免疫聯(lián)合治療的線粒體功能調(diào)控演講人CONTENTS免疫聯(lián)合治療的線粒體功能調(diào)控引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與線粒體調(diào)控的戰(zhàn)略意義線粒體功能的基礎(chǔ)特性及其在免疫細(xì)胞中的核心作用免疫聯(lián)合治療中線粒體功能異常的機(jī)制與臨床關(guān)聯(lián)基于線粒體功能調(diào)控的免疫聯(lián)合治療增敏策略目錄01免疫聯(lián)合治療的線粒體功能調(diào)控02引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與線粒體調(diào)控的戰(zhàn)略意義引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與線粒體調(diào)控的戰(zhàn)略意義在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的單一療法已顯著改善部分患者的預(yù)后，但客觀緩解率仍不足20%，其核心挑戰(zhàn)在于腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制性及免疫細(xì)胞的功能耗竭。為突破這一瓶頸，免疫聯(lián)合治療（如ICIs聯(lián)合化療、靶向治療、放療或代謝調(diào)節(jié)劑）已成為臨床研究的熱點(diǎn)，旨在通過(guò)多通路協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，聯(lián)合治療的療效提升并非簡(jiǎn)單的“1+1>2”，其效應(yīng)機(jī)制的高度復(fù)雜性要求我們從更深層次探索免疫細(xì)胞功能調(diào)控的核心環(huán)節(jié)。近年來(lái)，線粒體作為細(xì)胞的“能量代謝中樞”和“信號(hào)整合平臺(tái)”，其在免疫細(xì)胞活化、增殖及效應(yīng)功能中的關(guān)鍵作用逐漸被闡明。T細(xì)胞、NK細(xì)胞等適應(yīng)性先天免疫細(xì)胞的代謝重編程（從糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）的轉(zhuǎn)變）、活性氧（ROS）穩(wěn)態(tài)維持、鈣信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程均高度依賴(lài)線粒體功能調(diào)控。引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與線粒體調(diào)控的戰(zhàn)略意義在聯(lián)合治療背景下，化療藥物、靶向藥物及放療等可通過(guò)直接影響線粒體結(jié)構(gòu)或功能，間接塑造免疫細(xì)胞的表型與功能，這為理解聯(lián)合治療的增效機(jī)制提供了全新視角?；诖?，以線粒體功能調(diào)控為靶點(diǎn)優(yōu)化免疫聯(lián)合治療方案，不僅有望解決免疫治療耐藥問(wèn)題，更可能推動(dòng)個(gè)體化精準(zhǔn)免疫治療的發(fā)展。本文將從線粒體在免疫細(xì)胞中的基礎(chǔ)功能、聯(lián)合治療中線粒體異常的機(jī)制、基于線粒體調(diào)控的增敏策略及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療的線粒體功能調(diào)控研究進(jìn)展。03線粒體功能的基礎(chǔ)特性及其在免疫細(xì)胞中的核心作用線粒體功能的基礎(chǔ)特性及其在免疫細(xì)胞中的核心作用線粒體是一種由雙層膜包裹的半自主細(xì)胞器，通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP，同時(shí)參與ROS生成、鈣穩(wěn)態(tài)維持、細(xì)胞凋亡及代謝中間產(chǎn)物合成等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。在免疫細(xì)胞中，線粒體不僅是能量供應(yīng)者，更是決定細(xì)胞命運(yùn)（活化、分化、耗竭）的核心調(diào)控器，其功能狀態(tài)直接影響抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)度與持久性。線粒體能量代謝與免疫細(xì)胞功能活化免疫細(xì)胞的活化伴隨劇烈的代謝重編程，這一過(guò)程以線粒體代謝為核心。靜息態(tài)T細(xì)胞主要依賴(lài)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，其線粒體呈管狀、分布于細(xì)胞周邊；當(dāng)T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的抗原肽-MHC復(fù)合物后，糖酵解、磷酸戊糖途徑（PPP）和谷氨酰胺代謝等途徑被快速激活，同時(shí)線粒體從周邊向細(xì)胞核周聚集，嵴結(jié)構(gòu)重塑以增強(qiáng)OXPHOS能力，為T(mén)細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性功能提供ATP支持。以CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）為例，其效應(yīng)功能的維持高度依賴(lài)線粒體OXPHOS：活化的CTL通過(guò)線粒體三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和電子傳遞鏈（ETC）產(chǎn)生大量ATP，支持顆粒酶、穿孔素的合成與釋放；同時(shí)，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）可作為表觀遺傳修飾的底物，線粒體能量代謝與免疫細(xì)胞功能活化調(diào)控IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，T細(xì)胞耗竭（Tcellexhaustion）的典型特征之一即線粒體功能受損：線粒體膜電位（ΔΨm）下降、OXPHOS復(fù)合物活性降低、ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖能力下降、效應(yīng)分子分泌受阻，最終喪失抗腫瘤活性。NK細(xì)胞的活化同樣依賴(lài)線粒體代謝。靜息態(tài)NK細(xì)胞以脂肪酸氧化（FAO）為主要能量來(lái)源；活化后，糖酵解和OXPHOS均增強(qiáng)，線粒體ROS（mtROS）作為第二信分子促進(jìn)NK細(xì)胞脫顆粒（釋放顆粒酶B、perforin）及細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-2）分泌。研究表明，增強(qiáng)NK細(xì)胞線粒體生物合成可顯著其提高抗腫瘤活性，這為基于NK細(xì)胞的聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。線粒體ROS信號(hào)與免疫細(xì)胞效應(yīng)功能線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源，其中ETC復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ是超氧陰離子（O2?-）的主要產(chǎn)生部位。生理水平的mtROS可作為信號(hào)分子，激活NF-κB、NLRP3炎癥小體等通路，促進(jìn)免疫細(xì)胞活化與效應(yīng)功能。例如，在DC細(xì)胞中，mtROS積累可促進(jìn)IL-1β、IL-12的分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞活化能力；在巨噬細(xì)胞中，mtROS通過(guò)HIF-1α信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)M1型極化，促進(jìn)抗腫瘤炎癥反應(yīng)。然而，過(guò)量的mtROS會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位崩解、mtDNA釋放，激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡或凋亡，進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞功能。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌活性氧酶（如SOD）或代謝產(chǎn)物（如犬尿氨酸），導(dǎo)致浸潤(rùn)T細(xì)胞的mtROS過(guò)度積累，加速T細(xì)胞耗竭。因此，維持mtROS的生理性平衡是保障免疫細(xì)胞效應(yīng)功能的關(guān)鍵。線粒體動(dòng)力學(xué)與免疫細(xì)胞命運(yùn)決定線粒體動(dòng)力學(xué)（融合與分裂）是維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。線粒體融合（由MFN1/2、OPA1蛋白介導(dǎo)）促進(jìn)線粒體內(nèi)容物（如mtDNA、蛋白質(zhì)）的交換，增強(qiáng)應(yīng)激抵抗力；分裂（由DRP1、MFF蛋白介導(dǎo)）則幫助清除受損線粒體，保證線粒體質(zhì)量。在免疫細(xì)胞中，線粒體動(dòng)力學(xué)的動(dòng)態(tài)平衡與細(xì)胞命運(yùn)密切相關(guān)：-T細(xì)胞活化：TCR信號(hào)通過(guò)激活A(yù)MPK/ULK1通路促進(jìn)線粒體分裂，增加線粒體數(shù)量以滿足能量需求；同時(shí)，融合蛋白OPA1表達(dá)上調(diào)維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)，優(yōu)化OXPHOS效率。-T細(xì)胞耗竭：耗竭T細(xì)胞中DRP1過(guò)度激活，導(dǎo)致線粒體片段化、線粒體自噬（mitophagy）受損，功能異常線粒體積累，加劇能量代謝障礙。線粒體動(dòng)力學(xué)與免疫細(xì)胞命運(yùn)決定-巨噬細(xì)胞極化：M1型巨噬細(xì)胞（促炎型）以線粒體分裂為主，支持糖酵解和ROS產(chǎn)生；M2型巨噬細(xì)胞（抗炎型）則以融合為主，增強(qiáng)FAO和OXPHOS，促進(jìn)組織修復(fù)。因此，調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)可能是逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭、重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的有效策略。