不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治2026復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）是婦產(chǎn)科常見的妊娠并發(fā)癥之一，其發(fā)生率達(dá)到妊娠總數(shù)的1%～5%［1］。關(guān)于RSA的病因，雖然經(jīng)過多年研究，臨床上仍有40%～50%的患者運(yùn)用目前的醫(yī)療手段無法明確病因，這類流產(chǎn)稱為不明原因RSA（unexplainedRSA，URSA）。由于病因及發(fā)病機(jī)制不明，目前臨床上尚缺乏針對URSA的國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及有效的治療方法。因此，針對URSA病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制以及診療方法的探索長期以來始終是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要課題。1

URSA的定義國際上對于RSA的定義尚未完全統(tǒng)一，差別主要在流產(chǎn)發(fā)生的孕周、流產(chǎn)的次數(shù)、流產(chǎn)的發(fā)生是否連續(xù)以及是否包括生化妊娠等。我國專家共識建議將與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為RSA，包括生化妊娠［2］。對于同種免疫型RSA，為避免過度診斷，建議為3次及以上。RSA的病因復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)，已知的病因主要包括染色體或基因異常（包括父母雙方和胚胎、胎兒染色體或基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、自身免疫性疾病或自身免疫異常、易栓癥、內(nèi)分泌異常等［3］。排除以上已知病因的RSA稱為URSA。從定義上來看，URSA的診斷仍然采用排除法，尚缺乏國際公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2

URSA的發(fā)病機(jī)制從移植角度講，子宮類似于其他免疫豁免器官，對于胚胎或胎兒來說是一個極其重要的免疫豁免場所。生殖免疫學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為，妊娠的建立與維持依賴于正常母胎免疫耐受格局的形成，即母體免疫系統(tǒng)對胚胎抗原的免疫豁免，而母胎免疫耐受格局的形成失敗或被破壞是URSA發(fā)生的主要發(fā)病機(jī)制［4］。妊娠是一種特殊的同種異體移植生理過程。攜有父系來源的滋養(yǎng)細(xì)胞抗原對于母體的免疫系統(tǒng)來說是一種外來抗原，正常妊娠時母胎界面子宮蛻膜中的免疫微環(huán)境能很好地識別滋養(yǎng)細(xì)胞抗原，并通過精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，形成有利于胚胎種植及生長發(fā)育的母胎免疫耐受狀態(tài)，從而維持妊娠，一旦這種免疫耐受狀態(tài)被破壞，即可啟動一系列免疫排斥反應(yīng)，臨床上可表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)等疾病，這就是同種免疫型RSA的病理生理基礎(chǔ)［4］。因此，也有學(xué)者將URSA稱做同種免疫型RSA。目前許多研究證據(jù)證實(shí)，子宮內(nèi)膜和蛻膜中存在豐富的免疫活性細(xì)胞以及復(fù)雜而精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，母胎界面存在包括蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及蛻膜免疫細(xì)胞如自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來源的抑制細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）以及滋養(yǎng)細(xì)胞等眾多種類細(xì)胞，這些細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子之間時刻進(jìn)行著精密的交互對話，在正常情況下可產(chǎn)生有利于胚胎著床和生長發(fā)育的免疫微環(huán)境，如NK細(xì)胞殺傷活性下降、產(chǎn)生Th2型免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加、MDSCs數(shù)量增加和抑制能力升高、趨化因子譜的改變、滋養(yǎng)細(xì)胞適度浸潤等。這一系列變化均是妊娠免疫耐受建立和維持的基礎(chǔ)，而任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，則可能導(dǎo)致母胎免疫耐受格局遭破壞而失衡，進(jìn)而引發(fā)免疫排斥反應(yīng)，造成妊娠物被視為異體移植物而排斥，臨床上即表現(xiàn)為流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局［5-10］。然而，由于母胎界面多種細(xì)胞與細(xì)胞因子之間的相互作用在時間和空間上的復(fù)雜性，目前的研究方法存在很大的局限性，因此難以完全真實(shí)地模擬母胎界面的實(shí)時狀態(tài)。盡管目前研究取得了許多進(jìn)展，但URSA的確切病因及免疫發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，這也是目前生殖免疫領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，是亟待解決的重要科學(xué)問題。解決這一科學(xué)問題對于補(bǔ)充和發(fā)展免疫耐受理論，闡明母胎免疫耐受的形成機(jī)制以及URSA等疾病的發(fā)病機(jī)制，尋找并建立相應(yīng)的治療靶點(diǎn)無疑具有重要價值。值得一提的是，URSA的診斷是基于目前的醫(yī)學(xué)研究和檢查手段上建立的，存在一定的局限性。有一些潛在的未明確的可能致病因素，如低比例嵌合體或單基因?。ㄈ缰滤佬曰蛲蛔儯┑呐咛ト旧w異常、單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致的遺傳易感性、種植窗偏移及分子標(biāo)志物異常導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性下降、未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕度高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能異常及慢性子宮內(nèi)膜炎等未來有可能被證明與RSA的發(fā)生有關(guān)，目前診斷為URSA的患者，未來隨著研究的不斷進(jìn)展，很有可能明確其病因，URSA的患病率會明顯下降［11］。3

