前循環(huán)急性梗死血管內(nèi)治療的時(shí)間窗選擇演講人01前循環(huán)急性梗死血管內(nèi)治療的時(shí)間窗選擇02引言：時(shí)間窗——前循環(huán)血管內(nèi)治療的“生命時(shí)鐘”03時(shí)間窗的歷史演變：從“時(shí)間絕對(duì)論”到“組織窗時(shí)代”04影像學(xué)評(píng)估：時(shí)間窗選擇的“導(dǎo)航系統(tǒng)”05個(gè)體化時(shí)間窗選擇：超越“數(shù)字”的臨床決策06臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越07未來(lái)展望：時(shí)間窗選擇的“精準(zhǔn)化”與“智能化”目錄01前循環(huán)急性梗死血管內(nèi)治療的時(shí)間窗選擇02引言：時(shí)間窗——前循環(huán)血管內(nèi)治療的“生命時(shí)鐘”引言：時(shí)間窗——前循環(huán)血管內(nèi)治療的“生命時(shí)鐘”作為一名神經(jīng)介入科醫(yī)生，我曾在無(wú)數(shù)個(gè)深夜被急診電話(huà)叫醒：“患者突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力、言語(yǔ)不清2小時(shí)，CT未見(jiàn)出血，是否需要急診取栓？”這樣的場(chǎng)景，正是前循環(huán)急性缺血性卒中（AIS）救治的“日常”。前循環(huán)（包括頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦前動(dòng)脈）梗死約占急性缺血性卒中的80%，其血管閉塞導(dǎo)致的“缺血半暗帶”——即瀕臨死亡但仍有挽救可能腦組織，是血管內(nèi)治療（EVT）的理論基石。而時(shí)間窗，正是決定這些腦組織能否從“缺血”走向“再灌注”的“生命時(shí)鐘”。早期，我們嚴(yán)格遵循“4.5小時(shí)靜脈溶栓時(shí)間窗”的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)超過(guò)6小時(shí)的患者多持保守態(tài)度。但2015年以來(lái)，MRCLEAN、EXTEND-IA等研究徹底改寫(xiě)了臨床實(shí)踐，將血管內(nèi)治療的時(shí)間窗從“固定時(shí)間”拓展至“影像引導(dǎo)下的個(gè)體化時(shí)間”。如今，時(shí)間窗選擇已不再是簡(jiǎn)單的“數(shù)字游戲”，引言：時(shí)間窗——前循環(huán)血管內(nèi)治療的“生命時(shí)鐘”而是融合影像學(xué)、臨床評(píng)估、患者個(gè)體特征的動(dòng)態(tài)決策過(guò)程。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究，從歷史演變、影像學(xué)核心、個(gè)體化差異、臨床挑戰(zhàn)及未來(lái)展望五個(gè)維度，系統(tǒng)探討前循環(huán)急性梗死血管內(nèi)治療的時(shí)間窗選擇策略，以期與同行共同精進(jìn)，為患者爭(zhēng)取最大化的功能恢復(fù)機(jī)會(huì)。03時(shí)間窗的歷史演變：從“時(shí)間絕對(duì)論”到“組織窗時(shí)代”早期探索：靜脈溶栓時(shí)代的“時(shí)間枷鎖”上世紀(jì)90年代，NINDS研究證實(shí)發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓（rt-PA）可改善患者預(yù)后，奠定了“時(shí)間窗”在卒中救治中的核心地位。隨后ECASSIII研究將時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5小時(shí)，但這一“一刀切”的標(biāo)準(zhǔn)在前循環(huán)大血管閉塞（LVO）患者中效果有限——僅約10%-30%的患者可實(shí)現(xiàn)血管再通，且再通時(shí)間與神經(jīng)功能改善呈顯著正相關(guān)。