低堿性磷酸酶癥診療新進(jìn)展2026低堿性磷酸酶癥（HPP），是一種以骨骼礦化障礙及牙齒脫落、體內(nèi)堿性磷酸酶（ALP）水平反常性減低為特征的罕見(jiàn)單基因遺傳性疾病[1]，2018年被我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》收錄其中，因其患病率低、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，臨床誤診誤治現(xiàn)象較為普遍。為提升臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)知與診療水平，本文特別邀請(qǐng)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科夏維波教授，從疾病本質(zhì)、篩查診斷、鑒別要點(diǎn)及治療進(jìn)展等方面進(jìn)行系統(tǒng)梳理與解讀。一、疾病本質(zhì)與臨床特征：罕見(jiàn)性與全年齡、多系統(tǒng)受累并存夏維波教授強(qiáng)調(diào)，HPP被界定為罕見(jiàn)病主要基于兩大關(guān)鍵因素：其一，客觀(guān)患病率極低，全球預(yù)測(cè)患病率約為17.6/100,000[2]，不同地區(qū)存在差異，加拿大等地區(qū)報(bào)道患病率相對(duì)較高，而我國(guó)目前尚無(wú)明確流行病學(xué)數(shù)據(jù)；其二，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，癥狀跨越多系統(tǒng)，易與佝僂病、骨質(zhì)疏松癥等常見(jiàn)疾病混淆，導(dǎo)致大量患者延誤診治，進(jìn)一步凸顯其“罕見(jiàn)”帶來(lái)的診療挑戰(zhàn)。從本質(zhì)上講，HPP是編碼組織非特異性堿性磷酸酶的ALPL基因發(fā)生致病性突變。夏維波教授指出，目前已發(fā)現(xiàn)400余種ALPL基因突變類(lèi)型，呈常染色體顯性或隱性遺傳模式——隱性遺傳患者病情通常更重、發(fā)病更早，顯性遺傳患者因僅單鏈基因突變，癥狀相對(duì)輕微?；蛲蛔儗?dǎo)致體內(nèi)ALP活性顯著下降，使其底物（無(wú)機(jī)焦磷酸鹽、磷酸吡哆醛等）異常蓄積，進(jìn)而引起骨礦化障礙，并導(dǎo)致多個(gè)器官受累[3]。HPP發(fā)病貫穿全生命周期，根據(jù)起病年齡和臨床表現(xiàn)可分為五大類(lèi)，疾病負(fù)擔(dān)隨年齡增長(zhǎng)逐漸加重[1,4]：圍產(chǎn)期型：出生前后即出現(xiàn)嚴(yán)重骨礦化減少，多為致死型；嬰兒型（<6個(gè)月）：以納差、衰弱、顱縫早閉、骨骼礦化減少、呼吸功能異常為主要表現(xiàn)；兒童型（6月~18歲）：核心癥狀包括乳牙過(guò)早脫落、矮身材、佝僂病表現(xiàn)、骨痛及反復(fù)骨折；成人型（>18歲）：常見(jiàn)牙齒異?；蚬擒浕Y、反復(fù)骨折、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力，易與普通骨質(zhì)疏松癥混淆；牙型：表現(xiàn)為牙齒早脫或嚴(yán)重齲齒。夏維波教授特別提醒，HPP患者常出現(xiàn)周身疼痛、肌肉無(wú)力、活動(dòng)受限等癥狀，嚴(yán)重影響健康相關(guān)生命質(zhì)量[5]，且因疾病認(rèn)知不足，誤診誤治進(jìn)一步加重患者及家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、篩查與診斷：以“低ALP”為核心線(xiàn)索“HPP的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，似乎讓我們很為難，但事實(shí)上來(lái)講，這一類(lèi)疾病的篩查并不難?！毕木S波教授指出，其關(guān)鍵在于重視臨床常規(guī)生化檢查中的ALP指標(biāo)。臨床工作中，只要在肝功能或大生化檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)ALP水平降低，就應(yīng)警惕HPP的可能。