URSA的病因篩查與診斷迄今為止，對于URSA尚無國際公認(rèn)的特異性的免疫學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，對其診斷仍然是采用排除法。只有在經(jīng)過嚴(yán)格、系統(tǒng)和全面的病因?qū)W篩查，排除已知的所有病因后才考慮URSA的診斷。多數(shù)專家認(rèn)為，為了避免過度診斷和偶然性，診斷URSA需符合下列條件：（1）與同一配偶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上小于12周的妊娠丟失。（2）每次流產(chǎn)胚胎染色體核型正常。（3）無活產(chǎn)、早產(chǎn)、大于12周的妊娠丟失［2］。（4）自身抗體陰性。診斷URSA之前需要進(jìn)行的篩查主要包括以下內(nèi)容［2，12-15］。1.1

非免疫因素篩查

（1）夫妻雙方染色體核型分析，必要時可進(jìn)行基因芯片檢測，以排除夫妻雙方染色體異常或基因異常。（2）解剖學(xué)檢查，通過婦科檢查、超聲、宮腔鏡以及腹腔鏡等手段排除女性生殖道解剖學(xué)異常，如縱隔子宮、雙角子宮、鞍狀子宮、單角子宮、雙子宮、子宮發(fā)育不良、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、黏膜下肌瘤等。并對患者子宮局部的血流動力學(xué)，包括子宮動脈和內(nèi)膜下血流動力學(xué)進(jìn)行評估。（3）對患者進(jìn)行性激素［包括月經(jīng)周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳素（PRL）和黃體高峰期的P水平］、甲狀腺功能［包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）］和空腹血糖檢查，必要時進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗，以排除內(nèi)分泌因素導(dǎo)致的流產(chǎn)。（4）對患者的凝血功能進(jìn)行檢查，以排除患者是否存在血栓前狀態(tài)（PTS）。凝血功能指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體、血小板聚集率等。有條件者可進(jìn)行血栓彈力圖、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅴ、凝血酶原活性以及凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）等血栓指標(biāo)檢測，必要時可進(jìn)行遺傳性PTS基因篩查。（5）血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平檢測，以排除患者是否存在高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）。3.2

免疫學(xué)因素篩查3.2.1

自身抗體篩查

對于RSA患者，除了仔細(xì)詢問是否存在明確的自身免疫性疾病［如抗磷脂綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、未分化結(jié)締組織病、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥等］外，還需進(jìn)行有關(guān)的實(shí)驗室檢查以排除患者是否存在潛在的血清學(xué)異常，如檢測患者循環(huán)中是否存在抗核抗體［包括可提取性核抗原抗體（如SSA、SSB、U1RNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體等］、標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體［包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體（aCL）IgG/IgM亞型、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ抗體的）IgG/IgM亞型］、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體等以及檢測紅細(xì)胞沉降率、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平等。對于高度懷疑APS而標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體陰性者，在征得患者知情同意的情況下可進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體的篩查，如aCL的IgA亞型、抗β2-GPⅠ抗體的IgA亞型、抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域D1和D5位點(diǎn)抗體、抗磷脂酰絲氨酸凝血酶原復(fù)合物抗體（aPS/PT）等。3.2.2

同種免疫異常的篩查

迄今為止，尚無國際公認(rèn)的針對同種免疫型RSA特異的免疫學(xué)診斷標(biāo)志物和標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上采用的免疫學(xué)檢測方法都是基于現(xiàn)有的研究證據(jù)設(shè)計的，如外周血T淋巴細(xì)胞亞群比例、NK細(xì)胞亞群比例和毒性、Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子譜、人類白細(xì)胞抗原多態(tài)性、封閉抗體檢測等。目前公布的RSA診治指南和專家共識均不推薦對RSA患者開展這些免疫指標(biāo)的檢測，原因是尚無足夠的證據(jù)表明這些指標(biāo)可作為URSA診斷和療效觀察的指標(biāo)，更深層次的原因是現(xiàn)有的研究和檢測方法本身存在很大的局限性和不穩(wěn)定性。此外，針對外周血的免疫學(xué)指標(biāo)能否反映母胎界面的真實(shí)狀況，也是爭議的焦點(diǎn)。因此，臨床上不建議對RSA患者常規(guī)進(jìn)行免疫學(xué)指標(biāo)的檢查，除非在取得患者知情同意的情況下，開展臨床研究才能進(jìn)行［2，16-17］。對上述指標(biāo)的解讀應(yīng)持十分謹(jǐn)慎態(tài)度，必須結(jié)合病史和其他檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評估，避免過度解讀。4