此時(shí)，臨床醫(yī)生逐漸意識(shí)到：對(duì)于LVO患者，“時(shí)間窗”需與“血管再通”能力結(jié)合，單純依賴(lài)靜脈溶栓遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足需求。血管內(nèi)治療的“破冰”與“時(shí)間窗之爭(zhēng)”21世紀(jì)初，機(jī)械取栓（MT）技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，但早期研究（如IMSI、II）因設(shè)備限制（如第一代取栓裝置）和嚴(yán)格的時(shí)間窗（6小時(shí)內(nèi)），未顯著優(yōu)于靜脈溶栓。直到2015年，五項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（MRCLEAN、EXTEND-IA、SWIFT-PRIME、REVASCAT、ESCAPE）相繼發(fā)布陽(yáng)性結(jié)果，證實(shí)對(duì)前循環(huán)LVO患者，在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)行EVT可顯著改善90天功能預(yù)后（mRS0-2分比例提高約30%）。這一系列研究徹底打破了“時(shí)間絕對(duì)論”，將EVT確立為前循環(huán)大血管閉塞的標(biāo)準(zhǔn)治療，6小時(shí)成為“經(jīng)典時(shí)間窗”。然而，臨床實(shí)踐中仍有大量患者因延遲就診（如醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明）被排除在6小時(shí)窗外。2018年，DAWN和DEFUSE3研究再次突破局限：前者針對(duì)發(fā)病6-24小時(shí)、臨床與影像不匹配（NIHSS≥6分，梗死核心≤50ml，血管內(nèi)治療的“破冰”與“時(shí)間窗之爭(zhēng)”缺血體積≥80ml）的患者，后者針對(duì)發(fā)病6-16小時(shí)、影像提示存在可挽救缺血半暗帶（核心梗死≤70ml，缺血體積≥15ml）的患者，均顯示EVT顯著優(yōu)于最佳藥物治療。這標(biāo)志著卒中救治從“時(shí)間窗”正式邁入“組織窗”時(shí)代——即以“缺血半暗帶是否可挽救”為核心，而非單純依賴(lài)發(fā)病時(shí)間。從“6小時(shí)”到“24小時(shí)”：時(shí)間窗拓展的啟示回顧時(shí)間窗的演變歷程，我深刻體會(huì)到：醫(yī)學(xué)進(jìn)步的本質(zhì)是“從群體到個(gè)體”的精細(xì)化。早期我們用“時(shí)間”篩選患者，是為了簡(jiǎn)化決策；而如今我們用“影像”評(píng)估組織，是為了精準(zhǔn)施治。正如DAWN研究中一位78歲女性患者，發(fā)病18小時(shí)因右側(cè)肢體完全偏癱、失語(yǔ)入院，CTP顯示梗死核心僅22ml，缺血體積達(dá)152ml，我們成功取栓后其3個(gè)月mRS評(píng)分為1分——這一案例讓我明白，時(shí)間窗的拓展不僅是數(shù)字的延伸，更是對(duì)“每一克腦組織都值得挽救”理念的踐行。04影像學(xué)評(píng)估：時(shí)間窗選擇的“導(dǎo)航系統(tǒng)”影像學(xué)評(píng)估：時(shí)間窗選擇的“導(dǎo)航系統(tǒng)”從“時(shí)間窗”到“組織窗”的轉(zhuǎn)變，核心驅(qū)動(dòng)力是影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。影像學(xué)如同“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能實(shí)時(shí)顯示“梗死核心”（不可挽救腦組織）、“缺血半暗帶”（可挽救腦組織）及“側(cè)支循環(huán)”（腦血流代償能力）三大關(guān)鍵信息，為時(shí)間窗選擇提供客觀依據(jù)。平掃CT：快速排除與梗死早期征象評(píng)估平掃CT（NCCT）是急診卒中的“第一道防線(xiàn)”，其核心價(jià)值在于：①快速排除腦出血（絕對(duì)禁忌證）；②評(píng)估早期缺血改變（ASPECTS評(píng)分）。