但需注意，ALP降低并非HPP特有，需排除肝功能異常、雙磷酸鹽或地舒單抗等骨轉(zhuǎn)換抑制藥物的影響，結(jié)合患者病史及其他臨床表現(xiàn)綜合判斷。關(guān)于HPP的診斷，國(guó)際上普遍采用“2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，或1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)”的組合模式[6]：成人診斷：主要標(biāo)準(zhǔn)包括ALPL基因致病性/可能致病性突變、ALP底物（無(wú)機(jī)焦磷酸鹽/磷酸吡哆醛等）升高、非典型股骨骨折、復(fù)發(fā)性跖骨骨折；次要標(biāo)準(zhǔn)包括骨折愈合不良、慢性肌肉骨骼疼痛、早期無(wú)創(chuàng)性牙齒脫落、軟骨鈣質(zhì)沉著、腎鈣質(zhì)沉著。兒童診斷：主要標(biāo)準(zhǔn)為ALPL基因致病性/可能致病性突變、ALP底物升高、乳牙過(guò)早脫落、X線(xiàn)提示佝僂病表現(xiàn)；次要標(biāo)準(zhǔn)包括身材矮小/生長(zhǎng)緩慢、運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑延遲、顱縫早閉、腎鈣質(zhì)沉著、維生素B6反應(yīng)性癲癇發(fā)作。夏維波教授補(bǔ)充，基因檢測(cè)可輔助分子診斷，但非必需，核心診斷依據(jù)仍是“ALP特異性降低”（需根據(jù)年齡和性別校正參考范圍）。此外，夏維波教授表示，HPP誤診風(fēng)險(xiǎn)較高，需重點(diǎn)與營(yíng)養(yǎng)性佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等鑒別，通過(guò)對(duì)比ALP水平、鈣磷代謝指標(biāo)及特異性癥狀可有效區(qū)分。三、治療策略：早診早治與精準(zhǔn)干預(yù)結(jié)合夏維波教授提出，HPP治療需遵循“早診早治、精準(zhǔn)干預(yù)、綜合管理”三大原則，核心目標(biāo)是改善骨骼礦化障礙、緩解臨床癥狀、減少多系統(tǒng)并發(fā)癥、恢復(fù)運(yùn)動(dòng)及日常生活能力，最終降低長(zhǎng)期致殘率和死亡率。治療需根據(jù)患者發(fā)病年齡、分型及病情嚴(yán)重程度，制定個(gè)體化方案，實(shí)現(xiàn)分型管理與全程干預(yù)。長(zhǎng)久以來(lái)，HPP的治療以對(duì)癥支持為主，比如骨折后進(jìn)行髓內(nèi)固定手術(shù)，重癥嬰幼兒出現(xiàn)胸廓畸形、呼吸衰竭時(shí)給予機(jī)械輔助通氣等；而傳統(tǒng)使用的鈣劑或維生素D，可能誘發(fā)高鈣血癥、高尿鈣等并發(fā)癥，治療效果有限，無(wú)法從根本上阻止疾病進(jìn)展。酶替代治療的出現(xiàn)或能改變這一局面。夏維波教授指出，該療法通過(guò)補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的ALP，直接分解蓄積的底物，恢復(fù)正常骨礦化過(guò)程，是針對(duì)病因的靶向治療。當(dāng)前，新一代酶替代療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待該治療方法能夠改變我國(guó)HPP患者“無(wú)藥可治”的困境。四、總結(jié)HPP作為一種累及多系統(tǒng)的罕見(jiàn)遺傳性疾病，“低ALP”是其核心診斷線(xiàn)索，臨床醫(yī)務(wù)人員需提高對(duì)該指標(biāo)的警惕性，結(jié)合分型特點(diǎn)與鑒別診斷要點(diǎn)減少誤診誤治。酶替代療法作為特異性治療手段，有望為患者帶來(lái)更多治療希望。參考文獻(xiàn)：[1]罕見(jiàn)病診療指南2019年版[2]TorneroC,etal.OrphanetJRareDis.2020;15(1):51.[3]AlbertsB,etal.MolecularBiologyoftheCell.5thed.NewYork:GarlandScience;2008:329–410.

[4]SzaboSMetal.OrphanetJRareDis.2019;14:85-93(systematicreviewof268HPPcas