04免疫聯(lián)合治療中線粒體功能異常的機(jī)制與臨床關(guān)聯(lián)免疫聯(lián)合治療中線粒體功能異常的機(jī)制與臨床關(guān)聯(lián)免疫聯(lián)合治療的增效作用依賴(lài)于多藥物協(xié)同，但不同治療手段對(duì)線粒體功能的影響具有“雙刃劍”效應(yīng)：一方面，可通過(guò)改善免疫細(xì)胞線粒體功能增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答；另一方面，也可能因線粒體損傷導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能抑制，甚至引發(fā)治療抵抗。深入解析這些機(jī)制，是優(yōu)化聯(lián)合治療方案的前提?；熕幬飳?duì)免疫細(xì)胞線粒體功能的雙重影響化療藥物（如鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、紫杉烷類(lèi)）通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮直接殺傷作用，同時(shí)可釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），促進(jìn)DC細(xì)胞成熟及T細(xì)胞活化，即“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）。然而，化療藥物對(duì)免疫細(xì)胞線粒體的影響存在顯著差異：-ICD誘導(dǎo)劑（如奧沙利鉑、阿霉素）：可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣離子釋放，激活免疫細(xì)胞線粒體通路。例如，阿霉素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體mtDNA釋放，激活cGAS-STING通路，促進(jìn)I型干擾素分泌，增強(qiáng)DC細(xì)胞的抗原提呈能力；同時(shí)，奧沙利鉑可通過(guò)增加T細(xì)胞線粒體膜電位，促進(jìn)IL-2分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖。-非ICD誘導(dǎo)劑（如紫杉醇、順鉑）：可能直接損傷免疫細(xì)胞線粒體。紫杉醇可破壞T細(xì)胞線粒體嵴結(jié)構(gòu)，抑制ETC復(fù)合物Ⅰ活性，導(dǎo)致ATP生成減少和mtROS積累，加速T細(xì)胞耗竭；順鉑則通過(guò)誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體腫脹、細(xì)胞色素c釋放，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。化療藥物對(duì)免疫細(xì)胞線粒體功能的雙重影響臨床數(shù)據(jù)顯示，接受含鉑類(lèi)藥物聯(lián)合ICIs治療的患者，若外周血T細(xì)胞線粒體膜電位較高，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)；反之，線粒體片段化嚴(yán)重的患者易出現(xiàn)治療抵抗。這提示，化療藥物的選擇需考慮其對(duì)免疫細(xì)胞線粒體功能的潛在影響。靶向治療對(duì)線粒體代謝通路的精準(zhǔn)調(diào)控靶向治療藥物（如TKI、PI3K抑制劑等）通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞特定信號(hào)通路發(fā)揮作用，同時(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝間接影響抗腫瘤免疫。例如：-伊馬替尼（酪氨酸激酶抑制劑）：可通過(guò)抑制PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞的糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），促進(jìn)線粒體OXPHOS，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型。-PI3K抑制劑（如idelalisib）：在抑制腫瘤細(xì)胞PI3K/AKT通路的同時(shí)，可降低T細(xì)胞線粒體生物合成關(guān)鍵因子PGC-1α的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少、ATP生成不足，這可能部分解釋了PI3K抑制劑與ICIs聯(lián)合治療時(shí)療效不佳的原因。-mTOR抑制劑（如西羅莫司）：通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)，促進(jìn)線粒體自噬，清除功能異常線粒體，改善耗竭T細(xì)胞的線粒體功能。臨床前研究顯示，西羅莫司聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)小鼠模型中腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的效應(yīng)功能。靶向治療對(duì)線粒體代謝通路的精準(zhǔn)調(diào)控值得注意的是，靶向藥物對(duì)線粒體功能的調(diào)控具有細(xì)胞類(lèi)型特異性：同一藥物在腫瘤細(xì)胞中可能抑制代謝通路，而在免疫細(xì)胞中卻可能促進(jìn)代謝重編程，這要求在聯(lián)合治療方案設(shè)計(jì)中需兼顧“腫瘤靶向性”與“免疫刺激性”。