免“為了研究而定義終點(diǎn)”。應(yīng)對策略：1.優(yōu)先選擇“硬終點(diǎn)”：OS是評價(jià)腫瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但在真實(shí)世界中可能因失訪、交叉治療等原因難以準(zhǔn)確獲?。籔FS（影像學(xué)評估）可通過EHR中的影像學(xué)報(bào)告獲取，是替代OS的重要指標(biāo)。例如，我們在真實(shí)世界研究中常將“首次影像學(xué)評估至疾病進(jìn)展或死亡”定義為PFS，與RCT保持一致。###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略2.結(jié)合“患者報(bào)告結(jié)局”：免疫治療的目標(biāo)不僅是延長生存，還需改善生活質(zhì)量。因此，應(yīng)納入PROs作為次要終點(diǎn)，如EORTCQLQ-C30、FACT-G等量表評分。3.定義“復(fù)合終點(diǎn)”：針對免疫聯(lián)合治療的多維度獲益，可定義復(fù)合終點(diǎn)，如“療效-安全性復(fù)合終點(diǎn)”（同時(shí)緩解且無3級及以上irAEs），更全面反映治療價(jià)值。####（四）倫理與法規(guī)：真實(shí)世界研究的“合規(guī)紅線”真實(shí)世界研究涉及患者隱私數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)共享與跨機(jī)構(gòu)合作，需嚴(yán)格遵守倫理與法規(guī)要求，常見挑戰(zhàn)包括：-數(shù)據(jù)共享與隱私保護(hù)的平衡：多中心研究需共享數(shù)據(jù)以擴(kuò)大樣本量，但數(shù)據(jù)共享可能增加泄露風(fēng)險(xiǎn)；###四、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略-回顧性研究的知情同意豁免：部分回顧性研究因歷史數(shù)據(jù)難以追溯患者，需申請倫理豁免，但需滿足“風(fēng)險(xiǎn)極低”“無法獲得同意不影響研究結(jié)果”等條件；-數(shù)據(jù)跨境傳輸：國際多中心研究需遵守?cái)?shù)據(jù)出境法規(guī)（如中國的《數(shù)據(jù)安全法》），確保數(shù)據(jù)傳輸安全。應(yīng)對策略：1.建立數(shù)據(jù)安全委員會：由數(shù)據(jù)科學(xué)家、倫理學(xué)家、法律專家組成，監(jiān)督數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)措施落實(shí)；2.采用“聯(lián)邦學(xué)習(xí)”技術(shù)：在不共享原始數(shù)據(jù)的情況下，通過模型參數(shù)交換實(shí)現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，既保護(hù)隱私又整合數(shù)據(jù)；3.提前與倫理委員會溝通：明確研究方案中的數(shù)據(jù)安全措施與知情同意計(jì)劃，獲得倫理批準(zhǔn)后再啟動研究。###五、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的未來方向隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)、人工智能、真實(shí)世界證據(jù)生成技術(shù)的發(fā)展，免疫聯(lián)合治療的真實(shí)世界研究正朝著“更精準(zhǔn)、更高效、更貼近臨床”的方向發(fā)展。結(jié)合行業(yè)前沿趨勢與個(gè)人思考，以下五個(gè)方向值得關(guān)注。####（一）真實(shí)世界證據(jù)在藥物全生命周期中的應(yīng)用深化真實(shí)世界證據(jù)已從“事后補(bǔ)充”發(fā)展為“全程參與”藥物研發(fā)與監(jiān)管。未來，RWE將在以下環(huán)節(jié)發(fā)揮更大作用：-藥物研發(fā)階段：通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)識別未被滿足的臨床需求（如罕見腫瘤的免疫聯(lián)合治療），優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)計(jì)算樣本量）；-審批決策階段：針對孤兒藥、加速批準(zhǔn)藥物，RWE可作為補(bǔ)充證據(jù)支持上市后確證研究；###五、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的未來方向-臨床應(yīng)用階段：通過真實(shí)世界研究探索藥物的最佳使用策略（如聯(lián)合方案選擇、治療持續(xù)時(shí)間），更新臨床指南。例如，F(xiàn)DA已發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃》，鼓勵(lì)企業(yè)在新藥申請中提交RWE；我國NMPA也于2021年發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則》，為RWE在監(jiān)管中的應(yīng)用提供規(guī)范。####（二）人工智能與大數(shù)據(jù)驅(qū)動的“智能RWE”人工智能（AI）技術(shù)能從海量真實(shí)世界數(shù)據(jù)中挖掘傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法難以發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜模式，推動RWE研究向智能化發(fā)展：-預(yù)測模型構(gòu)建：利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林、深度學(xué)習(xí)）整合多維度數(shù)據(jù)（臨床、組學(xué)、PROs），預(yù)測患者對免疫聯(lián)合治療的響應(yīng)概率與irAEs風(fēng)險(xiǎn)。例如，我們團(tuán)隊(duì)基于10,000例患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)構(gòu)建的“免疫治療療效預(yù)測模型”，AUC達(dá)0.82，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)生物標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)的AUC0.65）。###五、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的未來方向-真實(shí)世界模擬試驗(yàn)：通過數(shù)字孿生（DigitalTwin）技術(shù)構(gòu)建虛擬患者隊(duì)列，模擬不同治療策略的結(jié)局，為臨床決策提供“虛擬試驗(yàn)”證據(jù)。例如，有研究利用數(shù)字孿生模擬了PD-1抑制劑聯(lián)合化療vs聯(lián)合抗血管生成藥物治療NSCLC的結(jié)局，結(jié)果顯示聯(lián)合抗血管生成藥物在特定人群（如高腫瘤負(fù)荷患者）中更具優(yōu)勢。-數(shù)據(jù)自動化處理：NLP技術(shù)可自動提取EHR中的結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，減少人工清洗工作量；AI算法可自動識別影像學(xué)中的腫瘤病灶，評估療效（如基于RECIST的自動測量），提高結(jié)局評估效率。####（三）患者全程數(shù)據(jù)整合與“以患者為中心”的研究范式真實(shí)世界研究的核心是“以患者為中心”，未來需整合從“診斷前”到“治療后長期隨訪”的全周期數(shù)據(jù)，關(guān)注患者的全程體驗(yàn)：###五、免疫聯(lián)合治療真實(shí)世界研究的未來方向-納入患者報(bào)告結(jié)局（PROs）與體驗(yàn)數(shù)據(jù)（PXs）：PROs反映患者的主觀感受，PXs（如就醫(yī)便捷性、醫(yī)患溝通質(zhì)量）反映醫(yī)療服務(wù)的可及性與人文關(guān)懷。例如，我們正在開展的一項(xiàng)研究，通過移動APP收集患者治療期間的PROs（如疲勞程度、食欲變化）與PXs（如醫(yī)生對irAEs的告知滿意度），旨在構(gòu)建“療效-安全-體驗(yàn)”三維評價(jià)體系。-關(guān)注特殊人群：老年患者、合并癥患者、基層醫(yī)