URSA的治療URSA的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，這給臨床治療帶來極大困擾。目前臨床上采用的治療方法大多是基于現(xiàn)有的理論基礎(chǔ)和研究證據(jù)而提出的，多是觀察性、試驗性或經(jīng)驗性治療，如補(bǔ)充孕酮、抗血小板治療、抗凝治療、免疫調(diào)節(jié)、靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）和輸注脂肪乳劑等。國內(nèi)由于多方面的原因，存在過度治療現(xiàn)象，尤其是免疫制劑的應(yīng)用。這些治療大都缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲和對照研究，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其有效性，需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究加以驗證。4.1

期待治療

期待治療是基于URSA的免疫發(fā)病機(jī)制提出的，其理論基礎(chǔ)是每次妊娠對于母體來說都是一次主動免疫過程，類似于注射疫苗，能夠誘導(dǎo)母體免疫系統(tǒng)對滋養(yǎng)細(xì)胞抗原的識別，并產(chǎn)生免疫記憶，最終形成免疫耐受。多項研究表明，成功妊娠依賴于母體Treg細(xì)胞的擴(kuò)增和功能增強(qiáng)。有假說認(rèn)為，既往的妊娠可能為后續(xù)妊娠“預(yù)存”了部分對父源抗原特異性的Treg細(xì)胞［18］。當(dāng)妊娠次數(shù)到達(dá)一定量的時候，即免疫次數(shù)足夠時，即可誘導(dǎo)形成母體對滋養(yǎng)細(xì)胞抗原的耐受狀態(tài)，不再產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，妊娠即可成功。臨床也有觀察到期待治療URSA成功的案例［19］。但期待治療尚缺乏足夠的研究證據(jù)，也不適合我國的國情和家庭環(huán)境，臨床上不建議采用。4.2

抗凝、抗血小板治療

理論上講，母胎界面良好的血液供應(yīng)是胚胎種植及其生長發(fā)育的重要保障，而URSA患者母胎界面的免疫損傷勢必會損傷血管，造成血液供應(yīng)障礙。因此，改善母胎界面的血液供應(yīng)，將有利于胚胎著床及其生長發(fā)育，最終改善妊娠結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)，在孕前開始應(yīng)用小劑量阿司匹林可以降低URSA患者子宮動脈和子宮內(nèi)膜下血流阻力，改善患者子宮局部的血液供應(yīng)和子宮內(nèi)膜容受性，有利于提高伴有子宮血流動力學(xué)異常這一群體的妊娠成功率［20］。低分子肝素作為妊娠期首選的抗凝藥物，同時具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，因此被逐漸應(yīng)用于URSA的治療。雖然一些觀察性研究提示低分子肝素能夠改善URSA患者活產(chǎn)率，但并未得到隨機(jī)對照試驗（RCT）研究證實(shí)［21］。對于URSA患者采用抗凝聯(lián)合抗血小板療法能否獲益尚無足夠的證據(jù)。如2014年發(fā)表的Meta分析發(fā)現(xiàn)，對于非遺傳性易栓癥的URSA患者，阿司匹林聯(lián)合肝素治療并不能改善其妊娠結(jié)局［22］。2015年一項發(fā)表在Blood的隨機(jī)、對照、雙盲試驗提示，低分子肝素不能提高非易栓癥的URSA患者的活產(chǎn)率［23］。目前國內(nèi)外指南不推薦抗凝和抗血小板療法常規(guī)用于URSA患者的治療，其療效需要更多的高質(zhì)量臨床試驗加以驗證。4.3

孕酮

孕酮對正常妊娠的維持十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，孕酮具有黃體支持、免疫抑制、增加子宮血流灌注、提高子宮內(nèi)膜容受性和松弛子宮平滑肌等作用，在《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》中，孕酮被推薦作為RSA的治療方法［24］。但迄今為止，關(guān)于補(bǔ)充孕酮是否可提高URSA患者再次妊娠的成功率，相關(guān)報道并不一致［16］，2023年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會（ESHER）更新指南，條件性推薦陰道使用黃體酮提高有3次或以上流產(chǎn)史的婦女后續(xù)妊娠的活產(chǎn)率［25］。這些研究結(jié)果上的差異可能與研究的對象、使用孕酮的種類、劑型、劑量、給藥途徑、給藥時機(jī)等不同有關(guān)。因此，需要更多的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲和對照研究，進(jìn)一步驗證孕酮治療URSA的有效性。4.4

