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文檔簡介
消化性潰瘍Hp根除治療中特殊人群(長期使用生物制劑)方案演講人04/Hp根除治療的方案制定原則03/長期使用生物制劑特殊人群的臨床特征與治療挑戰(zhàn)02/引言:特殊人群Hp根除治療的臨床意義與挑戰(zhàn)01/消化性潰瘍Hp根除治療中特殊人群(長期使用生物制劑)方案06/治療過程中的監(jiān)測與全程管理05/Hp根除治療的個(gè)體化方案選擇08/參考文獻(xiàn)07/總結(jié):特殊人群Hp根除治療的個(gè)體化實(shí)踐目錄01消化性潰瘍Hp根除治療中特殊人群(長期使用生物制劑)方案02引言:特殊人群Hp根除治療的臨床意義與挑戰(zhàn)引言:特殊人群Hp根除治療的臨床意義與挑戰(zhàn)消化性潰瘍(pepticulcer,PU)是臨床常見病,其中幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是其主要病因,根除Hp可顯著促進(jìn)潰瘍愈合、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而,在長期使用生物制劑的特殊人群中(如炎癥性腸病[IBD]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[RA]、銀屑病等患者),Hp根除治療面臨著獨(dú)特的臨床挑戰(zhàn)。這類患者因自身疾病需接受免疫抑制治療,生物制劑(如抗TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、JAK抑制劑等)的應(yīng)用不僅改變了機(jī)體免疫狀態(tài),還可能影響Hp根除療效、增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),甚至導(dǎo)致疾病活動(dòng)度波動(dòng)。在臨床實(shí)踐中,我曾接診一位28歲克羅恩?。–D)女性患者,規(guī)律使用英夫利昔單抗(IFX)3年,因“黑便1周”就診,胃鏡提示十二指腸球部活動(dòng)性潰瘍,Hp快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)陽性。引言:特殊人群Hp根除治療的臨床意義與挑戰(zhàn)初始予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)根除治療,治療第5天出現(xiàn)發(fā)熱(38.2℃)、腹痛加劇,復(fù)查血常規(guī)示中性粒細(xì)胞減少,考慮免疫抑制狀態(tài)下感染風(fēng)險(xiǎn),緊急暫停生物制劑并調(diào)整抗生素方案,最終患者Hp根除成功,潰瘍愈合但病程延長2周。這一案例深刻揭示了:長期使用生物制劑患者的Hp根除治療需兼顧“抗感染”與“免疫平衡”,任何方案的制定均需基于對患者免疫狀態(tài)、疾病活動(dòng)度、藥物相互作用及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估。本文將從特殊人群的臨床特征、治療挑戰(zhàn)、方案制定原則、具體策略及全程管理五個(gè)維度,系統(tǒng)闡述消化性潰瘍Hp根除治療的個(gè)體化方案,旨在為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)與實(shí)踐參考。03長期使用生物制劑特殊人群的臨床特征與治療挑戰(zhàn)特殊人群的定義與免疫狀態(tài)特點(diǎn)長期使用生物制劑的特殊人群主要包括:1.炎癥性腸?。↖BD)患者:占比約60%-70%,常用生物制劑包括抗TNF-α(IFX、阿達(dá)木單抗[ADA]、戈利木單抗)、抗整合素(那他珠單抗)、抗IL-12/23(烏司奴單抗[UST])等;2.自身免疫性疾?。ˋID)患者:如RA、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、銀屑病等,常用抗TNF-α、IL-17抑制劑(司庫奇尤單抗[SEC])、JAK抑制劑(托法替布、烏帕替尼[UPA])等;特殊人群的定義與免疫狀態(tài)特點(diǎn)3.