ASPECTS（AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore）是通過(guò)CT平掃對(duì)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)10個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)分（0-10分），≤6分提示存在顯著早期缺血改變，與預(yù)后不良相關(guān)。臨床實(shí)踐中，我常遇到發(fā)病4小時(shí)但ASPECTS≤6分的患者，此時(shí)即使未到6小時(shí)窗，EVT的獲益風(fēng)險(xiǎn)比也需謹(jǐn)慎評(píng)估——研究表明，ASPECTS<6分是EVT后癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，NCCT雖簡(jiǎn)單快捷，但需結(jié)合動(dòng)態(tài)影像評(píng)估，避免“一錘定音”。多模態(tài)CT/CTP：缺血半暗帶的“量化利器”對(duì)于發(fā)病6-24小時(shí)或醒后卒中患者，多模態(tài)CT（包括CTA、CTP）是時(shí)間窗選擇的核心工具。CTA（CT血管成像）可明確血管閉塞部位（如頸內(nèi)動(dòng)脈T型閉塞、大腦中動(dòng)脈M1段閉塞）及側(cè)支循環(huán)情況（如通過(guò)軟腦膜支、眼動(dòng)脈代償），而CTP（CT灌注成像）則能通過(guò)腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）等參數(shù)，量化梗死核心與缺血半暗帶。CTP評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)是“梗死核心-缺血半暗帶mismatch”（不匹配模式）：即梗死核心（CBV≤2ml/100g腦組織）體積較小，而缺血半暗帶（MTT＞6s且CBF正常下限的30%）體積較大。DEFUSE3研究定義的“可挽救缺血半暗帶”標(biāo)準(zhǔn)（核心≤70ml，缺血體積≥15ml，核心/缺血比≤0.67）正是基于此。記得曾接診一位發(fā)病22小時(shí)的患者，CTP顯示梗死核心45ml，缺血體積120ml，核心/缺血比0.38，盡管已超“經(jīng)典時(shí)間窗”，我們?nèi)苑e極取栓，患者術(shù)后3天肌力從0級(jí)恢復(fù)至4級(jí)——CTP的精準(zhǔn)量化，讓“時(shí)間窗”真正服務(wù)于“組織窗”。多模態(tài)CT/CTP：缺血半暗帶的“量化利器”（三）MRI-DWI/FLAIRmismatch：超時(shí)間窗患者的“最后希望”對(duì)于MRI可及的醫(yī)院，彌散加權(quán)成像（DWI）與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）mismatch是評(píng)估超時(shí)間窗（發(fā)病6-24小時(shí)）患者的另一重要工具。DWI顯示不可逆的梗死灶，F(xiàn)LAIR顯示高信號(hào)提示缺血存在一定時(shí)間（通常>6小時(shí)）。當(dāng)DWI高信號(hào)體積≤90ml且FLAIR-DWImismatch（即FLAIR未顯示與DWI匹配的高信號(hào)）時(shí)，提示存在可挽救缺血半暗帶。EXTEND-IA研究亞組分析顯示，發(fā)病4.5-9小時(shí)且DWI-FLAIRmismatch的患者，EVT聯(lián)合靜脈溶栓的血管再通率顯著高于單純靜脈溶栓（79%vs40%）。我曾遇到一位“深夜發(fā)病、清晨就診”的65歲男性，發(fā)病時(shí)間不明，MRI顯示DWI高信號(hào)體積30ml，F(xiàn)LAIR相應(yīng)區(qū)域無(wú)高信號(hào)，我們將其視為“潛在發(fā)病<6小時(shí)”，成功行EVT，患者術(shù)后言語(yǔ)功能完全恢復(fù)。這種基于“生物標(biāo)志物”的時(shí)間窗推斷，為醒后卒中患者提供了“再通”的可能。