放療誘導(dǎo)的線粒體損傷與免疫激活的時(shí)空動(dòng)態(tài)性放療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA損傷直接殺傷腫瘤，同時(shí)可改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，放療對(duì)線粒體功能的影響具有顯著的劑量和時(shí)間依賴(lài)性：-低劑量放療（2-5Gy）：可促進(jìn)免疫細(xì)胞線粒體生物合成，增加線粒體膜電位，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。其機(jī)制可能與放療誘導(dǎo)的ROS激活Nrf2通路，促進(jìn)抗氧化酶（如SOD2）表達(dá)有關(guān)。-高劑量放療（>10Gy）：則可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞線粒體DNA（mtDNA）損傷、ETC復(fù)合物活性下降，引發(fā)線粒體功能障礙。例如，高劑量放療后，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的線粒體片段化增加，OXPHOS/糖酵解比值下降，IFN-γ分泌減少，導(dǎo)致局部免疫抑制。放療誘導(dǎo)的線粒體損傷與免疫激活的時(shí)空動(dòng)態(tài)性此外，放療對(duì)線粒體的影響存在“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopaleffect）：局部放療可促進(jìn)腫瘤抗原釋放，激活循環(huán)中T細(xì)胞的線粒體代謝，增強(qiáng)對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的免疫應(yīng)答。然而，若患者基礎(chǔ)狀態(tài)下T細(xì)胞線粒體功能較差（如老年患者或合并代謝疾病者），遠(yuǎn)隔效應(yīng)可能難以實(shí)現(xiàn)。線粒體功能障礙與免疫聯(lián)合治療耐藥性的形成線粒體功能障礙是免疫聯(lián)合治療耐藥性的重要機(jī)制之一，其核心表現(xiàn)為免疫細(xì)胞代謝重編程失敗和效應(yīng)功能耗竭：-T細(xì)胞耗竭與線粒體質(zhì)量下降：耐藥患者腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中，線粒體自噬關(guān)鍵蛋白（如PINK1、Parkin）表達(dá)下調(diào)，功能異常線粒體積累；同時(shí)，線粒體生物合成因子PGC-1α表達(dá)受抑，線粒體數(shù)量減少，無(wú)法滿足T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能的能量需求。-Treg細(xì)胞線粒體優(yōu)勢(shì)：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過(guò)增強(qiáng)FAO和OXPHOS在免疫抑制微環(huán)境中存活。耐藥患者腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞線粒體體密度顯著高于效應(yīng)T細(xì)胞，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)代謝底物（如葡萄糖、谷氨酰胺）抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。-代謝檢查點(diǎn)分子的上調(diào)：耐藥細(xì)胞中，線粒體代謝檢查點(diǎn)分子（如CD155、Galectin-9）表達(dá)增加，通過(guò)結(jié)合TIM-3、TIGIT等抑制性受體，進(jìn)一步加劇T細(xì)胞線粒體功能障礙和代謝紊亂。05基于線粒體功能調(diào)控的免疫聯(lián)合治療增敏策略基于線粒體功能調(diào)控的免疫聯(lián)合治療增敏策略針對(duì)免疫聯(lián)合治療中線粒體功能障礙的機(jī)制，通過(guò)藥物干預(yù)、代謝重編程、線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控等策略，可恢復(fù)免疫細(xì)胞線粒體功能，增強(qiáng)聯(lián)合治療效果。這些策略不僅為克服耐藥提供了新思路，更推動(dòng)了個(gè)體化免疫治療的發(fā)展。線粒體保護(hù)劑與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應(yīng)用1.線粒體靶向抗氧化劑：MitoQ（線粒體靶向的輔酶Q10類(lèi)似物）和SkQ1（帶正電荷的抗氧化劑）可特異性富集于線粒體基質(zhì)，中和過(guò)量mtROS，保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)和ETC功能。臨床前研究顯示，MitoQ聯(lián)合PD-1抑制劑可改善腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的線粒體膜電位，增加IFN-γ分泌，抑制小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)。目前，MitoQ聯(lián)合ICIs治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)（NCT04261435）已進(jìn)入Ⅰ期階段。2.代謝調(diào)節(jié)劑：-二甲雙胍：通過(guò)激活A(yù)MPK通路促進(jìn)線粒體自噬，清除受損線粒體；同時(shí)抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ活性，減少mtROS產(chǎn)生，改善T細(xì)胞功能。