主題六膽堿受體激動藥和抗膽堿酯酶藥學

習

目

標

樹立愛崗敬業(yè)、遵紀守法的工作意識。素質目標1.掌握毛果蕓香堿、新斯的明的藥理作用、臨床應用、不良反應及注意事項。2.熟悉毛果蕓香堿對眼的作用特點和用藥注意事項；有機磷酸酯類農(nóng)藥中毒的原理、癥狀及防治措施。3.了解膽堿酯酶復活藥的作用及臨床應用。知識目標1.具有對擬膽堿藥合理用藥的能力。2.具有搶救有機磷酸酯類中毒的能力。能力目標目錄膽堿受體激動藥01抗膽堿酯酶藥02擬膽堿藥是一類與膽堿能神經(jīng)遞質ACh

作用相似的藥物，按其作用方式可分為膽堿受體激動藥和抗膽堿酯酶藥兩類。01膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥是膽堿能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質，可直接激動M、N受體，呈現(xiàn)M樣和N樣作用，作用廣泛，但性質不穩(wěn)定，持續(xù)時間短暫，無臨床應用價值。一、M、N受體激動藥乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）膽堿受體激動藥也稱為直接作用的擬膽堿藥，可直接與膽堿受體結合，并激動受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似的作用。根據(jù)其對受體的選擇性分為三類：①M、N受體激動藥：如乙酰膽堿、卡巴膽堿等。②M受體激動藥：如毛果蕓香堿等。③N受體激動藥，該類藥物以煙堿為代表，作用復雜，毒性大，無臨床實用價值。膽堿受體激動藥（一）藥理作用本品能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺的交感神經(jīng)）節(jié)后纖維的效應器官的M膽堿受體，對眼和腺體的作用最強。1.對眼的作用以1%～2%的硝酸毛果蕓香堿溶液滴眼，可產(chǎn)生縮瞳、降眼壓、調節(jié)痙攣作用。（1）縮瞳：毛果蕓香堿可激動瞳孔括約肌上的M膽堿受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。（2）降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用使虹膜向眼中心收縮，虹膜根部變薄，前房角間隙擴大，房水易于通過小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇進入血液循環(huán)，使眼內(nèi)壓降低。二、M受體激動藥毛果蕓香堿Pilocarpine膽堿受體激動藥（一）藥理作用（3）調節(jié)痙攣：視力調節(jié)是指眼睛通過改變晶狀體的屈光度，使其聚焦以適于視近物的過程。毛果蕓香堿能激動睫狀肌上的M膽堿受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，只適用于視近物，看遠物模糊，此作用稱為調節(jié)痙攣（假性近視）。2.其他作用毛果蕓香堿激動腺體和平滑肌上的M膽堿受體，使腺體分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌增加最明顯，也可使平滑肌興奮。二、M受體激動藥毛果蕓香堿Pilocarpine膽堿受體激動藥（二）臨床應用1.青光眼眼壓升高是青光眼的主要特征。毛果蕓香堿降低眼內(nèi)壓，可用于各種青光眼的治療。常用1%～2%溶液滴眼，滴眼后10～15min顯效，作用持續(xù)4～6h。對閉角型青光眼療效較好，用藥后眼內(nèi)壓迅速下降，從而緩解青光眼的各種癥狀，是治療閉角型青光眼的一線用藥。對開角型青光眼也有一定療效，可能是通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及收縮睫狀肌，使小梁網(wǎng)結構發(fā)生改變，減小房水回流阻力，使眼內(nèi)壓下降。2.虹膜炎本品與擴瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連，預防虹膜炎后遺癥的發(fā)生。3.M膽堿受體阻斷藥中毒本藥是M膽堿受體阻斷藥的生理拮抗劑，當M膽堿受體阻斷藥阿托品等中毒時，可用本品解救。4.其他本品口服可用于緩解放射治療后的口腔干燥，但增加唾液分泌的同時汗腺分泌也會增加。二、M受體激動藥毛果蕓香堿Pilocarpine膽堿受體激動藥（三）不良反應及注意事項滴眼時濃度過高（＞2%），可因眼部肌肉痙攣性收縮導致眼痛、頭痛，故滴眼時避免濃度過高。同時，為避免藥液經(jīng)鼻淚管吸收，滴眼時應注意壓迫內(nèi)眥；過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥狀，如腹痛、腹瀉、出汗、流涎、支氣管痙攣等，可用阿托品對癥處理。二、M受體激動藥毛果蕓香堿Pilocarpine02抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥又稱普魯斯的明，為季銨類化合物，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則，一般口服劑量為皮下注射劑量的10倍以上。不易透過血腦屏障，無中樞作用；滴眼時也不易透過角膜，對眼的作用弱。口服后1h顯效，作用維持2～4h。注射后5～15min

起效，作用可維持0.5～1h。一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）根據(jù)與膽堿酯酶結合后水解速度的快慢，將抗膽堿酯酶藥分為易逆性抗膽堿酯酶藥和難逆性抗膽堿酯酶藥兩類?？鼓憠A酯酶藥（一）藥理作用新斯的明可與膽堿酯酶結合形成氨甲?；憠A酯酶，使膽堿酯酶暫時失去活性，導致ACh