其他疾病患者:如中重度哮喘(抗IgE、抗IL-5)、慢性腎病等。這類患者的核心特征是免疫抑制狀態(tài):生物制劑通過靶向特定炎癥通路(如TNF-α、IL-12/23)抑制過度免疫反應(yīng),但同時(shí)也削弱了機(jī)體對Hp的清除能力。具體表現(xiàn)為:-細(xì)胞免疫功能下降:CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性降低,Hp定植于胃黏膜后,局部炎癥反應(yīng)減弱,導(dǎo)致“沉默性感染”(即Hp陽性但無明顯消化道癥狀);-體液免疫應(yīng)答受損:抗Hp抗體產(chǎn)生減少,影響抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用;-黏膜屏障功能異常:長期免疫抑制可導(dǎo)致胃黏膜修復(fù)能力下降,潰瘍愈合延遲,甚至出現(xiàn)難治性潰瘍。Hp根除治療面臨的核心挑戰(zhàn)根除率降低與耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加生物制劑導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)直接影響Hp根除療效。研究顯示,IBD患者使用抗TNF-α制劑后,Hp根除率較普通人群降低15%-20%(標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除率約70%vs85%)。其機(jī)制可能與:-免疫細(xì)胞浸潤減少:Hp感染后,胃黏膜內(nèi)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤不足,難以清除細(xì)菌;-耐藥株傳播風(fēng)險(xiǎn)增加:長期免疫抑制患者Hp定植密度更高,易誘導(dǎo)自發(fā)突變(如克拉霉素耐藥點(diǎn)突變A2143G)。Hp根除治療面臨的核心挑戰(zhàn)藥物相互作用與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)疊加生物制劑與Hp根除藥物(抗生素、PPI)之間存在復(fù)雜的相互作用:-抗生素與生物制劑的相互作用:如甲硝唑可抑制肝藥酶CYP3A4,而IFX、ADA等單抗類藥物雖不經(jīng)CYP代謝,但甲硝唑的胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)可能降低患者依從性;氟喹諾酮類(左氧氟沙星)與JAK抑制劑(UPA)聯(lián)用可能增加QT間期延長風(fēng)險(xiǎn);-PPI與生物制劑的潛在影響:PPI(如奧美拉唑)通過CYP2C19代謝,而部分生物制劑(如UST)的代謝可能受CYP450酶系影響,但具體臨床意義尚不明確;-不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)疊加:生物制劑本身可增加感染風(fēng)險(xiǎn)(如帶狀皰疹、肺炎),聯(lián)用抗生素(如克拉霉素)可能進(jìn)一步加重骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少)、肝功能損傷等。Hp根除治療面臨的核心挑戰(zhàn)基礎(chǔ)疾病活動(dòng)度波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)Hp感染或根除治療過程中的炎癥反應(yīng)(如抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào))可能觸發(fā)IBD、RA等基礎(chǔ)疾病活動(dòng)。