05個(gè)體化時(shí)間窗選擇：超越“數(shù)字”的臨床決策個(gè)體化時(shí)間窗選擇：超越“數(shù)字”的臨床決策影像學(xué)提供了“能不能治”的客觀依據(jù)，但“何時(shí)治、怎么治”還需結(jié)合患者的個(gè)體特征，包括年齡、神經(jīng)功能缺損程度、側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、合并癥及發(fā)病機(jī)制等。個(gè)體化時(shí)間窗選擇，是EVT從“標(biāo)準(zhǔn)化”走向“精準(zhǔn)化”的關(guān)鍵一步。年齡：老年患者的“時(shí)間窗彈性”傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，高齡患者（≥80歲）對(duì)EVT的耐受性差，預(yù)后不良。但DAWN研究亞組分析顯示，80歲以上患者EVT后的絕對(duì)獲益（mRS0-3分比例）與年輕患者（<80歲）相當(dāng)（36%vs30%）。關(guān)鍵在于評(píng)估“功能年齡”而非“生理年齡”：若患者基礎(chǔ)狀態(tài)良好（如modifiedRankinScale,mRS0-1分），即使超過(guò)80歲，只要影像提示存在可挽救缺血半暗帶，仍可考慮延長(zhǎng)EVT時(shí)間窗至24小時(shí)。我曾為一位82歲退休教師行EVT，她發(fā)病18小時(shí)，NIHSS評(píng)分22分，CTP顯示梗死核心52ml，缺血體積150ml，家屬擔(dān)心“年齡大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高”，但通過(guò)詳細(xì)溝通（解釋“年齡不是禁忌，組織狀態(tài)才是關(guān)鍵”），最終同意手術(shù)。患者術(shù)后3個(gè)月mRS評(píng)分為2分，可獨(dú)立行走——這一案例讓我堅(jiān)信，老年患者的“時(shí)間窗”應(yīng)更側(cè)重“功能恢復(fù)潛力”而非年齡數(shù)字。神經(jīng)功能缺損程度：NIHSS評(píng)分的“預(yù)后提示”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分是評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度的標(biāo)準(zhǔn)工具。研究顯示，前循環(huán)LVO患者NIHSS評(píng)分≥6分時(shí)，EVT的獲益風(fēng)險(xiǎn)比最高；而NIHSS<6分者，即使存在血管閉塞，梗死進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低，EVT的獲益可能不顯著。但需注意“NIHSS評(píng)分與梗死體積的不匹配”：部分患者（如優(yōu)勢(shì)半球半球梗死）NIHSS評(píng)分不高（如8-10分），但影像顯示梗死核心已較大（>50ml），此時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡再通獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)。相反，部分患者（如腦干梗死模擬）NIHSS評(píng)分雖高（>20分），但影像提示梗死核心小，此時(shí)EVT可能是“救命”的關(guān)鍵。因此，NIHSS評(píng)分需與影像學(xué)結(jié)合，作為“動(dòng)態(tài)評(píng)估”而非“絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)”。側(cè)支循環(huán)：腦血流的“天然保護(hù)傘”側(cè)支循環(huán)狀態(tài)是影響EVT時(shí)間窗選擇的重要內(nèi)源性因素。良好的側(cè)支循環(huán)（如通過(guò)Willis環(huán)、軟腦膜支代償）可延緩缺血半暗帶進(jìn)展，延長(zhǎng)“有效時(shí)間窗”。