免疫治療4.4.1

主動免疫

采用丈夫或無關(guān)第三個體淋巴細(xì)胞主動免疫療法開始于1981年，有一些小樣本的隨機(jī)對照臨床試驗證明其治療URSA有效，但隨后大多數(shù)的臨床研究并未證實(shí)其有效性，由于其療效的不確定性和潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險如血源性感染等原因，該療法近年來備受質(zhì)疑，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在2002年就叫停了此療法，國內(nèi)很多機(jī)構(gòu)也不再開展。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）、美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM）、ESHRE指南以及我國專家共識均不推薦對URSA患者采用此療法［2］。因此，對URSA患者不建議采用淋巴細(xì)胞免疫療法治療，除非取得患者的知情同意，并進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗。4.4.2

被動免疫4.4.2.1

IVIG

雖然有研究發(fā)現(xiàn)IVIG具有降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增、清除免疫復(fù)合物、清除活化的補(bǔ)體因子、干擾抗原提呈和中和促炎因子等免疫調(diào)節(jié)作用［26］，然而，既往關(guān)于IVIG治療URSA的Meta分析結(jié)果均表明，IVIG并不能改善URSA患者再次妊娠結(jié)局。2023年ESHER更新指南中，條件性推薦在妊娠早期重復(fù)使用高劑量的免疫球蛋白可能會提高4次及以上不明原因流產(chǎn)的女性URSA患者的活產(chǎn)率［25］。但這個推薦建議是基于1項很小樣本的臨床研究得出的結(jié)果，是有條件推薦。因此，IVIG能否改善URSA患者再次妊娠結(jié)局還需要大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究加以驗證。由于IVIG屬于血液制品，且價格昂貴，因此臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用，最好在取得患者知情同意的情況下，進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗。4.4.2.2

其他免疫抑制劑

目前也無足夠的證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）、羥氯喹、環(huán)孢素、他克莫司等在URSA治療中的有效性?；A(chǔ)研究表明，糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡和對NK細(xì)胞等免疫抑制的作用，因此被廣泛應(yīng)用于URSA臨床治療。有隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，潑尼松聯(lián)合阿司匹林和孕酮與單獨(dú)使用低分子肝素2種方案均可改善URSA的妊娠結(jié)局［27］；聯(lián)合潑尼松5mg/d+阿司匹林+低分子肝素治療組的活產(chǎn)率顯著高于阿司匹林+低分子肝素組［28］。另有隊列研究也提示，阿司匹林、潑尼松和復(fù)合維生素三聯(lián)療法可提高URSA妊娠成功率［29］。然而，尚缺乏高級別的證據(jù)顯示其針對URSA的有效性，還需要大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究加以驗證［30］。由于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能增加早產(chǎn)、妊娠期高血壓和糖尿病等妊娠并發(fā)癥和合并癥的風(fēng)險，目前國內(nèi)外指南并不推薦其常規(guī)用于URSA治療。此外，目前尚無羥氯喹治療URSA的臨床數(shù)據(jù)，而對于環(huán)孢素和他克莫司的確切效果及安全性也仍需大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究驗證［2］。4.4.3

免疫調(diào)節(jié)4.4.3.1

腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過促進(jìn)血栓形成和炎癥因子釋放而誘發(fā)流產(chǎn)。TNF-α拮抗劑主要用于強(qiáng)直性脊柱炎、重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及嚴(yán)重銀屑病等自身免疫病的治療，目前也有學(xué)者將其用于治療Th1/Th2細(xì)胞因子紊亂的URSA，然而尚無足夠證據(jù)證明其對于URSA的有效性，RCOG等國際指南及我國的專家共識不推薦對于URSA患者常規(guī)進(jìn)行抗TNF-α治療，除非用于治療原發(fā)病。4.4.3.2

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

雖然基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)G-CSF可刺激中性粒細(xì)胞增殖及分化為具有強(qiáng)大免疫抑制功能的多形核髓系來源的抑制細(xì)胞（MDSCs），抑制母胎界面的免疫反應(yīng)，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞生長，誘導(dǎo)母胎免疫耐受格局的形成［31］，但G-CSF是否可改善URSA患者再次妊娠的結(jié)局存在較大爭議。2019年發(fā)表的一項評估G-CSF治療URSA的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF治療組和安慰劑組之間妊娠結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義，研究表明G-CSF治療并不能改善URSA的妊娠結(jié)局［32］。2018年的ESHRE指南［16］和《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020年版）》［2］及2023年更新的ESHRE指南［25］均不推薦G-CSF用于URSA的治療，因此，使用G-CSF治療URSA患者的有效性需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證，不可盲目使用。4.4.3.3

靜脈輸注脂肪乳劑

動物實(shí)驗提示，靜脈輸注脂肪乳劑具有免疫