研究顯示,IBD患者Hp根除治療期間,疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI/UCDAI)升高發(fā)生率約8%-12%,可能與:-抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂:破壞腸道微生態(tài)平衡,激活固有免疫;-Hp抗原的分子模擬效應(yīng):Hp熱休克蛋白(HSP60)與人體自身抗原(如結(jié)腸上皮HSP60)存在交叉反應(yīng),誘發(fā)異常免疫應(yīng)答。Hp根除治療面臨的核心挑戰(zhàn)診斷與評(píng)估的復(fù)雜性-假陰性風(fēng)險(xiǎn):免疫抑制狀態(tài)下,胃黏膜Hp定植密度降低,RUT、糞便抗原檢測(SAT)的敏感性下降(較普通人群降低10%-15%),需依賴呼氣試驗(yàn)(13C/14C-UBT)或胃黏膜組織學(xué)檢測(Warthin-Starry銀染);-潰瘍鑒別困難:生物制劑相關(guān)潰瘍(如IFX導(dǎo)致的腸道潰瘍或胃潰瘍)與Hp相關(guān)潰瘍的鏡下表現(xiàn)相似(如圓形、深潰瘍),需結(jié)合Hp檢測結(jié)果及用藥史綜合判斷。04Hp根除治療的方案制定原則個(gè)體化評(píng)估:治療前全面風(fēng)險(xiǎn)分層在制定根除方案前,需通過以下維度進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估:個(gè)體化評(píng)估:治療前全面風(fēng)險(xiǎn)分層基礎(chǔ)疾病與生物制劑使用情況-疾病活動(dòng)度:若IBD處于活動(dòng)期(CDAI>220、UCDAI>6)或RA(DAS28>3.2),應(yīng)優(yōu)先控制基礎(chǔ)疾?。ㄈ缯{(diào)整生物制劑劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素),待病情穩(wěn)定后再行Hp根除;-生物制劑類型與使用時(shí)長:抗TNF-α制劑(IFX、ADA)免疫抑制作用最強(qiáng),根除治療期間建議暫時(shí)停用(停藥時(shí)間根據(jù)半衰期確定:IFX半衰期8-9.5天,停藥后2周;ADA半衰期14天,停藥后3周);IL-12/23抑制劑(UST)、JAK抑制劑(UPA)半衰期較長(UST約12天,UPA約16小時(shí)),停藥時(shí)間可適當(dāng)縮短(UST停藥1周,UPA停藥3-5天);-合并用藥:是否同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素(如潑尼松>10mg/d)、免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤),這些藥物可能進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體化評(píng)估:治療前全面風(fēng)險(xiǎn)分層Hp感染狀態(tài)與耐藥背景-檢測方法:推薦13C-UBT(首選,敏感性>95%)或胃黏膜組織學(xué)+RUT(避免假陰性);若近期使用PPI或抗生素,需停藥4周(PPI)或8周(抗生素)后復(fù)查;01-耐藥史:詢問既往Hp根治史、抗生素使用史(如克拉霉素、甲硝唑),若存在克拉霉素耐藥史,避免使用含克拉霉素的方案;02-當(dāng)?shù)啬退幝剩焊鶕?jù)《第六次全國Hp感染處理共識(shí)報(bào)告》,若克拉霉素耐藥率>20%,首選含鉍劑的四聯(lián)療法;若氟喹諾酮類耐藥率<10%,可考慮含左氧氟沙星的方案作為一線或補(bǔ)救治療。03個(gè)體化評(píng)估:治療前全面風(fēng)險(xiǎn)分層患者身體狀況與藥物過敏史21-肝腎功能:評(píng)估基線ALT、AST、Cr及eGFR,避免使用經(jīng)腎排泄為主的抗生素(如阿莫西林在腎功能不全時(shí)需減量);-依從性評(píng)估:向患者詳細(xì)說明用藥方法(如PPI餐前30分鐘、餐后服用抗生素)、療程(通常14天)及可能的不良反應(yīng),提高治療依從性。-過敏史:明確對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、硝咪唑類的過敏情況,如青霉素過敏者禁用阿莫西林,改用四環(huán)素(僅限成人,8歲以下兒童禁用);3方案制定的核心原則基于上述評(píng)估,Hp根除方案需遵循以下原則:1.