臨床研究顯示，接受二甲雙胍聯(lián)合PD-1抑制劑的非小細(xì)胞肺癌患者，其ORR（客觀緩解率）顯著高于單純PD-1抑制劑治療組（32%vs15%）。線粒體保護(hù)劑與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應(yīng)用-左旋肉堿（L-carnitine）：促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，增強(qiáng)FAO代謝，逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，左旋肉堿聯(lián)合CTLA-4抑制劑可顯著減少腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗腫瘤活性。線粒體動(dòng)力學(xué)與生物合成調(diào)控1.調(diào)控線粒體分裂與融合：-DRP1抑制劑（如Mdivi-1）：可抑制線粒體過(guò)度分裂，減少線粒體片段化，改善耗竭T細(xì)胞的線粒體功能。臨床前研究顯示，Mdivi-1聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)小鼠結(jié)腸癌模型中腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的增殖能力，延長(zhǎng)生存期。-OPA1激動(dòng)劑（如SS-31）：通過(guò)促進(jìn)線粒體融合，維持嵴結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，增強(qiáng)OXPHOS效率。SS-31在心肌缺血再灌注損傷中已顯示出線粒體保護(hù)作用，其在免疫聯(lián)合治療中的應(yīng)用正在探索中。線粒體動(dòng)力學(xué)與生物合成調(diào)控2.增強(qiáng)線粒體生物合成：PGC-1α是線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)控因子，可激活核呼吸因子（NRFs）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），促進(jìn)線粒體DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)合成。研究表明，過(guò)表達(dá)PGC-1α可逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的耗竭表型，增強(qiáng)ICIs療效。目前，小分子PGC-1α激動(dòng)劑（如ZLN005）正在臨床前研究中評(píng)估其與免疫聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)?；诰€粒體功能的個(gè)體化聯(lián)合治療策略1.線粒體功能標(biāo)志物指導(dǎo)的方案選擇：通過(guò)檢測(cè)患者外周血或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的線粒體功能指標(biāo)（如線粒體膜電位、mtROS水平、PGC-1α表達(dá)等，可采用JC-1染色、MitoSOX探針、流式細(xì)胞術(shù)等方法），可預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫聯(lián)合治療的反應(yīng)。例如，線粒體膜電位較高的患者可能從“化療+ICIs”方案中獲益，而線粒體片段化明顯的患者則更適合“靶向藥物（如mTOR抑制劑）+ICIs”方案。2.時(shí)空序貫治療設(shè)計(jì)：基于線粒體功能的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，設(shè)計(jì)序貫治療方案。例如，先使用低劑量放療改善免疫細(xì)胞線粒體功能，序貫給予ICIs以增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答；或先用線粒體保護(hù)劑（如MitoQ）預(yù)處理，再聯(lián)合化療和ICIs，以減少化療藥物對(duì)免疫細(xì)胞線粒體的損傷?；诰€粒體功能的個(gè)體化聯(lián)合治療策略3.納米技術(shù)靶向遞送線粒體調(diào)控劑：納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物膠束）可實(shí)現(xiàn)線粒體調(diào)控劑的靶向遞送，提高藥物在腫瘤組織或免疫細(xì)胞中的濃度，降低全身毒性。例如，線粒體靶向的納米粒（Mito-NP）負(fù)載二甲雙胍和PD-1抗體，可特異性富集于腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，增強(qiáng)其線粒體功能，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管基于線粒體功能調(diào)控的免疫聯(lián)合治療策略前景廣闊，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1.線粒體調(diào)控的時(shí)空特異性：不同免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）在不同疾病階段對(duì)線粒體功能的需求存在差異，如何實(shí)現(xiàn)靶向特定細(xì)胞類(lèi)型和疾病階段的調(diào)控是關(guān)鍵難題。2.聯(lián)合治療的