評(píng)估側(cè)支循環(huán)的方法包括：①CTA/MRA（直接顯示側(cè)支血管）；②DSA（金標(biāo)準(zhǔn)，可動(dòng)態(tài)觀察側(cè)支血流速度）；③CTP灌注參數(shù)（如側(cè)支循環(huán)好的患者M(jìn)TT延長(zhǎng)更明顯）。臨床中，我常遇到“發(fā)病時(shí)間超窗但側(cè)支好”的患者：如一位58歲男性，發(fā)病12小時(shí)，CTA顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，但軟腦膜支代償良好（CTA側(cè)支評(píng)分2分，滿(mǎn)分4分），CTP顯示梗死核心35ml，缺血體積110ml，我們成功取栓后患者預(yù)后良好。這提示我們：側(cè)支循環(huán)狀態(tài)可作為“時(shí)間窗延長(zhǎng)”的依據(jù)，尤其對(duì)于發(fā)病6-12小時(shí)、側(cè)支代償好的患者，即使梗死核心略大（≤50ml），仍可考慮EVT。發(fā)病機(jī)制與合并癥：時(shí)間窗選擇的“疊加因素”不同發(fā)病機(jī)制的LVO患者，時(shí)間窗選擇策略不同：①動(dòng)脈粥樣硬化性（Atherosclerotic,AS）病變：多為慢性狹窄基礎(chǔ)上急性閉塞，側(cè)支循環(huán)通常較差，需盡早EVT（最好6小時(shí)內(nèi)）；②心源性栓塞（Cardioembolic,CE）病變：閉塞完全但側(cè)支循環(huán)可能較好，若時(shí)間窗內(nèi)（6-24小時(shí)）影像提示mismatch，仍可積極取栓；③動(dòng)脈夾層：若血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（如無(wú)進(jìn)展性卒中），可先抗板/抗凝治療，必要時(shí)延遲EVT。合并癥同樣影響時(shí)間窗決策：如合并糖尿病、高血壓的患者，再灌注后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，需更嚴(yán)格評(píng)估梗死核心體積；合并心房顫動(dòng)的患者，復(fù)發(fā)栓塞風(fēng)險(xiǎn)高，EVT后需長(zhǎng)期抗凝治療，但需平衡出血風(fēng)險(xiǎn)。這些因素需在多學(xué)科討論（MDT）中綜合權(quán)衡，制定個(gè)體化方案。06臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越盡管時(shí)間窗選擇的理論框架已逐漸完善，但臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：院前延誤、影像獲取延遲、多學(xué)科協(xié)作障礙、患者家屬溝通困難等。如何將“指南”轉(zhuǎn)化為“實(shí)踐”，是每一位卒中救治者需深思的問(wèn)題。院前延誤：縮短“從發(fā)病到醫(yī)院”的時(shí)間我國(guó)卒中患者“院前延誤”中位時(shí)間約為4.6小時(shí)，遠(yuǎn)超歐美國(guó)家（約2小時(shí)）。主要原因包括：公眾對(duì)卒中癥狀識(shí)別不足（僅27%患者能正確識(shí)別“FAST”癥狀）、院前轉(zhuǎn)運(yùn)流程不規(guī)范（如非卒中中心轉(zhuǎn)診延誤）、交通擁堵等。解決這一問(wèn)題需“醫(yī)防結(jié)合”：①加強(qiáng)公眾健康教育（通過(guò)社區(qū)、媒體普及“卒中120”原則：1看臉是否對(duì)稱(chēng)，2查手臂是否單側(cè)無(wú)力，0聆聽(tīng)是否言語(yǔ)不清）；②優(yōu)化院前急救流程（與120合作，建立“繞行CT直接送介入室”的綠色通道）；③推廣“遠(yuǎn)程卒中會(huì)診”（基層醫(yī)院通過(guò)5G傳輸影像，由上級(jí)醫(yī)院實(shí)時(shí)指導(dǎo)決策）。影像獲取延遲：爭(zhēng)分奪秒的“影像之戰(zhàn)”多模態(tài)影像（CTP/MRI）獲取需15-30分鐘，若流程不暢，可能錯(cuò)失最佳治療時(shí)間。