優(yōu)先選擇高效、低耐藥、相互作用小的方案:避免使用含克拉霉素的三聯(lián)療法(耐藥率>30%),推薦含鉍劑的四聯(lián)療法(BQT)或含氟喹諾酮的方案;2.兼顧免疫狀態(tài)與基礎(chǔ)疾病控制:根除治療期間,生物制劑的暫停需權(quán)衡“感染風(fēng)險(xiǎn)”與“疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)”,一般建議在病情穩(wěn)定期暫停;3.個(gè)體化調(diào)整療程與劑量:免疫抑制患者可考慮延長療程至14天(標(biāo)準(zhǔn)療程為10-14天),或增加PPI劑量(如奧美拉唑20mgbid→40mgbid);4.多學(xué)科協(xié)作(MDT):消化科、風(fēng)濕免疫科/IBD???、臨床藥師共同參與,制定治療方案,監(jiān)測不良反應(yīng)與疾病活動(dòng)度。05Hp根除治療的個(gè)體化方案選擇一線根除方案:含鉍劑四聯(lián)療法(BQT)為首選含鉍劑四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+2種抗生素)是當(dāng)前國內(nèi)外指南推薦的一線方案,其優(yōu)勢在于鉍劑可直接抑制Hp尿素酶、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜,且與抗生素?zé)o交叉耐藥,對克拉霉素耐藥菌株仍有效。1.推薦組合(根據(jù)患者情況選擇):-方案1(適用于無青霉素過敏、克拉霉素耐藥率低地區(qū)):-PPI:艾司奧美拉唑20mgbid或雷貝拉唑10mgbid或蘭索拉唑30mgbid(餐前30分鐘);-鉍劑:枸櫞酸鉍鉀220mgbid(餐前30分鐘);-抗生素1:阿莫西林1000mgbid(餐后);一線根除方案:含鉍劑四聯(lián)療法(BQT)為首選-抗生素2:克拉霉素500mgbid(餐后)或甲硝唑400mgbid(餐后)。1-方案2(適用于克拉霉素耐藥率高或青霉素過敏):2-PPI+鉍劑同方案1;3-抗生素1:四環(huán)素500mgqid(餐后,避免與牛奶、抗酸藥同服);4-抗生素2:甲硝唑400mgbid(餐后)或左氧氟沙星500mgqd(晚餐后)。5-方案3(適用于JAK抑制劑使用者,避免氟喹諾酮類相互作用):6-PPI+鉍劑同方案1;7-抗生素1:阿莫西林1000mgbid;8-抗生素2:呋喃唑酮100mgbid(餐后,注意監(jiān)測周圍神經(jīng)炎)。9一線根除方案:含鉍劑四聯(lián)療法(BQT)為首選2.劑量與療程調(diào)整:-免疫抑制患者:療程延長至14天(較標(biāo)準(zhǔn)10天提高10%-15%根除率);-老年患者(>65歲):阿莫西林劑量調(diào)整為1000mgbid(避免腎毒性);-腎功能不全患者:甲硝唑減量(eGFR30-60ml/min時(shí)250mgbid,eGFR<30ml/min時(shí)禁用),左氧氟沙星減量(eGFR<50ml/min時(shí)500mgq48h)。3.臨床應(yīng)用要點(diǎn):-鉍劑需餐前30分鐘服用,以充分覆蓋胃黏膜;-阿莫西林應(yīng)餐后服用,減少胃腸道刺激;-四環(huán)素避免與乳制品、抗酸藥同服,以免影響吸收。補(bǔ)救治療方案:基于藥敏試驗(yàn)與個(gè)體化選擇一線治療失敗后,需先評(píng)估失敗原因(如依從性差、耐藥、藥物相互作用),并通過13C-UBT、胃鏡復(fù)查(必要時(shí)取胃黏膜行Hp培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn))明確Hp是否仍陽性及耐藥情況。1.