累積，表現(xiàn)為M樣和N樣作用。新斯的明對不同組織器官的選擇性有差別，對骨骼肌的興奮作用最強。1.興奮骨骼肌新斯的明可通過抑制膽堿酯酶導致ACh

蓄積而發(fā)揮作用；也可直接激動骨骼肌運動終板上的N2

受體而發(fā)揮作用；還可促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh

而發(fā)揮作用。2.收縮平滑肌對胃腸和膀胱平滑肌的興奮作用較強，可使胃酸分泌增加，同時能興奮食管下段，增強小腸和大腸的活動力，尤其可興奮結腸，促進腸內(nèi)容物排出。3.其他對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的興奮作用較弱，表現(xiàn)為心率減慢、腺體分泌增加、支氣管平滑肌收縮等。一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）抗膽堿酯酶藥（二）臨床應用1.重癥肌無力新斯的明是治療重癥肌無力的首選藥物，可明顯改善患者的肌無力癥狀。?？诜o藥，重癥患者通過皮下和肌內(nèi)注射，15min后癥狀即可改善，藥效可維持2～4h。2.陣發(fā)性室上性心動過速新斯的明間接激動M膽堿受體，使心臟抑制，心率減慢。3.術后腹氣脹和尿潴留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣、排便和排尿，用于術后腹氣脹和尿潴留。4.非除極化型肌松藥及阿托品中毒新斯的明可用于非除極化型肌松藥（如筒箭毒堿）中毒的解救，但禁用于除極化型肌松藥（如琥珀膽堿）過量中毒；也可用于M膽堿受體阻斷藥（如阿托品等）中毒的解救。一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）抗膽堿酯酶藥（三）不良反應與禁忌癥治療量不良反應較少。過量可引起惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫等。中毒時可引起“膽堿能危象”，表現(xiàn)為肌無力加重、大汗淋漓、大小便失禁、心動過速等，嚴重者可致呼吸肌麻痹。其原因是藥物抑制膽堿酯酶活性，導致神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿大量堆積，骨骼肌持久去極化，從而影響神經(jīng)沖動的正常傳遞。本品禁用于機械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘患者。一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥主要是有機磷酸酯類，對人、畜有劇毒，主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，在生產(chǎn)、生活及使用過程中防護不當，極易引起中毒。包括敵敵畏、對硫磷、內(nèi)吸磷、樂果等，以及沙林、塔崩、梭曼等戰(zhàn)爭毒劑。二、難逆性抗膽堿酯酶藥（一）中毒機制有機磷酸酯類經(jīng)消化道、皮膚、黏膜、呼吸道等多種途徑吸收進入機體后，與膽堿酯酶牢固結合，形成不易解離的磷?；憠A酯酶，使其失去水解乙酰膽堿的能力，造成突觸間隙乙酰膽堿大量堆積，產(chǎn)生一系列膽堿能神經(jīng)功能亢進的中毒癥狀。此時，若不及時使用膽堿酯酶復活藥，磷?；憠A酯酶則不易解離，出現(xiàn)“老化”現(xiàn)象，即使應用膽堿酯酶復活藥，也不能恢復酶的活性，必須等待新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才能恢復水解乙酰膽堿的能力，此過程可能需要幾周時間?？鼓憠A酯酶藥（二）急性中毒表現(xiàn)急性有機磷酸酯類中毒的臨床表現(xiàn)因中毒程度不同而不同：①輕度中毒：以M樣癥狀為主。表現(xiàn)為心動過緩、血壓下降、瞳孔縮小、視力模糊、流涎以致口吐白沫、流涕、流淚、大汗淋漓、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁、支氣管平滑肌痙攣、呼吸困難等。②中度中毒：可同時出現(xiàn)M樣、N樣癥狀。后者主要表現(xiàn)為肌肉震顫、抽搐、肌麻痹、心動過速和血壓升高等。③重度中毒：患者除有M樣、N樣癥狀外，還可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為先興奮后抑制，引起不安、失眠、躁動、震顫、譫妄、精神錯亂、頭暈、乏力、嗜睡，甚至昏迷。嚴重者因昏迷和呼吸衰竭而死亡。二、難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（三）急性中毒的解救1.迅速清除毒物立即將患者撤離中毒現(xiàn)場。徹底清除未被機體吸收的毒物，如迅速脫去污染衣服，用肥皂水清洗污染的皮膚、毛發(fā)。口服中毒者，可通過洗胃、導瀉等措施減少毒物的吸收?？捎们逅?、2%碳酸氫鈉溶液或1∶5000高錳酸鉀溶液（對硫磷忌用）反復洗胃，直至洗出液清亮為止。用硫酸鈉20～40g溶于20ml水中，口服導瀉。2.緊急復蘇清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢，給予吸氧、人工呼吸、補液等，也可根據(jù)病情應用機械通氣。心臟停搏時，進行體外心臟按壓復蘇等。二、難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（三）急性中毒的解救3.解毒藥物在清除毒物過程中，根據(jù)病情，應盡早、足量、聯(lián)合和反復應用特效解毒藥，包括膽堿受體阻斷藥和膽堿酯酶復活藥兩類。（1）膽堿受體阻斷藥：M膽堿受體阻斷藥能緩解中毒患者的M樣癥狀，對N受體無明顯作用。常用藥物為阿托品，10～30min或1～2h給藥一次，直到患者M樣癥狀消失