我院經(jīng)驗(yàn)是：①急診與影像科協(xié)作，優(yōu)先處理卒中患者（“卒中患者CT/MRI檢查10分鐘內(nèi)完成”）；②配備移動(dòng)CT（可推至床旁），減少患者轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間；③建立“影像-介入”聯(lián)動(dòng)機(jī)制（影像科一旦確認(rèn)“大血管閉塞+mismatch”，立即通知介入組術(shù)前準(zhǔn)備）。多學(xué)科協(xié)作（MDT）：打破“科室壁壘”EVT成功的關(guān)鍵是“時(shí)間”，而多學(xué)科協(xié)作是縮短時(shí)間的保障。理想的MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括：神經(jīng)內(nèi)科（評(píng)估病情）、神經(jīng)介入（手術(shù)操作）、急診科（綠色通道）、影像科（快速診斷）、麻醉科（術(shù)中管理）、康復(fù)科（術(shù)后康復(fù)）等。我院每周召開(kāi)“卒中病例討論會(huì)”，回顧EVT時(shí)間窗選擇案例，分析延誤原因，持續(xù)優(yōu)化流程。例如，曾有一例患者因“家屬猶豫是否手術(shù)”延誤2小時(shí)，MDT團(tuán)隊(duì)通過(guò)“影像可視化溝通”（向家屬展示CTP的“缺血半暗帶”與“梗死核心”），最終說(shuō)服家屬及時(shí)手術(shù)，患者預(yù)后良好。患者家屬溝通：用“專(zhuān)業(yè)”傳遞“希望”時(shí)間窗邊緣的患者，家屬常面臨“治與不治”的艱難抉擇。此時(shí)，溝通需兼顧“專(zhuān)業(yè)”與“共情”：①用通俗語(yǔ)言解釋影像結(jié)果（如“CTP顯示的‘紅色區(qū)域’是缺血半暗帶，若不及時(shí)開(kāi)通血管，這部分腦組織會(huì)永久壞死”）；②客觀告知治療風(fēng)險(xiǎn)（如“取栓后出血風(fēng)險(xiǎn)約5%，但若不治療，癱瘓風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)80%”）；③分享類(lèi)似病例的成功經(jīng)驗(yàn)（如“上周有一位和您母親情況相似的患者，術(shù)后已經(jīng)能下床走路了”）。我曾遇到一位家屬因“擔(dān)心手術(shù)失敗”拒絕治療，通過(guò)反復(fù)溝通、解釋“時(shí)間窗是最后機(jī)會(huì)”，最終同意手術(shù)，患者術(shù)后恢復(fù)順利——這一經(jīng)歷讓我明白，良好的溝通是EVT成功的“隱形翅膀”。07未來(lái)展望：時(shí)間窗選擇的“精準(zhǔn)化”與“智能化”未來(lái)展望：時(shí)間窗選擇的“精準(zhǔn)化”與“智能化”隨著影像技術(shù)、人工智能及新型治療手段的發(fā)展，前循環(huán)急性梗死EVT的時(shí)間窗選擇將向更精準(zhǔn)、更智能的方向邁進(jìn)。影像技術(shù)的“高分辨”與“動(dòng)態(tài)化”未來(lái)，高分辨MRI（如7TMRI）可更清晰顯示微小血管閉塞及缺血半暗帶邊界；動(dòng)態(tài)CTP/MRI灌注成像可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)缺血半暗帶演變，實(shí)現(xiàn)“時(shí)間窗的動(dòng)態(tài)調(diào)整”。此外，新型生物標(biāo)志物（如S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶）或可輔助評(píng)估腦組織活力，為時(shí)間窗選擇提供更多依據(jù)。人工智能（AI）的“輔助決策”AI可通過(guò)深度學(xué)習(xí)分析影像數(shù)據(jù)，自動(dòng)計(jì)算梗死核心、缺血半暗帶體積，預(yù)測(cè)EVT后出血風(fēng)險(xiǎn)及功能預(yù)后，幫助醫(yī)生快速?zèng)Q策。例如，基于DAWN、DEFUSE3數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)的AI模型，可對(duì)超時(shí)間