補(bǔ)救方案選擇原則:-避免使用一線方案中的抗生素(如一線用克拉霉素,補(bǔ)救改用左氧氟沙星);-優(yōu)先選擇含鉍劑的五聯(lián)療法(BQT+PPI,即原四聯(lián)基礎(chǔ)上加一種抗生素,如呋喃唑酮);-若存在多重耐藥,可考慮序貫療法(前5天PPI+阿莫西林,后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑)或伴同療法(同時(shí)使用4種藥物:PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星)。補(bǔ)救治療方案:基于藥敏試驗(yàn)與個(gè)體化選擇2.推薦補(bǔ)救方案:-方案1(適用于一線含克拉霉素失?。?PPI(艾司奧美拉唑20mgbid)+鉍劑(枸櫞酸鉍鉀220mgbid)+阿莫西林(1000mgbid)+左氧氟沙星(500mgqd)+呋喃唑酮(100mgbid)(療程14天);-方案2(適用于氟喹諾酮類過敏或耐藥):-PPI+鉍劑+四環(huán)素(500mgqid)+甲硝唑(400mgbid)+利福布?。?50mgbid)(療程14天,注意肝功能監(jiān)測);-方案3(適用于IBD患者,避免腸道刺激):-PPI+鉍劑+阿莫西林(1000mgbid)+利福昔明(400mgtid)(療程14天,利福昔明口服不吸收,減少腸道菌群紊亂)。補(bǔ)救治療方案:基于藥敏試驗(yàn)與個(gè)體化選擇3.注意事項(xiàng):-補(bǔ)救治療需在停用抗生素至少8周、PPI至少4周后進(jìn)行;-利福布汀、呋喃唑酮等藥物不良反應(yīng)較大(如骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎),需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;-若補(bǔ)救治療仍失敗,建議轉(zhuǎn)至中心醫(yī)院行Hp基因檢測(如耐藥基因突變檢測),指導(dǎo)個(gè)體化用藥。特殊情況下的方案調(diào)整1.合并上消化道出血的潰瘍患者:-先行內(nèi)鏡下止血(如注射腎上腺素、金屬夾夾閉),同時(shí)靜脈使用PPI(奧美拉唑80mg靜脈推注后8mg/h持續(xù)泵入72小時(shí)),待病情穩(wěn)定后(出血停止48-72小時(shí))口服PPI+鉍劑+抗生素根除Hp;-避免使用口服抗生素(如甲硝唑、克拉霉素)可能影響止血效果,可靜脈使用抗生素(如阿莫西林克拉維酸鉀1.2gq8h)過渡。2.妊娠或哺乳期患者:-妊娠期禁用甲硝唑、四環(huán)素、呋喃唑酮(FDA妊娠分級(jí)D級(jí)),可選擇BQT(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素),但需在妊娠中晚期(中晚期胎兒器官發(fā)育基本完成)進(jìn)行;特殊情況下的方案調(diào)整-哺乳期禁用甲硝唑(乳汁分泌,嬰兒可能出現(xiàn)惡心、嘔吐)、喹諾酮類(影響軟骨發(fā)育),可選擇阿莫西林+PPI(鉍劑哺乳期安全性數(shù)據(jù)不足,避免使用),療程延長至14天。3.老年合并多種疾病患者:-避免使用腎毒性藥物(如氨基糖苷類)、肝毒性藥物(如紅霉素),優(yōu)先選擇阿莫西林(肝腎雙通道排泄,安全性高)、PPI(艾司奧美拉唑?qū)YP2C19依賴小,適合老年患者);-加強(qiáng)藥物相互作用監(jiān)測(如華法林與PPI、抗生素聯(lián)用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),需調(diào)整華法林劑量)。06治療過程中的監(jiān)測與全程管理治療中的監(jiān)測:不良反應(yīng)與疾病活動(dòng)度1.不良反應(yīng)監(jiān)測:-常規(guī)監(jiān)測:治療開始后第3天、第7天、第14天復(fù)查血常規(guī)(中性粒細(xì)胞、血小板)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、BUN);-特殊癥狀監(jiān)測:如出現(xiàn)皮疹(提示過敏)、發(fā)熱(提示感染)、腹瀉(提示艱難梭菌感染或IBD活動(dòng))、黑便(提示潰瘍出血),需立即停藥并評(píng)估;-藥物相互作用監(jiān)測:JAK抑制劑(UPA)與氟喹諾酮類聯(lián)用時(shí),需監(jiān)測QTc間期(心電圖);他克莫司與甲硝唑聯(lián)用時(shí),需監(jiān)測他克莫司血藥濃度(調(diào)整劑量)。治療中的監(jiān)測:不良反應(yīng)與疾病活動(dòng)度2.基礎(chǔ)疾病活動(dòng)度監(jiān)測:-IBD患者:每周記錄排便次數(shù)、腹痛程度,治療前后復(fù)查CDAI/UCDAI、糞鈣衛(wèi)蛋白(評(píng)估腸道炎癥);-RA患者:每周記錄關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù),治療前后復(fù)查DAS28、ESR/CRP;-若疾病活動(dòng)度升高(如CDAI增加>50點(diǎn)),需評(píng)估是否與Hp根除治療相關(guān),必要時(shí)短期使用糖皮質(zhì)激素(如潑尼松20mg/d,逐漸減量)。治療后的評(píng)估:根除成功與否的判定1.根除成功判定:-停藥4周后行13C-UBT(DOB值<4為陰性);-若因消化道癥狀需行胃鏡復(fù)查,取胃黏膜行RUT+組織學(xué)染色(Warthin-Starry銀染,無Hp定植為陰性);-糞便抗原檢測(SAT)可作為補(bǔ)充(敏感性>90%)。2.根除失敗的處理:-若13C-UBT陽性,再次評(píng)估耐藥情況(如胃黏膜Hp培養(yǎng)+藥敏),調(diào)整補(bǔ)救方案;-若多次根除失敗,建議行全基因組測序(檢測耐藥基因突變),指導(dǎo)個(gè)體化用藥(如含利福布汀、多西環(huán)素的方案);治療后的評(píng)估:根除成功與否的判定-長期隨訪:根除成功后,每年復(fù)查1次13C-UBT(免疫抑制患者再感染風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍)。長期隨訪與預(yù)防復(fù)發(fā)1.生活方式干預(yù):-避免共用餐具、分餐制(減少家庭內(nèi)傳播);-戒煙限酒(吸煙降低Hp根除率20%,增加潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn));-避免濫用NSAIDs(如阿司匹林、布洛芬),必要時(shí)聯(lián)合PPI預(yù)防潰瘍。2.生物制劑的再啟動(dòng):-Hp根除成功后,若基礎(chǔ)疾病需繼續(xù)使用生物制劑,建議在根除治療結(jié)束4周后重啟(確保Hp已徹底清除,避免免疫抑制狀態(tài)下細(xì)菌再激活);-重啟生物制劑時(shí),需評(píng)估疾病活動(dòng)度,若處于穩(wěn)定期(CDAI<150、UCDAI<2),可按原劑量使用;若活動(dòng)期,可臨時(shí)加用糖皮質(zhì)激素過渡。長期隨訪與預(yù)防復(fù)發(fā)3.長期隨訪計(jì)劃:-第2年起:每6個(gè)月復(fù)查1次13C-UBT;02-根除成功后第1年:每3個(gè)月復(fù)查1次13C-UBT+基礎(chǔ)疾病活動(dòng)指標(biāo);01-高危人群(如IBD反復(fù)活動(dòng)、長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素):縮短隨訪間隔至3個(gè)月。0307總結(jié):特殊人群Hp根除治療的個(gè)體化實(shí)踐總結(jié):特殊人群Hp根除治療的個(gè)體化實(shí)踐長期使用生物制劑的消化性潰瘍患者,其Hp根除治療是一個(gè)“平衡的藝術(shù)”——需在“根除Hp”“控制基礎(chǔ)疾病”“減少不良反應(yīng)”三者間尋找最佳平衡點(diǎn)。通過本文的系統(tǒng)闡述,我們明確了以下核心要點(diǎn):1.個(gè)體化評(píng)估是前提:治療前需全面評(píng)估基礎(chǔ)疾病活動(dòng)度、生物制劑類型、Hp感染狀態(tài)及耐藥背景,通過風(fēng)險(xiǎn)分層制定治療方案;2.方案選擇是核心:一線治療以含鉍劑四聯(lián)療法為
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